Appunti di endocrinologia, Appunti di Endocrinologia

Scarica Appunti di endocrinologia e più Appunti in PDF di Endocrinologia solo su Docsity! 1.INTRODUZIONE LA SCOPERTA DEGLI ORMONI Isolamento della secretina (Bayliss e Starling 1902) Distinzione funzionale fra sistema nervoso ed endocrino (Starling, Croonian Lecture, 1905) Introduzione del termine “ormone”, dal greco òppàw (incitare all'attività), per descrivere quei messaggeri chimici che devono essere trasportati dall'organo dove sono stati prodotti all'organo che colpiscono tramite il flusso sanguigno. Distinzione fra ormoni che stimolano un organo e quelli che inducono la crescita di un tessuto o di un organo Si tratta di un sistema primordiale di comunicazione; La cellula emette un ormone che interagisce coni recettori della cellula “alfa” e viceversa, in questo modo si riconoscono e avviene l'"accoppiamento” del Saccharomyces cerevisiae. "a" APPARATO ENDOCRINO lo scambio di informazioni avviene tramite due apparati: il sistema nervoso (mezzo di comunicazione/selettività: assoni e dendriti) e il sistema endocrino (mezzo di comunicazione/selettività: ormoni-recettori) L'apparato endocrino è un sistema di comunicazione tra cellule deputato al controllo ed alla regolazione di numerose funzioni essenziali per la sopravvivenza: omeostasi, crescita, riproduzione... Le ghiandole endocrine inviano gli ormoni tramite il sangue ai tessuti, mentre le ghiandole esocrine inviano le sostanze all'esterno, come ad esempio il sudore, latte, saliva. EFFETTI FISIOLEGICI DEGLI ORMONI Sviluppo e crescita; es. GH, Ormoni tiroidei Produzione e immagazzinamento di energia; es. insulina, glucagone, adrenalina Riproduzione; es. gonadrotopine, steroidi sessuali Mantenimento dell'omeostasi; Frequenza cardiaca, pressione, equilibrio acido-base, equilibrio idro-elettrico, temperatura, equilibrio energetico SISTEMA ENDOCRINO DIFFUSO Gli ormoni non sono prodotti solo da ghiandole, ma cellule endocrine sono presenti in numerosi organi e apparati, come il tubo gastroenterico, organo adiposo e sistema nervoso. Attualmente si parla di sistema neuroendocrino in quanto le cellule del sistema endocrino e nervoso, cooperano per controllare e, se serve, modificare, le attività fisiologiche dell'organismo, in modo da mantenere l'omeostasi. Le azioni di questi due sistemi sono complementari. Alcuni ormoni possono anche essere usati come neurotrasmettitori, come ad esempio la dopamina e la noradrenalina. PNEI:PSICO-NEURO-ENDOCRINO-IMMUNOLOGIA A partire da condizioni psichiche, passando per il sistema nervoso endocrino, si ha una modificazione del sistema immunitario. Livelli crescenti di complessità: Sistema endocrino (Ghiandolare e diffuso)+ Sistema neuroendocrino> PNEI MECCANISMI D'AZIONE E REGOLAZIONE e Azione endocrina: Ghiandola> ormone>circolo>Bersaglio e Azione paracrina: Comunicazione tra ghiandole e target vicini tra loro (es. Isole di Langerhans) e Azione autocrina: L'ormone regola la stessa cellula che l’ha prodotto, i siti bersaglio sono sulla stessa cellula La maggior parte degli ormoni deve essere trasportata nel circolo sanguigno, li si lega alla sua proteina di trasporto, arriva alla cellula target dovesi lega con i suoi recettori, si ha così la trasmissione del messaggio e conseguente azione ormonale. MECCANISMI D'ATTIVAZIONE ORMONALE Ormoni steroidei e tiroidei >Si legano ai recettori nucleari, si ha quindi una modificazione profonda della cellula, è un azione lenta. Eventi nucleari. Ormoni peptidici> Si legano a recettori di membrana o disciolti nel citoplasma. Azione veloce. MECCANISMI DI ATIVAZIONE DELLA CELLULA BERSAGLIO Recettori di membra, seguendo poi la via dei secondi messaggeri e regolazione enzimatica. Recettori intracellulari, che portano modificazioni a livello della sintesi del mRNA, con conseguente trascrizione di proteine. Sono stati identificati anche azioni ormonali non recettoriali. | recettori subiscono delle modificazioni conformazionali: Attivazione per quanto riguarda i recettori intracellulari (nucleari e citoplasmatici) e internalizzazione dei recettori di membrana. CARATTERISTICHE STRUTTURALI DEI RECETTORI Specificità: riconosce un solo ormone (o un gruppo di ormoni simili) Affinità: legame preferenziale con un solo ormone Saturabilità: la capacità di legame cessa quando tutti i recettori sono occupati IPOFISI Costituita dall'’adenoipofisi , che deriva da una estroflessione della cavità orale detta “tasca di Ratke” e dalla neuroipofisi che deriva da un diverticolo del pavimento del terzo ventricolo; migra verso la sella e si connette con l'adenoipofisi primitiva verso l'ottava settimana di gestazione. Cresce posteriormente e si colloca nella sella turcica perdendo le connessioni con la cavità orale intorno alla 11ma settimana. Un esempio di meccanismo di feedback è lasse ipotalamo-ipofisi- tiroide. Il TRH prodotto dall'ipotalamo stimola la produzione del TSH da parte dell'ipofisi, questo va ad attivare la tiroide che produce T3 e T4. Questi ormoni tiroidei oltre a svolgere la loro azione nei tessuti, va anche ad inibire un ulteriore rilascio di TRH da parte dell'ipotalamo. IPOPITUITARISMO Deficit di una o più tropine ipofisarie (deficit di tutti gli assi ipotalamo- ipofisari: panipopituitarismo) I sintomi dipendono dal livello di deficit, dal tipo di ormone coinvolto e dall’ epoca in cui si instaura il deficit. Il deficit di alcuni ormoni sono più importanti di altri. Le cause possono essere congenite, dovute a neoplasie, infiammatore, ma anche post irradiazione di cure radioterapiche nella zona del collo. Segni e sintomi di ipopituitarismo: Bambini: Nanismo/bassa statura armonica Deficit psichico Mancata pubertà Non comparsa caratteri sessuali secondari Se la carenza è totale o subtotale e coinvolge ormoni essenziali è incompatibile con la sopravvivenza Adulti Amenorrea-infertilità (galattorrrea) Diminuita libido, perdita capelli/peli Ridotta forza/masse muscolari Anoressia, facile stancabilità Poca tolleranza al freddo e stress Adinamia/ ipopsichismo/ letargia Mai prescrivere diete ipocaloriche in pazienti con severi deficit ormonali non adeguatamente controllati! 3.PROLATTINA E IPERPROLATTINEMIE La prolattina viene prodotta dalle cellule lattotrope, che rappresentano il 15% dell'adenoipofisi. Ha come organo bersaglio la mammella e porta ad un aumento della produzione lattea. Il suo rilascio è regolato dal PIF ipotalamico che ne inibisce la produzione, identificabile con la dopamina. Ipotalamo+Dopamina>lpofisi>Prolattina>Cellule galattotrope della mammella>Lattazione IPERPROLATTINEMIA La suzione del capezzolo manda segnali all'ipotalamo che inibisce il rilascio di dopamina (inibente) con conseguente produzione di prolattina. Cause fisiologiche iperprolattinemia: Gravidanza, allattamento, stimolazione capezzolo, stress, esercizio. Cause farmacologiche: Diversi farmaci sono in grado di inibire la dopamina e possono quindi provocare galattorea. Estrogeni, antagonisti dopaminergici, liquerizia, TRH, etc. Cause patologiche: -Ipertiroidismo grave (TRH): La tiroide non funziona, l'ipofisi aumenta la produzione di TSH, stimolata da TRH ipotalamico. A causa di un'alta concentrazione di TRH, questa va a legarsi ai recettori della prolattina, avendo affinità con essi. Si avrà quindi galattorrea. -Gravi malattie epatiche, come cirrosi. -Tumore ipofisario secernete. Etc. Manifestazioni cliniche -Femmine: Galattorrea, Amenorrea, infertilità, diminuzione libido. Nella donna durante la lattazione c'è un aumento di prolattina che provoca infertilità e amenorrea, in quanto non può permettersi di rimanere incinta mentre allatta. -Maschi: Galattorrea(raramente), ginecomastia, impotenza, diminuzione libido. Disturbi legati alla diminuzione del testosterone. La diagnosi deve tener conto del fatto che la prolattina subisce lo stress da ago, per questo è necessario fare un pool di prelievi. | farmaci utilizzati come terapia sono dei dopamina-simili. L'acromegalia si associa ad aumentata mortalità e morbilità con una diminuzione dell'aspettativa di vita, causa inoltre complicanze respiratorie come ostruzione delle vie aeree superiori e sleep-apnea. Complicanze neoplastiche: È noto che GH ed IGF-1 sono potenti stimoli alla proliferazione di cellule sia sane che neoplastiche e possono agire come fattori permissivi per l'azione di altri fattori di crescita. Studi sono in corso per valutare il ruolo del GH e dell'IGF-1 nella patogenesi di neoplasie soprattutto di mammella, colon, apparato linfo-ematopoietico. Inoltre il 50% degli acromegalici sviluppa poliposi del colon. Complicanze metaboliche: Insulino resistenza nell'80% dei pazienti, alterato metabolismo glucidico, diabete mellito tipo 2 e diabete ipofisario (un eccesso di GH provoca chetosi e iperglicemia similmente al diabete pancreatico, una prolungata iperglicemia può sfinire le cellule produttrici di insulina del pancreas e provocare diabete insulino dipendete secondario. Complicanze cardiovascolari e ipertensione arteriosa: *Più importante causa di morte *Ipertrofia concentrica con fibrosi interstiziale «Alterazioni elettrocardiografiche di ipertrofia ventricolare sinistra «Aritmie *Ispessimento parete arteriosa «Prevalenza di ipertensione Ci sono tre approcci terapici: terapia chirurgica, medica e radiante. 10 5.AUXOLOGIA La crescita è un fenomeno che inizia con il concepimento e termina dopo la pubertà * La gestazione rappresenta il periodo di maggiore crescita e differenziazione di un nuovo organismo. * Una singola cellula ( zigote) si differenzia in oltre 200 tipi cellulari diversi, la lunghezza aumenta di 5000 volte ed il peso di 6000 miliardi di volte. * La normale crescita fetale è influenzata da: *Adeguato apporto di Ossigeno e fattori nutritivi *Genetica (importante altezza madre) *Fattori di crescita: GH, IGF1, IGF2, EGF... L'accrescimento organico è un processo continuo suddiviso in 4fasi: 1°Fase prenatale, dal concepimento alla nascita 2°Fase, primi 3 anni di vita 3°Fase, 4 anni alla pubertà 4°Fase, periodo puberale alla maturità Durante la crescita vengono assunte dal corpo proporzioni differenti, a causa della differente velocità di crescita in lunghezza e larghezza dei vari segmenti del corpo. La crescita dipende da fattori endogeni come sesso, razza, fattori genetici e fattori ormonali, ma anche da fattori esogeni quali, fattori nutrizionali, vascolari, ambientali, geofisici, economici, psicologici, attività fisica, patologie ricorrenti e igienico sanitario. Le ghiandole endocrine svolgono un ruolo importante nei processi di crescita. -Ipofisi (GH): accrescimento staturale e azione anabolizzante (=stimola l'anabolismo) -Tiroide (T4 T3): differenziazione tissutale -Gonadi (maschile: testosterone; femminile: estrogeni): sviluppo dei caratteri secondari legati al sesso, modificazione e distribuzione del grasso corporeo, conferimento al corpo del tipico aspetto maschile e femminile. Uno dei fattori essenziali per la crescita è l'alimentazione, che deve essere commisurata al fabbisogno energetico che varia in funzione del periodo di accrescimento: 11 In soggetti pediatrici o comunque in fase di crescita, bisogna valutare l'apporto calorico, proteico, vitaminico, di VICINO sali minerali e di 2-3 anni oligoelementi. Anche l'attività fisica è molto importante perché favorisce un migliore sviluppo degli apparati scheletrico, muscolare e cardio-respiratorio. Ha un buon effetto sulla quota grassa e favorisce l'ottimizzazione dei processi metabolici. 9-10 anni Per un qualsiasi valore biologico e, nello specifico per i parametri auxologici, grazie ad ampi studi su un elevato numero di soggetti in buona salute, si sono stabiliti per ciascuna fascia di età gli standard di riferimento della popolazione normale. In termini statistici questo tipo di interpretazione dei dati ottenuti da studi di popolazione si esprime con i percentili relativi a ciascun parametro, riportando la distribuzione dei valori all'interno della popolazione. Così, l'intervallo dei valori compresi tra il 3° e il 97° percentile, equivalenti al valore mediano +2,5 deviazioni standard, fornisce in termini probabilistici il range della normalità. Tra questi due estremi, il 50° percentile rappresenta il valore mediano. Valori al di sotto del 3° o al di sopra del 97° percentile hanno una elevata probabilità di essere espressioni di una condizione alterata e richiedono degli approfondimenti clinici maggiori. Bisogna distinguere la bassa statura sociale, spesso non correlata a patologia, con la bassa statura vera che invece è strettamente correlata a patologia. Nella prima il bambino risulta più basso rispetto ai coetanei di riferimento ma risulta normale rispetto ai valori familiari. La bassa statura vera si instaura invece quando il bambino risulta più basso rispetto al suo potenziale genetico, indipendentemente da quello dei coetanei. Neonati con peso e/o lunghezza alla nascita minore del 3° percentile rispetto all'età gestazionale sono definiti “nati piccoli”. Un ritardo di crescita iniziato nella fase precoce della gravidanza e simmetrico (peso, altezza, circonferenza cranica) ha prognosi più sfavorevole. Un ritardo di crescita in fase tardiva ha invece prognosi migliore e risulta asimmetrico (peso). Circa ill 0% dei nati piccoli ha una crescita persistentemente minore e/o parallela al 3° percentile. Un segno prognostico negativo è l'inizio del ritardo intrauterino prima della 34° settimana, prendendo come parametro di rifermento il diametro biparietale del feto. 12 I livelli di IGF-1 vengono modificati da cause fisio-patologiche, in particolare vengono diminuiti da: età, deficit selettivo di GHe ipopituitarismo, disturbi dell'alimentazione, diabete mellito tipo 1, cirrosi epatica, insufficienza renale cronica, ipotiroidismo; sono invece aumentati da: pubertà, acromegalia, ipertiroidismo, obesità. Escluse eventuali patologie croniche, genetiche o socio-economiche che possano giustificare un ritardo della crescita, si dovrà porre attenzione sullo studio dell'asse ipotalamo-ipofisi-IGF1 e sull'eventuale secrezione deficitaria del GH. Vengono effettuati Test per la valutazione della secrezione di GH, test di generazione di somatomedine e valutazione dell'attività biologica del GH. Il rilascio di GH segue una pulsatilità circadiana, i picchi maggiori si hanno nel sonno, in suo rilascio viene anche stimolato dall'esercizio fisico e dal pasto proteico. 15 6.PUBERTA' La pubertà è il periodo che va dalla comparsa dei primi segni di maturazione sessuale, fino alla completa differenziazione sessuale e termine della crescita. La durata è di circa 3-4 anni, il 2timer” che avvia tutta la cascata di eventi che portano alla pubertà si trova nell'ipotalamo ed è il nucleo arcuato. Il primo segnale è l'aumento di ampiezza dei picchi secretori di FSH/LH. Può essere anticipata da una modesta obesità, mentre malattie croniche o malnutrizione possono ritardarla. Nel feto, già nel primo trimestre, sono misurabili GnRH e gonadotropine, ed hanno un picco a metà gravidanza, la conseguente secrezione di ormoni sessuali è fondamentale per una corretta differenziazione sessuale. A fine gravidanza, le gonadotropine, sono soppresse dalla elevata concentrazione di estrogeni materni, ma subito dopo la nascita questa inibizione viene a mancare e per alcuni mesi (fino ad oltre un anno) sono misurabile nel bambino picchi di LH/FSH e quindi anche di ormoni sessuali. Successivamente la secrezione di GnRH e gonadotropine si riduce a valori quasi indosabli, ma la pulsatilità di GnRH rimane, infatti prima della pubertà i picchi di GnRH diventano sempre più ampi, prima nelle ore del sonno, poi durante tutto il giorno. MECCANISMI CHE CONTROLLANO L'INIZIO DELLA PUBERTÀ -Rimozione di un meccanismo di freno centrale della secrezione di gonadotropina esistente nell'infanzia. -Riduzione della sensibilità di feedback -Attivazione del sistema GnRH-Gonadotropine-gonadi nelle ore notturne. Prepubertà Pubertà Il maggior Inibizione da parte del Inibizione da parte del consumo di SNC e degli estrogeni SNC e degli estrogeni ; » » 0 del testosterone o del testosterone proteine animali e _ il maggior apporto calorico Neuroni del n. Arcuato Neuroni del n. Arcuato | GnRH secementi GnRH secementi sono correlati ad (gonadostato) (gonadostato) un menarca | Rari picchi di ce» Picchi ogni 90 min anticipato e una EH, L FepA, maggiore velocità ) ° Ma di crescita. WL* Ipofisi » Picchi di LH - FSH 16 PUBERTA' FEMMINILE-Caratteri sessuali secondari Lo sviluppo della ghiandola mammaria è principalmente controllato dagli estrogeni secreti dall'ovaio, il tessuto connettivo ghiandolare inizia a sviluppare contemporaneamente all'inizio della maturazione puberale. La crescita di peli pubici e ascellari è invece controllata dagli androgeni secreti dal surrene e dall'ovaio. Inizio tra 8 e 13 anni, menarca mediamente dopo 2 anni dal telarca (sviluppo seno) PUBERTA' MASCHILE L'età di insorgenza dello sviluppo puberale maschile è tra 9 e 14 anni ed è caratterizzato da: comparsa dei peli pubici ed ascellari, aumento volume testicoli, pigmentazione e rugosità della cute scrotale, aumento lunghezza pene. MODIFICAZIONI ORMONALI * Si ha un incremento di LH/FSH con aumento della pulsatilità e inversione del rapporto LH/FSH e Aumento dei livelli di androgeni surrenali (Androsteneidone, DHEAS) * Aumento steroidi sessuali e Aumento picchi GH(e IGF1) * Aumento attività tiroidea Una pubertà anormale: Ritardata>non comparsa di bottone mammario a 13aa o aumento testicoli a 14aa, porta ad un ritardo di crescita costituzionale, ipogonadismo ipogonadotropo , difetti genetici asse ipotalamo- ipofisario, ipogonadismo ipergonadotropo. Precoce: * Pubertà precoce vera (gonadotropino-dipendente) dovuta a familiarità, idiopatica, disturbi del SNC, ipotiroidismo grave. Terapia con analoghi del GnRH * Pseudopubertà precoce (gonadotropino-indipendente) testotossicosi familiare, sindrome di McCune-Albright, Iperplasia 17 - Importanti nella crescita/maturazione/differenziazione di tutti gli organi fetali, in particolare del sistema nervoso e per il suo mantenimento nell'adulto - Modulano il sistema cardiovascolare (effetto cronotropo e inotropo positivo) - Termoregolazione (aumentano il metabolismo basale, il consumo di ossigeno e il fabbisogno calorico) - Aumentano la lipolisi, glicogenolisi, gluconeogenesi, catabolismo proteico(demolizione) - Aumentano l'accrescimento e il ricambio metabolico osseo - Aumentano l'assorbimento di glucosio e la motilità intestinale - Aumentano nel fegato la sintesi dei recettori per LDL e produzione vitamina A Hanno un effetto sul metabolismo basale (BMR-spesa energetica per i processi basali), infatti in casi di ipotiroidismo severo si ha una diminuzione del BMR fino al 40/50%, mentre nel caso di ipertiroidismo un incremento fino al 60/100%. A livello della catena respiratoria nel mitocondrio, (l’ATP viene prodotto da una serie di gradienti di idrogeno, attraverso una catena specifica, grazie alla quale l'energia di questi salti collegati a questi gradienti), è presente una proteina UCP che a seconda delle necessità provoca disaccoppiamento che sposta gli idrogenioni in modo diverso e porta all'utilizzazione come calore dell'energia prodotta(meccanismo chiave termoregolazione) , invece della sua utilizzazione per produrre ATP. UCP è influenzata dalla presenza di ormoni tiroidei, quindi ipotiroideo avrà sempre freddo e l'ipertiroideo sempre caldo perché ha un metabolismo basale aumentato con grande dispersione di calore, mediata proprio dall'azione degli ormoni tiroidei su UCP. L'effetto disaccoppiante è un effetto fisiologico, la T3, principalmente, arriva nel nucleo e fa in modo di aumentare l'attività dell'UCP con il risultato che l'ossidazione dei substrati energetici, invece di portare alla produzione di ATP, porta al rilascio di calore. L'ipotalamo rilascia anche adrenalina che va ad aumentare la produzione di energia, andando a partecipare alla termoregolazione. Effetti metabolici ormoni tiroidei - A bassi dosi aumenta anabolismo, a dosi elevate catabolismo (un po' di catabolismo va a stimolare anabolismo, quindi la produzione di nuove proteine) - Carboidrati> A piccole dosi favoriscono glicogeno sintesi epatica in presenza di insulina. A dosi elevate sono iperglicemizzanti favorendo la glicogenolisi. - Lipidi> Ipertiroidismo aumenta l'attività lipolitica, nell’ipotiroidismo aumentano i depositi di grassi. Effetti sugli organi 20 -Cervello: fondamentale nello sviluppo, crescita assoni e arborizzazione dendritica -Rene: La T3 aumenta il flusso renale e la filtrazione glomerulare; stimola inoltre la biosintesi di eritropoietina (funzione di stimolare le cellule staminali del midollo osseo a differenziarsi in senso emopoietico). -Osso: L'azione degli ormoni tiroidei è indispensabile sia per la crescita, che per lo sviluppo osseo. Sia gli osteoblasti, che gli osteoclasti sono stimolati dagli ormoni tiroidei. -Tessuto adiposo: Gli ormoni tiroidei regolano lo sviluppo e la funzione del tessuto adiposo bruno e bianco. La T3 induce differenziazione dei pre-adipociti in adipociti e l'attivazione di geni che codificano per proteine ad attività enzimatica prevalentemente lipolitica. Diagnosi Dosaggio ormoni e ecografia. Malattie tiroidee FUNZIONE Eutiroidismo (normofunzionante) Ipotiroidismo Ipertiroidismo Questi quadri patologico possono essere sovrapposti ad anatopatologie diverse ognuna delle quali può avere funzioni diverse: Gozzo Tiroidite Neoplasie NB: Non c' è necessariamente correlazione tra aspetto anatomico e funzione GOZZO Per gozzo s'intende qualsiasi tumefazione tiroidea non riferibile a processi flogistici o neoplastici. Il gozzo semplice viene distinto in endemico e sporadico Il gozzo è endemico quando si presenta in più del 10% della popolazione globalmente considerata o in più del 20% della popolazione scolastica di una determinata zona. Si parla di gozzo sporadico quando è presente in meno del 10% della popolazione. Fattori etiologici -Carenza di iodio o in zone dove ci sono diete povere ricche di sostanze gozzigene (cavoli, cipolla, colza, crescione, manioca, noci, rafano, rapa, ravanello, ravizzone, rucola, senape) -Deficit congenito enzimatico, la tiroide pur di garantire l'adeguata produzione di ormoni si ingrandisce. -Farmaci come litio -Fumo, soprattutto nelle donne -Asportazione della tiroide, se non fatta bene si riforma 21 -Età e sesso femminile Ipotiroidismo congenito, se si ha una carenza importante di ormoni tiroidei nel feto, avviene sia se la madre ha vissuto in ambiente povero di iodio e in casi rari è dovuto ad un deficit enzimatico o senza tiroide del bambino. Se avviene nei primi 3 mesi porta nel feto un mancato sviluppo neurologico. Un gozzo normofunzionante, ma molto ingrossato può andare a comprimere i tessuti circostanti, in particolare la trachea si sposa e viene schiacciato l'esofago portando ad una difficolta a deglutire. Noduli tiroidei: In autopsia il 30-60% ha noduli alla tiroide. Esistono noduli benigni e maligni, con un'ecografia si può vedere un nodulo sospetto e la conferma si può avere solo con l'ago aspirato. Anche qui c'è dissociazione tra anatomia e funzione. Funzione tiroidea normale: *Cisti (unica/multiple) *Nodo iperplastico *Neoplasia Iperfunzione: *Adenoma tossico *Gozzo nodulare tossico Funzione ridotta Trattamento tramite intervento chirurgico, radio iodio terapia e chemioterapia. IPOTIROIDISMO L'ipotiroidismo è una patologia dovuta ad una carente produzione di ormoni tiroidei per incapacità primitiva della ghiandola tiroide o secondaria ad insufficiente stimolo ipofisario o ipotalamico. IPOTIOIDISMO PRIMARIO O PRIMITIVO e Congenito+ Disgenesia tiroidea; Ridotta funzionalità dovuta a difetti congeniti dell'’ormogenesi o a gravi carenze iodiche. e Acquisito> latrogeno in seguito a tiroidectomia, radioiodio o terapia radiante sul collo Da processi infiammatori distruttivi come nella tiroide di Hashimoto. Da ridotta funzione tiroidea dovuta ad esempio a gravi carenze di iodio. Epidemiologia> Femmine/Maschi= 6-7/1 Età superiore a 55-60 anni Etiopatogenesi>Autoimmune (autoanticorpi contro la tiroide), idiopatico, iatrogeno (malattia prodotta dall'uso di farmaci) 22 In entrambi i casi è necessario un intervento chirurgico. Tiroidite subacuta + Ipertiroidismo da rilascio massivo di ormone preformato dai follicoli distrutti, dolore caratteristico , febbre anche molto elevata a causa di infezioni virali della tiroide. Sono tiroiditi momentanee che possono portare a ipertiroidismi silenti soprattuto nei casi in cui la tiroide era già poco funzionante. Si possono avere disfunzioni tiroidee anche in anziani che prendono antiaritmici, l'amiodarone. Ipertiroidismo subclinico> -Esogeno: Pazienti che assumono tiroxina (terapia soppressiva del gozzo), terapie improprie come farmaci galenici illegali. -Endogeno: Adenoma pretossico, gozzo multinodulare pretossico, Morbo di Basedow non adeguatamente controllato. Nell'anziano posiamo avere ipertiroidismo apatico con sintomi cardiopolmonari , anoressia, stipsi, ecc. , senza sintomi da iperattività. 8.SURRENE Le ghiandole surrenaliche sono essenziali per la sopravvivenza, e svolgono un ruolo importane nella regolazione adattativa allo stress, nel mantenimento dell'equilibrio idroelettrico e nel controllo della pressione arteriosa. Le ghiandole surrenaliche sono localizzate al di sopra dei reni e misurano 3/5cm, si distinguono la corticale di derivazione mesodermica e la midollare di derivazione nerurodermica (sottopopolazione della cresta neurale). La corticale sintetizza glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni, è divisa in una zona glomerulare che produce aldosterone (omeostasi del Na e del K e controllo del colume dei fluidi extracellulari), zona fascicolare che produce glucorticoidi (nucleo fondamentale della struttura è il colesterolo, metabolismo glucidico e proteico) e zona reticolare che produce androgeni. La midollare invece produce catecolammine (adrenalina e noradrenalina). Cortisolo Zona fascicolare+ Glucorticoidi > ACTH > Cortisolo ACTH (ormone adrenocorticotropo) stimola la sintesi e la secrezione di cortisolo e corticosterone, ha un potente effetto iImMmunosoppressivo, effetti sul SNC, alterness, cioè la capacità di rimanere “svegli” verso l'ambiente che ci circonda. Aumenta il catabolismo proteico, la gluconeogenesi, lipolisi e liberazione di Ca dalle ossa. 25 Negative Feedback CRH Corticotropin Releasing Hormone ACTH Adrenocorticotropie Hormone HPA Axis CORT La secrezione di cortisolo segue un ritmo circadiano, si ha un picco nelle ore che precedono il risveglio, in modo da preparare l'organismo. Ila sua secrezione è pulsatile e sotto stimolazione di ACTH mediata dal legame con la proteina G. Il 90-9/% del cortisolo in circolo 6 legato a proteine plasmatiche CORTISOLO 77%|egato a CBG 3-10% libero (transcortina) 15% legato all'albumina Azione degli ormoni glucorticoidi: Fisiologici ad azione lenta(genomici) Farmacologici ad azione rapida(non genomici), reazione da stress Misti 26 i an 0 | good health bad stress = site È 7 E breakdown (burnout) Resistance # panic zone Time Stress curve and phases (General adaptation syndrome) Risposta da stress: Diminuzione sistema immunitario per risparmiare le risorse energetiche. Incremento glucosio nel sangue, incremento pressione arteriosa, decremento serotonina, accresciuta memoria e attenzione. La risposta da stress parte dall'amigdala e dall’ippocampo (memoria) che subisce un feedback positivo dal cortisolo circolante. Contemporaneamente si ha un innalzamento della soglia del dolore e aumentano le sensazioni piacevoli. POMC viene scissa e dà origine a diversi ormoni tra cui ACTH e beta- lipotropina che è un precursore delle endorfine. In questo modo l'ormone risponde allo stress e ne facilità l'approccio psicologico. Se lo stress è di lunga durata questo sistema di controllo porta alla malattia. Le cellule destinate alla produzione delle endorfine sono sparse in varie parti del sistema nervosocentrale, tuttavia le stesse sono presenti nell'ipofisi, nelle ghiandole surrenali, nelle ghiandole salivari e nel tratto gastrointestinale. Le endorfine sembrano svolgere un ruolo fondamentale nell'analgesia non farmacologica, vale a dire, in quella che si ottiene, per esempio, mediante tecniche come: l'agopuntura, l'ipnosi e l'elettrostimolazione. Il cortisolo inoltre aumenta la lipolisi per ottenere acidi grassi utili come substrati energetici, viene liberato calcio per aumentare la contrazione muscolare. 27 Normalmente i recettori di pressione inibiscono tonicamente il rilascio di ADH. Riduzione della pressione arteriosa inducono la secrezione di ADH riducendo l'input di questi recettori. La sensibilità dei barocettori è inferiore a quella degli osmocettori, risentendo di cambiamenti di 5-10% in volume. Meccanismo d'azione dell'ADH, l'acquaporina. COLLECTING DUCT CELL COLLECTING DUCT CELL IPROGIAUZ DIABETE INSIPIDO Malattia rara in cui il rene è incapace di concentrare le urine, di conseguenza il volume urinario è elevato e le urine sono molto diluite. Può essere causato da l.un deficit di ADH o da 2.una resistenza renale all'ADH. 1. Diabete Insipido centrale, neurogenico>+ Causato dalla distruzione di cellule dei nuclei sopraottici e paraventriculari dell’ipotalamo. Oppure da un danno assonale dei neuroni che trasportano l'ADH all'ipofisi posteriore. ADH assente o poco. D.I. post traumatico: Interruzione meccanica del tratto neuroipofisario causato da trauma, tumori o interventi chirurgici che causano una deficienza temporanea di ADH. 2. Diabete Insipido nefogenico>+ Causato da una resistenza dei reni all'ADH, può essere causato da droghe, difetti congeniti o disordini metabolici. ADH presente. In caso di polidipsia(sete intensa)/poliuria(eccessivo volume urine)si può avere una diagnosi differenziale: diabete mellito, bassa soglia renale per il glucosio, diabete insipido neruogenico e nefrogenico. Terapia: 30 -Nefrogenico> Desmopressina -Nefrogeno+ restrinzione di sodio, proteine, diuretici SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH ADH viene secreto inappropriatamente (in eccesso) e causa iponatriemia (concentrazione bassa di sodio nel palsma), emodiluzione, aumento acqua nelle cellule nervose (nausea, anoressia, letargia, convulsioni). Causata da patologie del sistema nervoso centrale, farmaci, ecstasy, AIDS. Le manifestazioni cliniche dipendono dalla severità dell'iponatremia e dalla rapidità con cui viene raggiunta. receptors stimulated high salt intake ADH secreled into bloodstream blood H:0 [content drops ri from gut into bioodstream kidney tubule wea,spoo]g Weaspoolg blood H20 content ADH reaches increases and kidney tuble returns to normal ,, concentrated urine released Due sistemi complementari : -Sistema Osmocettori/ADH: Omeostasi idrica -Sistema Renina/angiotensia/Aldosterone (SRAA): controllo P.A. ed elettroliti. > La renina prodotta dalle cellule juxtaglomerulari, l'angiotensina dal fegato e l'aldosterone dal surrene. Causa la diminuizione della P.A., deplezione di Na+, stimola recettori simpatici beta 2. 31 Sistema renina angiotensina aldosterone Deplezione Na* Angiotensinogeno Pressione arteriosa (fegato) Stimolazione ___—> Renina — | simpatica B1 Angiotensinal (10a.a.) Aumento resistenze Arterie, vene e eff. renale peri he Vasocostrizione diretta ACE | Stimolazione x simpatica Ipertrofia cardiaca | Angiotensina Loy ai (ATII) (8 a.a.) 4 “Aumento Secrezione ADH e pr pressione aldosterone arteriosa ——* Aumento riass NateH,0————__< \ Napo, \ NaHCo, Na (e? / Glomeralus Sito d'azione Proximal ’ TE dell’aldosterone redaim Cortex bicarbonate ammonia- genesis Distal titratable Rubule Collecting tubule NacI Loop of Henle Urine Effetti deleteri dell'aldosterone: infiammazione vascolare, perdita di magnesio e potassio, disfunzione endoteliale, aritmia ventricolare>Problemi cardiovascolari Osso (tessuto vivo che si rimodella in base alle sollecitazioni meccaniche, disposto in trabecole che seguono linee di carico meccanico a seconda di quello che deve sostenere l'osso. Gli osteoblasti riassorbono il tessuto osseo, gli osteoclasti lo depositano) > Aumenta il reclutamento degli osteoclasti (nell’osso sono presenti cellule totipotenti e il paratormone le stimola alla differenziazione verso osteoclasti), Il cristallo di idrossiapatite viene dissolto e fa aumentare l'escrezione di fosfato che viene rilasciato. Calcemia media 10mg/100MI un calo della calcemia porta ad un maggiore rilascio di paratormone che stimola il rilascio di calcio da parte dell'osso, contribuisce all'attivazione di vitamina d che aumenta il riassorbimento di calcio, inoltre aumenta il riassorbimento di calcio dai tubuli renali. 20 minuti di ormone riequilibrano la calcemia per diverso tempo. Le paratiroidi vengono stimolate nel rilascio di paratormone, feedback sigmoideo, la correlazione non lineare permette un ristabilimento di calcemia molto rapide, piccole variazioni di calcemia portano a grandi rilasci di ormone. Azione PTH sul rene> 0% aumentata escrezione nel tubolo prossimale, il riassorbimento di Ca non avviene solo nel tubulo renale. Per permettere l'amplificazione dell'effetto del paratormone noi abbiamo un effetto rapido che non dipende dalla sintesi proteica, cioè per mobilizzare il calcio dall’osso non ci sono cambiamenti nel metabolismo. E un effetto più lento che riguarda le linee cellulari. IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO (la causa risiede nella paratiroide) Non frequente, donne più colpite. Manifestazioni cliniche diverse e la loro gravità è correlata alla gravità della patologia. Eziologia + Adenoma (tumore benigno) che iper produce l'ormone. Iperplasia paratiroidi, vediamo solo le paratiroidi ingrossate. IPERPARATOIDISMO SECONDARIO Le paratiroidi funzionano ma sono iperfunzionanti per compensare una ipocalcemia cronica, frequente nell'insufficienza renale cronica e deficit di vitamina D. Le paratiroidi spesso, quando lo stimolo è prolungato portano a iperparatiroidsmo secondario, se è prolungato per anni addirittura le parateroidi diventano autonome e anche se rimettessimo apposto la calcemia loro continuerebbero a secernere oromoni autonomamente. Sintomi: -osteoclasti che venogno troppo stimolati portano a distruzione osseo, quindi dolore osseo, fino ad creare fatture patologiche, cioè avvenuta per uno stimolo che normalmente non provocherebbe danni, a causa di una fragilità ossea. 35 -nefrolitiasi e nefroclacinosi, -ipertensione arteriosa (il calcio avviene nella contrazione muscolare, anche i vasi sanguigni) - Cambia la responsività delle membrane ai stimoli elettrici, come nel cuore, brachicardia - Disidratazione, il calcio richiama liquidi all'interno dei liquidi (come il glucosio nel diabete) - Ulcera peptica -Stipsi, troppo calcio limita motilità intestinale -Pancreatite DIAGNOSI Calcemia, se ho valori alterati si fanno altri esami. Calciura sulle urine delle 24h, dosaggio PTH. A quel punto bisogna trovare la causa, con indagini di diagnostica strumentale, come scintigrafia paratiroidea. IPOPARATIROIDISMO Ipofunzione paratiroidi. Cause: Con più frequenza iperparatiroidismo chirurgico, dovuto ad una complicanza chirurgica ad esempio nel caso di rimozione delle tiroidi non bene riuscita che da complicanze anche alla paratiroide. Sintomi: -Ipocalcemia -Parestesie, formicolio dei nervi (ipereccitazione muscolare) -Muscolari ipereccitabile, che porta a crampi o crisi tetaniche, convulsioni. -Cause cardiovascolari, fino all'arresto cardiaco Segno di Trousseau: contrazione della mano in seguito ad una piccola compressione nel braccio Ipocalcemia può essere talmente severa da determinare un iperparatoidismo secondario, dovuto a: Deficit vit D: Scarsa esposizione solare, alterata attivazione epatica. Il paratormone avendo una vita molto breve non può essere somministrato come nel caso degli ormoni tiroidei. Va quindi somministrato calcio che però danno distopia? Inoltre gran parte del calcio viene espulso con le feci perché supera il plateau. Un suo maggiore assorbimento è dato dalla somministrazione concomitante con vitamina D, è comunque importante somministrare una parte di questo calcio con la dieta, per ridurre la somministrazione farmacologica. 36 CALCITONINA Altro ormone prodotto dalle cellule follicolari della tiroide. Ormone ipocalcemizzante al contrario del paratormone. | tessuti bersaglio sono: osso+ diminuisce riassorbimento osseo Rene aumenta escrezione tubulare del calcio e del fosforo. Però nei casi in cui viene rimossa la tiroide, quindi assenza di calcitonina non sembra provocare grandi effetti a livello della regolazione dal calcio. Se viene somministrata calcitonina acuta ha un'azione analgesica, in quanto reagisco con recettori implicati nella trasmissione del dolore. Carcinoma midollare della tiroide + colpisce cellule parafollicolari, raro. Estremamente pericoloso, soprattutto se associato ad altre neoplasie endocrine. VITAMINA D In realtà è un ormone, condivide gran parte della struttura degli ormoni steroidei, ed anche la funzione, infatti interagisce con recettori nucleari. Non esiste una ghiandola che produce vitamina D, ma viene prodotta da un organo diffuso, la pelle. Gruppo di composti: in particolare D2 origine vegetale e D3 origine animale, una volta raggiunta la loro attivazione non hanno differenze. | precursori della vitamina D diventano ormone solo quando sono sottoposti direttamente ai Raggi UV, si ha la formazione così di colecalciferolo, per l'attivazione servono 2 aggiunge di oh, uno a livello del fegato, e l’altra a livello del rene dove interagisce con il paratoromone. Non potrà mai esistere un regime dietetico che soddisferà il fabbisogno di vitamina D attiva, ne soddisfa il 20% massimo. Agisce a 3 livelli: - Tessuto osseo, il bersaglio sono gli osteoblasti, favorisce la riapposizione di tessuto osseo in opposizione con il paratormone - Intestino, aumenta assorbimento calcio e fosforo - rene diminuisce l’escrezione di calcio e fosfati Quindi risparmia calcio per promuovere la formazione di tessuto osseo, azione calcio ritentiva. Fabbisogno giornaliero, molto maggiore negli anziani, a causa di recettori più rarefatti per l'avanzamento dell'età. Per ottenere 2000unità di vitamina D è necessario esporre tutto il corpo ad un leggero eritema. 37 Unità multicellulari di base (BMU). E' costituito da cellule specializzate: osteoblasti, osteoclasti, osteociti; matrice extracellulare (90% collagene); sostanza minerale (cristalli di idrossiapatite). E' organizzato in trabecole ossee che creano spazi midollari. 16.MALATTIE METABOLICHE DLL'’OSSO OSTEOPOROSI, disordine scheletrico causato da una compromissione della resistenza dell'osso che predispone ad un aumentato rischio di fatture. La resistenza dell'osso è correlata da: Massa ossea e qualità dell'osso Colpisce una donna su 3 e un uomo su 8. Diagnosi: Quando possiamo vederlo su una lastra si ha già un osteoporosi del 40%. Serve una valutazione della massa ossea. T-Score: deviazione standard della massa ossea del paziente, rispetto a quella di un giovane adulto dello stesso sesso. Z-score, differenza di massa ossea con un individuo della stessa età. Osteoporosi postmenopausale: donna/uomo 6/1, Osteoclasti iperattivi, manca l’effetto inibitorio degli estrogeni, perdita ossea veloce, fratture strutture sensibili Osteoporosi senile: Organismo sta invecchiando rallenta l’attività degli osteoblasti, lenta, vertebre con frattura a cuneo che porta a cifosi. Osteoporosi secondaria, conseguenza di ipogonadismo e malattie endocrino-metaboliche, malattie neoplastiche, alcune malattie croniche, alcune malattie gastrointestinali (morbo Crohn, celiachia), deficit nutrizionali, abuso alcolico cronico, ma anche uso cronico di corticosteroidi e ormoni tiroidei. Fattori di rischio: -Non Modificabili> età(over 50), sesso(femminile), bassi estrogeni naturali, BMI<19 ( a causa di un minore stimolazione meccanica) -Modificabili> Apporto di calcio e vitamina D, iponatremia cronica (bassi livelli di sodio), fumo, alcol, stile di vita sedentario ( no stimolazione meccanica all'osso) Gli estrogeni sull’osso inducono apoptosi degli osteoclasti, riducono attività osteoclasti e ne riducono il reclutamento, proteggono invece gli osteoblasti riducendone l’apoptosi. Quando vengono a mancare estrogeni aumenta attività osteoclastica e diminuisce attività osteoblasti. Fratture vertebrali portano a perdita di altezza oltre a dolore, ed in fine anche alterazioni delle funzioni digestive e difficoltà respiratoria con un aumento della mortalità. Frattura di femore, non possono guarire da sole, si deve fare un intervento che porta spesso ad infezioni. Aumenta mortalità entro il primo anno fino al 24%. Prevenzione: DEXA donne sopra 65 anni, valuta la densità ossea in alcuni punti specifici, 40 vertebre 1114 e collo del femore, permette di esaminare la densità ossea. E' inoltre necessario avere un adeguato apporto di vitamina D e Ca, fare attività fisica, evitare fumo e abuso di alcool e nelle donne in menopausa è possibile un eventuale terapia ormonale. Terapia: integrazione vitamina D , calcio, estrogeni e analoghi e modulatori del recettore estrogeno. L'introito medio giornaliero di calcio nella popolazione è insufficiente, specie in età senile. A queste carenze alimentari è ascritto un largo eccesso di osteoporosi, fratture osteoporotiche e morbilità generale. La prevenzione delle cadute riduce il rischio di fattura molto più di qualsiasi terapia medica e le fratture secondarie ad osteoporosi sono la vera causa di mortalità/morbilità. Osteomalacia + Massa ossea normale ma con osso “morbido”, non si sono formati abbastanza cristalli di idrossiapatite, causa è una carenza di vitamina D, stesso quadro nell'infanzia è il rachitismo. Le cause principalmente sono inadeguata vitamina d con la dieta o inadeguata esposizione al sole. Essendo un osso molle non sopporta il carico. 18. OMEOSTASI ENERGETICA Primo principio della termodinamica: L'energia di un sistema termodinamico isolato è costante. Quando l’introito energetico è minore della spesa energetica c'è una perdita di peso netta, mentre quanto è più grande c'è un guadagno di peso. Il flusso energetico è un processo dinamico: Spesa energetica 3 Ricostruzione delle scorte di energia > Mobilizzazione delle scorte di energia > Spesa energetica, un ciclo costante che non si interrompe. La spesa energetica ha tre componenti dominanti: metabolismo basale, termogenesi (calore indotto dall’alimentazione e per regolazione temperatura corporea), attività fisica. Le componenti volontarie sono solo l’introito di cibo e l’attività fisica. La traccia memonica del cibo è la più potente e resistente, anche in presenza di gravi alterazioni del cervello. E sono più resistenti per cibi ricchi e calorici. Depositi energetici: L'energia è introdotta nel corpo come lipidi, aminoacidi e glucosio, ed è depositata come grassi, proteine e glicogeno. | grassi sono il deposito di energia più efficiente, trattiene meno acqua del glicogeno fornendo un deposito energetico più denso. Inoltre in un grammo di grassi di deposito è immagazzinata una quantità di energia due volte superiore a un grammo di glicogeno. Riserve energetiche: -Tessuto adiposo-lipidi, 15-25%peso corporeo -Proteine-tessuto muscolare, non utile come fonte energetica 12-17% -carboidrati-fegato, muscolo, sangue meno dell’1% peso corporeo 41 L'energia immediatamente disponibile dal plasma è estremamente basso, dura circa 80minuti di metabolismo basale. | depositi energetici quindi sono sempre mobilitati. Fasi del metabolismo energetico (processi chimici che rendono l'energia disponibile per l’uso): -Fase cefalica, preparazione per l'atto del mangiare -Fase assorbitiva, alimenti scissi e digeriti, assorbiamo i nutrienti che vengono convertiti in depositi o utilizzati immediatamente a scopo energetico. -Fase post-assorbitiva, mobilizzazione delle riserve energetiche che termina con la successiva fase cefalica il nostro organismo è fatto per lunghe fasi posta-assorbitiva. La disponibilità energetica è sotto il controllo di due ormoni pancreatici: - Insulina: elevata durante la fase cefalica, con picco nella prima fase assorbitiva. Facilita l'ingresso di glucosio nelle cellule (è un ormone anabolico) e stimola la conversione dei precursori circolanti in grasso, glicogeno e proteine - Glucagone: Aumenta nella fase posta assorbitiva, stimola la conversione dell'energia immagazzinata in carburante utilizzabile. FFA e chetoni dei grassi, glucosio dalle proteine e dal glicerolo. Lo stato post assorbitivo è un momento critico dal punto di vista energetico, l'organismo deve mobilizzare le riserve, tende a risparmiare glucosio perché ci sono pochi depositi, vengono quindi usati carburanti alternativi. Il glucosio viene risparmiato perché deve essere usato principalmente per il cervello che ne deve avere in quantità costanti e per i globuli rossi. FFa dai tessuti grassi alimentano il ciclo di Krebs fornendo AcetilCoA, il lattato prodotto dall'esercizio fisico anaerobico viene utilizzato a scopo energetico con il ciclo di Cori e i corpi chetonici vengono usati da rene e cervello in condizioni di emergenza. OMEOSTASI GLICIDICA Nei soggetti sani la glicemia si mantiene durante qualsiasi attività fra valori compresi tre 60 el 30 mg/dl, perché il cervello ha bisogno del 60-80% del glucosio in circolazione. In condizioni di ipoglicemia, il cervello si trova in carenza di zucchero e funziona male, inoltre in risposta si ha un'attivazione del sistema simpatoadrenergico con aumentata secrezione di catecolamina, cortisolo e GH. Abbiamo un solo ormone che abbassa la glicemia, l'insulina e tanti che invece la innalzano, a sottolineare l'importanza del glucosio come fonte energetica. Ottimizzazione dei substrati energetici in relazione all'attività fisica > Sforzo di intensità breve: si usa glicogeno, mano a mano che l’attività si prolunga, l'utilizzazione dei substrati cambia, il carburante principale sono i grassi, poco glucosio, questo è dovuto agli ormoni come il GH. 42 L'insulina gira libera nel sangue, però il 50% viene rimossa dal fegato(effetto primo passaggio), in quanto principale organo per la glicogeno sintesi stimolata proprio da insulina. L'insulina è sensibile a fenomeni up e down regulation, quindi se c'è troppa insulina in circolo i recettori dei tessuti bersaglio sono meno affini e ridotti di numero + insulino-resistenza. L'insulina nel pancreas inibisce la produzione glucagone nelle cellule alfa, la somatostatina liberata dagli stessi stimoli dell'insulina inibisce invece la secrezione di glucagone. I nutrienti (glucosio, aminoacidi e chetoni) aumentano l’attività della beta cellula, ma anche ormoni gastrointestinali GIP e GLP-1 (rilasciati al passaggio di cibo, per ottimizzare |’ assorbimento dei nutrienti), attività parasimpatica (passa per il vago, lo stesso che aumenta l'acidità gastrica nello stomaco, prepara ambiente giusto per assorbimento nutrienti). La secrezione di insulina viene invece inibita dalla somatostatina e dall'attività parasimpatica. La captazione tissutale di glucosio, acidi grassi e aminoacidi, determina una diminuzione dei loro livelli plasmatici. NB:L'insulina facilita l’ingesso nelle cellule, ha azione anabolica, se abbiamo troppa insulina in circolo provoca ipoglicemia, se ce ne troppo poca il glucosio non entra nelle cellule e questa si ritrova senza energia, quindi sfrutta grassi come fonte energetica con conseguente formazione di corpi chetonici. Durante l’attività fisica, assimilabile a stress acuto(cioè un aumento del fabbisogno energetico brusco), aumenta attività adrenergica. Aumenta la sintesi di epinefrina che agisce sulle cellule alfa, aumentando la secrezione di glucagone, nel fegato aumenta la glicogenolisi, nelle cellule beta si ha una diminuzione di insulina e minor entrata di glucosio nelle cellule, quindi iperglicemia. È vitale in condizioni di stress garantire l'apporto di glucosio al cervello che utilizza senza insulina. In generale durante l’attività fisica, diminuisce il rilascio insulina, aumenta l’attività di ormoni controisulari (glucagone), aumenta la disponibilità di glucosio in circolo, aumento l'ingresso di glucosio nel muscolo indipendentemente dall’insulina. Sforzi brevi di grande intensità hanno un contributo maggiore di carboidrati rispetto ai grassi. L'attività fisica regolare fa sì che la curva di utilizzazione si sposta verso l'utilizzazione dei grassi. 45 Mancanza di allenamento porterà invece ad utilizzo di carboidrati non di grassi. Un’attività medio bassa a digiuno porta all'utilizzo quasi esclusivo di grassi. Lavorare tra il 50-75% del VO2 max. 80 70 Fat Carbohydrate 60 100 _ 50 Training 90 > 8 2 È 3 40 80 © È & 30 70 5 20 60 $ q 10 = 50 ° DT SNS stimulation 40 Rest. 20 40 60 80 100 Aerobic power (%) TRASPORTATORI DI GLUCOSIO -GLUT1, ubiquitario con alta affinità al glucosio, importante nel SNC, insulino-indipendente -GLUT3, ubiquitario, importante sulla sup. neuronali, altà affinità per il glucosio, insulino- indipendente -GLUT2, bassa affinità per glucosio, ne consente il passaggio solo ad alte concentrazioni, presente nel fegato, epitelio intestinale e renale. -GLUT 4 subisce l’azione dell’insulina, si trova nel muscolo e nel tessuto adiposo. GLUCAGONE Ormone peptidico di 29aa, prodotto dalle cellule alfa. Subisce stimoli inibitori da parte dell’insulina e somatostatina, aumento in situazioni di stress. Porta ad un aumento della gluconeogenesi epatica e quindi ad un aumento netto glicemia, sul tessuto lipidico facilita la lipolisi. Effetto sui livelli circolanti dei nutrienti> La liberazione, indotta dal glucagone, di glucosio, acidi grassi liberi e chetoacidi dai tessuti, determina l'aumento dei loro livelli plasmatici. Aumento glicemia e acidi grassi liberi e chetoacidi. Risposta endocrina all’ipoglicemia: 46 | 4 Glucagone | Winsuina | Lattato, piruvato, ‘aminoacidi Acidi grassi ' ' Ipoglicemia prolungata Glicogenolisi Î Î Gluconeogenasi | [ Chetoni Sistema nervoso Lana Gluci e tessuti periferici lasmatie {a) Condizione di sazietà: domina l’insulina G <ca90, e (b) Condizione di digiuno: domina il glucagone ln . 4 ossidazione del glucosio lina » 4 Sintesi di glicogeno 4 Sintesi di lipidi 4 Sintesi proteica i te 4 Glicogenolisi 4 Gluconeogenesi 4 Chetogenesi e € quot ADRENALINA, effetti sul metabolismo: Mobilizza le riserve in condizioni di necessità, è prodotta dal midollare del surrene sotto stimolo del SNC, primo ormone che entra in azione in risposta ad un brusco aumento di 47 ematoencefalica, aumenta il senso di fame. | livelli circolatori sono incrementati a digiuno e diminuiscono bruscamente dopo un pasto. Il senso di fame è mediato da questo messaggero, non è diretto con la depauperazione delle riserve. Sia che venga introdotta perifericamente che nel sistema nervoso centrale, aumenta la sensazione soggettiva di fame. Responsabile della risposta a breve termine. Provoca anche il rilascio di GH ormone anabolico che dovrà sfruttare il cibo introdotto. La somministrazione cronica porta ad un aumento di peso. Equilibrio leptina/ghrelina, prima del pasto, la leptina è bassa e ghrelina si alza, dopo il pasto la leptina si alza e ghrelina si abbassa. La ghrelina influenza anche: Stimolazione ormoni ipofisari, influenza sonno e comportamento, etc. Non è stato dimostrato che il blocco dell’azione della GHR sia una terapia affidabile per l'obesità a lungo termine. Gli agonisti però potrebbe essere utili nel trattamento di gruppi specifici di pazienti con anoressia. -Obestatina Codificato dallo stesso gene che codifica GHR, ritrovato anche in altri distretti come milza e ghiandole mammarie. Riduce l’introito di cibo, il comportamento finalizzato all’alimentazione. Se somministrata pacificamente a lungo termine porta calo del peso. -Peptide YY Si ritrova lungo tutta la lunghezza dell’intestino, aumenta nelle sezioni più distali, inibisce in acuto la nutrizione. E' rilasciato nella circolazione dopo un pasto ed è ridotto al digiuno. Probabilmente è un fattore che determina una risposta a cibi potenzialmente pericolosi e ci impedisce di mangiarne ancora. Questa deduzione perché nei primati provoca nausea. -Colecistochinina (CCK) Rilasciata in fase post-prandiale dall'intestino tenue e sebra ridurre l’introito di cibo tramite recettori sul nervo vago. Non riesce ad attivare i circuiti vagali alle concentrazioni enzimatiche normalmente rilevate, suggerendo che la sua azione sull’introito di cibo sia paracrina, cioè non ha un'azione sistemica ma piuttosto locale. -Polipeptide pancreatico (PP) 50 Rilasciato e sintetizzato dal pancreas endocrino, che già produce glucagone e insulina, in acuto diminuisce l'appetito, viene rilasciato dopo un pasto. Topo obeso ob/ob, (dove si levano determinati tratti del dna, in particolare i geni ob/ob), porta ad una riduzione del peso. -Amilina Viene rilasciato unitamente all’insulina dalle cellule beta in risposta all’ingestione di cibo, è un agonista di questo ormone, viene usato nella terapia del diabete tipo2 , sembra ridurre il peso nell'uomo, in realtà è un controllo di breve durata. A livelli sopra fisiologici riduce l’introito di cibo. -GIP Prodotto da cellule K del duodeno, rilasciato dopo l’ingestione di cibo, probabilmente ha un effetto mediato direttamente sugli adipociti. Ha effetti sulla motilità intestinale e può essere prodotto anche da neoplasie provocando effetti importanti. Molti degli ormoni gastrointestinali agiscono sull’ipotalamo, qual è il fine ultimo del loro arrivo nel sistema nervoso centrale? Il nucleo arcuato regola il dispendio energetico, segnali di adiposità come leptina e insulina interagiscono con recettori ipotalamici che indicano la situazione dei depositi. Più abbiamo tutti gli altri ormoni che vengono prodotti nel tratto gastrointestinale, ognuno svolge la sua azione ma non sappiamo come sono integrati tra loro. Gli ormoni dell'intestino hanno una serie di funzioni, tra cui la regolazione dei livelli di glucosio nel sangue, la motilità e la crescita gastrointestinale, la secrezione esocrina e la funzione adipocitaria. Queste funzioni sono spesso integrate con le loro azioni nella regolazione centrale dei circuiti dell'appetito e gli stessi ormoni dell'intestino interagiscono per stimolare o sopprimere il rilascio di altri ormoni. Gli ormoni intestinali influenzano il sistema nervoso centrale che a sua volta stimola l'intestino. Il rilascio degli ormoni gastrointestinali possono modulare sensazione di fame e sazietà fondamentalmente in acuto. Un'altra possibilità è che possono avere una funzione in situazioni specifiche, ad esempio in pazienti con particolari malattie dell'intestino e vanno ad inibire l'appetito. Tutti gli ormoni anoressizzanti sono presenti in malattie gastrointestinali. Sono probabilmente ormoni di adattamento che impedisco ad un intestino “malato” di assumere troppo cibo. Probabilmente mediano un’avversione del gusto condizionata ad un cibo specifico. ADIPOCITA La cellula è occupata quasi totalmente da un vacuolo lipidico, in cui vengono accumulati i trigliceridi, mentre gli altri organelli cellulari, mitocondri e nucleo, si presentano schiacciati nella periferia della cellula. L'adipocita produce numerose sostanze con effetto ormonale, fattori di crescita, enzimatico e infiammatorio: 51 -Leptina, adiponectina, resistina -VEGF, HGF -Aromatasi -TNf-alfa, IL-6, IL-8 Ci sono due tipi di tessuto adiposo: .BAT, presente prevalentemente nel neonato, ricchissimo di mitocondri grandi, contiene UCP1(Termogenina. Aumenta la termogenesi indotta dal freddo.) L'esposizione prolungata al freddo può indurre la formazione di BAT anche nell'adulto. «WAIT, il più diffuso nell'età adulta, contiene meno mitocondri ed è ricchissimo di trigliceridi. Deposito di energia. L'obesità è caratterizzata dall'accumolo di lipidi nel tessuto adiposo bianco(WAT), un tessuto connettivo specializzato composto da differenti tipi cellulari, ciascuno con una specifica funzione. Il WAT obeso è infiltrato da numerosi tipi di cellule infiammatorie e può promuoverne l'aumento nella componente extracellulare nelle regioni fibrose. Il tessuto adiposo può essere diviso in: * frazione degli adipociti(AF), composta da cellule adipose mature che sono coinvolte dell’omeostasi energetica di tutto il corpo. * frazione dello stroma vascolare(SVF), composta da numerosi tipi cellulari, includendo preadicpociti, cellule staminali mesenchimali, macrofagi, cellule endoteliali e fibroblasti, i quali possono giocare un ruolo nella regolazione dell'infiammazione del tessuto adiposo. AF e SVF secernono molecole denominate adipochine, che hanno molteplici funzioni, emostasi, immunità, pressione arteriosa, metabolismo lipidico, sensibilità all’insulina e metabolismo glucidico, appetito e bilancio energetico, angiogenesi. LEPTINA Nell'uomo alti livelli di leptina sono fortemente associati ad Tessuto NLEPTINA Informa l'ipotalamo obesità.--> Leptino- adiposo NA sull’entità della riserva | resistenza calorica contenuta nel Nei topi knockout per Tessuto Adiposo leptina (ob/ob) o per il TN recettore di leptina + sono obesi, iperfagici e JASSUNZIONE —TsPESA iperinsulemici. DI CIBO ENERGETIC. Oltrepassa la BEE 52 55 19.L’OBESITA' L'obesità è clinicamente definita da un marcato aumento del peso corporeo, nello specifico del tessuto adiposo, in grado di causare un'alterazione dello stato di salute. SISI TESI COSSZICITI CV aumentato Sottopeso 18.5 Normale 18.5-24.9 Aumentato Sovrappeso 25.0-29.9 Aumentato Alto 90.0-34.9 I Alto Molto alto Obesità 35,0-39,9 " Molto alto Molto alto Obesità grave =40 Il Estremamente alto Estremamente alto * rischio per diabete, ipertensione, malattie cardiovascolari CV = circonferenza vita (< 88 cm nella donna, < 102 cm nell'uomo) misurata nel punto intermedio tra il margine dell'ultima costa e la cresta iliaca BMI = indico di massa corporea (poso in Kg /altezza x altezza in moti) Complicanze dell'obesità Sfera psicosociale Disordini alimentare Bassa autostima Isolamento sociale Depressiore Polmoni Affanno Aonea ostruttiva Asma Sistema digerente Calcoli alla cistifellea Reflusso gastroesofageo. Steoepatite non alcolica Reni Glomeruloselerosi Sistema motorio Problemi all'anca, ai piedi, alla tibia, al femore Sistema Nervoso (ipertersione endocranica) Sistema Cardiovascolare Ipertensione Dislipidemia Coagulopatie Infiammazione cronica Disfuzioni endoteliari Sistema Endocrino Diabete insulino resistente Intolleranza al glucosio Pubertà precoce Anomai mestruali Sindrome dell'ovaio policistico Tradotto adittatato da Ebteling CB, Fawdak DB, Ludwig DS, CHidhood obesity: public heath crisis, common senso cure. Lancet 2002; “50: 473-482 56 Classificazione clinica dell’obesit. -DIFFUSA: Adipe presente in tutti i distretti del corpo (tronco e arti) -DISTRETTUALE: Adipe presente soltanto in alcune zone (addome, glutei, fianchi e torace) Morfologicamente si classifica in: -Obesità addominale, androide: è l'obesità di cui la maggior parte del grassi si accumula nell’addome. È associata d un maggior rischio di malattie cronico/degenerative come diabete mellito/sindrome metabolica, ipercolesterolemia, sindrome delle apnee ostruttive, insufficienza respiratoria, aumenta il rischio oncologico. -Obesità ginecoide: grasso accumulato principalmente in gambe, fianchi e glutei. È comune nelle donne e generalmente non si associa ai rischi che concorrono i soggetti che soffrono di obesità addominale. Il BMI non è un indice molto raffinato, perché non fornisce indicazioni sulla distribuzione sottocutanea e viscerale della massa adiposa. È pertanto opportuno integrare questo dato con la misurazione della circonferenza addominale che dà invece un'indicazione più precisa sull'accumulo di adipe a livello viscerale. La circonferenza della vita è rappresentativa del grasso viscerale intraddominale mentre quella dei fianchi del grasso sottocutaneo gluteo- femorale. Il rapporto vita/fianchi dovrebbe essere inferiore a 0,95 per gli uomini e 0,8 nelle donne. La diagnosi di obesità può essere fatta con misure dirette( DEXA, due fasci di raggi X a bassa energia vengono differentemente attenuati della massa grassa, proteica e tessuto scheletrico, TC,MRI) ed indirette (pliche, bioimpedenza, TOBEC). Classificazione isto-morfologica: obesità iperplastica e ipertrofica. | Obesità ipertrofica Adipoblasti e preadipociti Fattori di maturazione a Adipociti immaturi (contenenti trigliceridi) \perplasia del tessuto adiposo L'iperplasia deriva dai primi anni di vita e nell’età dello sviluppo. AI termine della pubertà si viene a determinare il numero di adipociti dell'età adulta, quantità che rimane circa invariata per il resto della vita. 57 20.DIABETE Definizione diabete mellito > Situazione di iperglicemia cronica, secondaria ad un difetto di produzione o azione dell’insulina, comporta una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso, con conseguente eccesso di morbilità e mortalità. Rispetto al 1990 ci sarà un aumento del 122% nel 2025. L'insorgenza del diabete in epoca precoce si associa con minore aspettativa di vita. La metà dei diabetici non sono diagnosticati. Il diabete sta aumentando nei paesi in via di industrializzazione, come in India, Brasile. Anche in Italia i tassi stanno aumentando, attualmente siamo intorno al 6%, principalmente oltre i 75 anni. Le regioni con maggiore prevalenza sono le regioni meridionali. DIAGNOSI: «In base alla glicemia: a digiuno > 126mg/dl -Emoglobina glicata, cioè percentuale di emoglobina legata a residui di zucchero, una quota è normalmente legata, circa il 4/5%. Da 6,5% in poi si parla di diabete. Si ha un'esposizione media legata alla vita dei globuli rossi (120 giorni). -Test di carico orale con glucosio 75g, curva glicemica con misurazione della glicemia ogni 30 minuti per 2 ore. Possiamo avere anche situazioni intermedie con anomalie del metabolismo dei carboidrati ma senza insulina. Ridotta tolleranza ai carboidrati, glicemia dopo 2 ore da carico orale tra 140 e 200. Sono campanelli d'allarme, si è a rischio di diabete, ma non sono patologie, solo fattore di rischio. Diabete tipo 1, malattia autoimmune, si formano autoanticorpi che distruggono le beta cellule che producono insulina, interessano bambini e adolescenti o occasionalmente adulti (LADA). Il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica. Diabete tipo 2, diabete legato all'obesità e alla sedentarietà. Iperglicemia legata a insulino- resistenza(cioè un difetto di azione dell’insulina) più carenza insulinica relativa e progressiva. Fattori di rischio > Famigliarità (ereditarietà multigenica), stile di vita sbagliato. Diabete secondario, collegato ad altre malattie che se curate portano ad una remissione del diabete. Malattie genetiche, difetti genetici della secrezione e dell’azione dell’insulina o sindrome genetica complessa con il diabete. Diabete gestazionale si sviluppa durante la gravidanza e si risolve dopo il parto, va trattata con dieta o insulina, se la gravidanza viene portata avanti in iperglicemia il bambino tende ad avere problemi durante il parto, rischio di macrosomia. Inoltre negli anni successivi può diventare 60 diabete vero e proprio nel 7% circa. Patologia probabilmente dovuta all'ambiente ormonale, ma spesso c'è familiarità per diabete. modificazioni ormonali della gravidanza (aumento estrogeni, progesterone, cortisolo, hpl)>insulino-resistenza fisiologica > + fattori predisponenti> Diabete gestazionale Diabesità- Obesità e diabete L'obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all'effetto anti-lipolitico dell’insulina > aumenta la prodzione di acidi grassi liberi(NEFA)> insulino-resistenza a livello di muscolo e fegato. Le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare, leptina, TNF-alfa, resistina e interluchina-6. Ciò spiega come l'obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia dell'obeso. Sindrome metabolica, aggregazione di fattori di rischio associate che portano ad avere una maggiore probabilità di avere malattie cardiovascolari. Almeno 3 fattori di rischio: Obesità addominale , trigliceridi > 150mg/dl, HDL <40/50mg/di, ipertensione, glicemia a digiuno > 110 mg/dl. Maggiore incidenza malattie cardiovascolari, apnee notturne, infiammazione sistemica di basso grado (vedi arteriosclerosi), ipertensione, etc. Obesità e diabete tipo 2 nei bambini/giovani, fattori di rischio sono principalmente la sedentarietà. Non si hanno solo misure antropometriche sballate, ma nel 22% negli stati uniti ha già anomalie metaboliche. Diabete tipo 2 Caratteristico dell'età matura (> 40 anni), i principali fattori di rischio sono la familiarità (ereditarietà multigenica), età, obesità, stile di vita (alimentazione e sedentarietà). E' spesso associato a dislipidemia e sindrome metabolica. Due elementi essenziali: -Insulino resistenza cioè un’inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre- recettoriale, recettoriale o post-recettoriale. Il recettore insulinico interagisce con l’insulina, ma non c'è un'azione conseguente. Aumenta gluconeogenisi, diminuisce captazione glucosio, diminuisce gluconeogenesi. ?? In realtà non è necessariamente un meccanismo patogenetico. -Difetto beta cellula, non produce più adeguate quantità di insulina, insufficiente a compensare l’insulino resistenza. L'insulino restistenza non è più considerata il fattore patogenetico del diabete di tipo 2. Se normalmente l’insulino resistenza tende ad aumentare e le beta cellule riescono a compensare questa resistenza non si ha la patologia. 61 Il diabete è una malattia progressiva, una piccola disfunzione beta cellulare prolungata per anni porta a dover trattare il diabete con insulina. Nel diabete la fase precoce del rilascio dell'insulina non avviene, non c'è il picco insulinico, proprio a causa del malfunzionamento della beta cellula. I NEFA (prodotti da tessuto adiposo viscerale) hanno un effetto tossico diretto nelle beta cellule, ci sono anche fattori di rischio genetici, ma il primo problema sono i fattori acquisiti. Glucosio in eccesso e acidi grassi derivanti dall’alimentazione portano a apoptosi delle cellule b, ma anche il tessuto adiposo che produce TNF alfa, IL6, leptina, alcune idee anche sull'autoimmunità ma non confermate. Immunity do Auto- immunity È x 1-6, Leptin Glucose Islet p-cells Nella patogenesi del diabete tipo 2 c'è una iperglucagonemia, cellule alfa iperattive, ma non si sa se è una causa o una conseguenza. Patogenesi> Disfunzione insula con minore produzione insulina e maggiore glucagone. La diagnosi di diabete avviene in un momento tardivo, cioè quando la glicemia a digiuno sale, ma è preceduta da anni e anni di intolleranza al glucosio, aumento di insulino resistenza, aumento produzione insulina che quando crolla insorge il diabete, ma a qual punto le b cellule sono già fuori uso per il 40%. Dura 10- 10-30 years 30 anni. Insulin Resistance La lunga fase preclinica è responsabile di una sottovalutazione della malattia e di una diagnosi spesso tardiva. sg Blood Sugar « » sas FBG: 101-125 [Giucose Intolerance xv Impaired Giucose 62 sensibilizzante, ma fa aumentare di peso, redistribuzione tessuto adiposo sotto cutaneo e non viscerale. 3) inibitori delle alfa glucosidasi enzimi che scindono i polisaccaridi per trasformarli in monosaccaridi assorbibili. | polisaccaridi vengono così espulsi con le feci. Questi però rimanendo nell'intestino richiamano acqua. 4)Inibitori delle alfa glucosidasi intestinali dpp4, come il glp1 stimola produzione insulina nel momento in cui il glucosio sale, quindi non danno ipoglicemia. Potenziano il glp1 o iniettati lo sostituiscono. Il difetto è però che il soggetto deve produrre insulina, non possono avere cellule beta distrutte. Inoltre gli analoghi del glp1 hanno azione meccanica sullo stomaco, rallentano il movimento gastrico, aumenta il senso di sazietà. CHIRURGIA BARIATRICA Finalizzata alla riduzione del peso, per gradi di obesità severa. Restrittivo- impedisce al paziente di mangiare oltre un tot Meccanici(pallone gastrico, bendaggio gastrico, gastroplastica verticale) e ormonali (Sleeve gastretomy, rimozione di una parte dello stomaco e rimozione del rilascio dell'ormone della fame) Sieeve gestrectomy, Palloncino intragastrica ra Malassorbitivi Diversione bilio pancreatica By-pass gastrico Bypass gastrico 65 TERAPIA DIABETE 1 Non avendo insulina propria è necessaria la somministrazione dall'esterno. | pasti devono essere sincronizzati con la terapia insulinica. Terapia insulinica: -Convenzionale -Terapia ottimizzata, insulina basale più rapida per i pasti. Dandola dall'esterno la velocità d’ingresso non è immediata, il picco di azione è dopo un'ora. Colazione Pranzo Cena I ì 1 RETE) TE IO -Microinfusore. Insuline basali: sempre insulina da dna ricombinate con trasportatori diversi. Glargine, azione teorica fino a 24h. Detemir, dura 12 ore precise. Insulina prandiale viene tarata sulla glicemia postprandiale, per vedere se la dose utilizzata è sufficiente. Ad ogni pasto avrà bisogno di una dose specifica di insulina. Fondamentale è la conta dei carboidrati, determinare il rapporto tra insulina somministrata e carboidrati ingeriti e conoscere il proprio fattore di correzione. Nel conteggio dei carboidrati la persona deve imparare a valutare la quantità di carboidrati che ha davanti. TERAPIA NUTRIZIONALE terapia famacologica. Obiettivi della dieta: Mantenere il normopeso ( tipo 2 obesi), se è sovrappeso porsi un obbiettivo realistico, quando va bene si riducono 5-10kg. Dieta equilibrata, evitare escursioni glicemiche, promuovere un profilo metabolico meno aterogeno. 66 Preferire alimenti a basso indice glicemico, evitare carichi di carboidrati, nel tipo 1 conteggio carboidrati. IG=Indice glicemico, descrive la qualità dei carboidrati di un alimento, capacità di un alimento di innalzare la glicemia rispetto ad uno standard. Fattori che influenzano l'indice glicemico: composizione di amido ( più catena lunga più ig basso), grado di maturazione, presenza di fibre rallenta, presenza di proteine e grassi tampona ig (sempre pasto misto), cottura (pasta al dente ig più bassa perchè le catene rimangono lunghe). CG=Carico glicemico, Tiene conto della qualità IG e della quantità. È dato dal prodotto tra: IG x grammi carboidrati/100. Le linee guida sono contraddittorie. 22. DIABETE SPORT E ATTIVITA’ FISICA Diabete tipo 2 energetico, comprese le attività quotidiane. -Esercizio fisico: Comprende i movimenti ripetitivi programmati e strutturati specificatamente destinati al miglioramento della forma fisica e della salute. -Sport: Attività fisica che comporta situazioni competitive strutturate e sottoposte a regole. ® Esercizio aerobico: La fornitura di O. è sufficiente, permettendo l'ossidazione completa di glucosio e grassi a scopo energetico L’aerobiosi non è legata solo al tipo di attività sportiva in sé, ma dipende anche da: tipo di allenamento, intensità e ritmo della prestazione, condizione atletica del soggetto. ® Anaerobico: Le richieste muscolari di O, salgono oltre le capacità di fornitura, il protrarsi comporta l’aumentata produzione di acido lattico nel muscolo. VO. MAX> Massimo volume di ossigeno consumato dal corpo ogni minuto durante l'esercizio. La frequenza cardiaca è usata come marker Zona di na PTT indiretto della VO, max. E' una misura della capacità di lavoro aerobica: <45ml/min/kg nei sedentari; >80ml/min/kg in atleti olimpici. Frequenza cardiaca max= 220-età 67 ATEROSCLEROSI Evento iniziale: Danno endoteliale (da ipertensione, iperglicemia, etc) I monociti attivati (macrofagi) e LDL penetrano nella tonaca media. | macrofagi attivati fagocitano i lipidi e diventano foam cells Produzione di citochine infiammatorie che reclutano altre cellule dell’infiammazione Danno parete arteriosa NASNE La diagnosi si basa sulla convergenza tra fenotipo lipoproteico, anamnesi familiare e caratteristiche cliniche. Il fenotipo lipoproteico viene valutato in base alla classificazione Fredrikson che tiene conto solo del fenotipo, dell'aspetto del siero e dei livelli di lipoproteine presenti. (chilomicroni, colesterolo LDL, VLDL, trigliceridi, IDL) Indipendentemente dal fenotipo, la manifestazione principale della dislipidemie è l'aterosclerosi, soprattutto quando ad essere interessato dall'aumento dei livelli plasmatici è il colesterolo. L'aterosclerosi, che all'inizio può non dare sintomi, si manifesta in genere in epoca tanto più precoce quanto più grave è la dislipidemia. Più raramente si manifestano xantelasmi (placche giallastre che compaiono sulle palpebre) o xantomi (noduli cutanei giallastri dati dall’accumulo di colesterolo che si osservano sulle nocche delle mani e tendine di Achille), si può avere anche l'arco cormeale (depositi di particelle lipidiche ricche di esteri di colesterolo intrappolate nella matrice extracellulare nello stroma corneale). Il colesterolo LDL viene calcolato tramite la misura diretta in laboratorio di HDL e trigliceridi, poi tramite un'equazione si può calcolare LDL= colesterolo totale-(HDL-C+TG/5) Ipercolesterolemia eterozigote (forma meno grave): può essere asintomatica e la diagnosi può quindi essere casuale. In alcuni casi, è comunque solo in fase adulta, possono comparire xantomi, xantelasmie arco corneale. Ipercolesterolemia omozigote (più grave): solitamente si osservano fin dall'infanzia xantomi, xantelasmie arco corneale. Possono anche insorgere tendiniti e artriti acute. Le malattie cardiovascolari sono frequenti fin dalla giovane età, in media 10-15 anni prima dell'atteso. Ipertrigliceridemia familiare: Fenotipo iV/V di Fredrikson, aumentata sintesi o ridotta clearance delle VLDL, trigliceridi elevati, fattore di rischio cardiaco indipendente, spesso associato a ridottaa tolleranza glucidica, diabete e obesità, si possono riscontrare bassi valori di HDL. Iperlipidemia familiare combinata: forma comune ereditata come tratto autosomico domniante, presenza di ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, bassi livelli di HDL, variabilità nella modificazione delle frazioni lipidiche in esami successivi, associato ed aumentato rischio coronarico. Ipercolesterolemia familiare : Deficit genetico con elevata ipercolesterolemia, si distinguono due forme: Poligenica > Frequente, data da fattori ambientali (dieta con alto contenuto di grassi saturi/inattività fisica) che agiscono in presenza di fattori genetici predisponenti. 70 Monogenetica: Difetto genetico a carico del gene che codifica per il recettore per le LDL, trasmesso in modo autosomico dominante a penetranza incompleta. Il rischio cardiovascolare aumenta nei diabetici e fumatori sopra i 60 anni. Calcolando il rischio cardiovascolare in base ai livelli di colesterolo LDL, si decide come intervenire, se solo sullo stile di vita o se è necessaria farmacoterapia. Modifica stile di vita > Terapia nutrizionale, riduzione del peso corporeo , attività fisica, astensione del fumo. La dieta consiste nel controllo del sovrappeso, aumento di grassi mono e polinsaturi (acido celico olio d'oliva, omega 3 pesce, omega 6 olio di semi), riduzione grassi saturi e colesterolo, aumento fibre e pesce azzurro, riduzione alcolici e grassi semplici ( trigliceridi), aumento steroli vegetali (circa 2 g/die, pane, cereali, verdure, frutta, noci). La riduzione dei grassi saturi al 7% porta ad una riduzione delle LDL, del colesterolo totale e delle HDL. Una dieta ricca di carboidrati incrementa la produzione di VLDL dal fegato in base ai trigliceridi sintetizzati nella lipogenesi. L'attività fisica è un utile terapia della dislipidemia insieme ad una restrizione calorica. I fattori di rischio indipendenti dai lipidi sono: ipertensione, fumo, diabete, obesità, inattività fisica, dieta aterogenica ma anche fattori non modificabili come età sesso maschile e storia familiare. | farmaci utilizzati per la dislipidemia sono: statine, olio di pesce, derivati dell'acido fibrico , ezetimibe. Ezetimibe> un inibitore dell’assorbimento di colesterolo, riduce LDL del 18/22%, ha un piccolo effetto anche su trigliceridi e HDL. Aggiungendo statine l’effetto sui livelli di LD aumenta del 10- 20%. Meccanismo d'azione: Interferisce con l'assorbimento del colesterolo da parte degli enterociti del lume intestinale. Circa il 50% di colesterolo perso viene trasportato dall'intestino al fegato, con conseguente riduzione delle riserve di colesterolo epatico e aumento della clearance del colesterolo dal sangue. Statine> Inibitori HMG-CoA reduttasi, sono i più potenti agenti ipocolesterolimizzanti. Tra questi troviamo 6 molecole: rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina, fluvastatina. Meccanismo d'azione: Le statine agiscono inibendo l'enzima HMG-COA reduttasi, l'enzima che controlla la prima fase impegnata della sintesi del colesterolo nel fegato. Riducono il colesterolo epatocellulare promuovono un up-regulation dei recettori LDL e aumenta la clearance delle LDL. Riducono i trigliceridi riducendo la secrezione delle particelle di VLDL e aumentano la clearance di VLDL . Possono però dare sintomi gastrointestinali e mal di testa, ma si riducono continuando la terapia. Derivati dell'acido fibrico>+ riducono trigliceridi e LDL, incrementa HDL. Meccanismo d'azione: Incremento attività del recettore che è coinvolto nel metabolismo di carboidrati e grassi, così come nella differenziazione del tessuto adiposo. 71 Questo aumenta la sintesi della lipoproteina lipasi, aumentando quindi la clearance dei trigliceridi. Olio di pesce> contiene grassi polinsaturi omega 3, abbassa i livelli di trigliceridi del 30-60% e poco le LDL, inoltre riduce il rischio cardiovascolare. Terapia farmacologica nelle donne in post menopausa a causa di un incremento del rischio cardiovascolare, in quanto gli etrogeni migliorano il profilo lipidico e lipoproteico. L'estrogeno è noto per migliorare il profilo lipidico e liporproteico. A causa di un'alta incidenza di effetti indesiderati (tromboembolismo, tumore al seno) non sono raccomandati per il trattamento della dislipidemia nelle donne in postmenopausa. Queste donne sono candidate per le modalità precedenti per abbassare il livello dei lipidi. Cause secondarie di dislipidemia: -Ipercolesterolemia> ipotiroidismo, malattie ostruttive epatiche, farmaci -Ipertrigliceridemia> obesità, gravidanza, alcool, stress, epatite acuta, farmaci come estrogeni, beta bloccanti, steroidi -Basso HDL—Z Diabete tipo 2, artrite reumatoide, malnutrizione, obesità, fumo, beta bloccanti. FISIOPATOLOGIA ENDOCRINA DELLA RIPRODUZIONE | sistemi riproduttivi maschile e femminile derivano da tessuto embrionale simile, nelle prime settimane di sviluppo gli embrioni maschile e femminile sono indistinguibili, di conseguenza i sistemi riproduttivi dell'adulto condividono alcune similarità funzionali. Schema funzionale di base comune ai due sessi: GnRH{(Ipotalamo)> Gonadotropine, FSH, LH (ipofisi) + Ovaio o testicolo > Steroidi sessuali (T,E)> Feedback negativo su ipotalamo. Anomalie fisiopatologiche di base comuni ai due sessi: “Insufficienza gonadica primaria - Deficit ormonali > Deficit di produzione di uno o più ormoni o deficit recettoriali e del metabolismo ormonale - Anomalie del feedback 72 | target del testosterone sono: Strutture embronarie Wolffiane, spermatogoni, muscoli, osso, rene e cervello. | target del DHT sono: Prostata, genitali esterni e pelle genitale. _s Interazione steroide-recettore specifico per gli peri pp 9 androgeni P Po Traslocazione nel nucleo del complesso pasa: androgeno-recettore nel nucleo cazione dell'espressione genica SE @ Modi Hanno anche effetti non genomici che vengono mana Jo attivati in pochi minuti, non mediati da recettori «> nucleari o di superficie, che probabilmente variano la permeabilità di membrana e sono effetti vasomotori. New protein Crronien Il testosterone e gli androgeni correlati possono essere distinti in due categorie: -Quelli che riguardano in maniera specifica la funzione riproduttiva e le caratteristiche sessuali secondarie (Effetti virilizzanti) > Sviluppo e mantenimento delle caratteristiche maschili(Aumento crescita barba e peli pubici, ingrandimento corde vocali, soppressione crescita ghiandole mammarie, azione facilitante della spermatogenesi FSH-indotta) -Quelli che riguardano la stimolazione della crescita e della maturazione dei tessuti (anabolizzante) > Stimolano la proliferazione cellulare, aumentano la sintesi proteica, il rimodellamento osseo , la produzione di globuli rossi e il volume delle fibre muscolari con conseguente aumento della massa muscolare e della forza. Diminuiscono la percentuale di grasso muscolare. Testosterone e performance sessuale: GSi UU SUO CEI CRIICIS) E 5 ESE] (Ot cnD] SEI EESSA Ipogonadismi “naturali” Classificazione in base alla sede del deficit: -Primario> origine testicoli, diminuzione testosterone plasmatico e aumento FSH e LH. In un inizio prepuberale le cause sono: Sindrome di Kinefelters, altre anomalie cromosomiche, mutazione dei geni che codificano per i recettori di FSH e LH, disordine nella biosintesi di androgeni, etc. 75 In un inizio postpuberale le cause sono: Infezioni, radiazioni, farmaci, traumi, malattie croniche come HIV e cirrosi. -Secondario > Origine ipofisi o ipotalamo, diminuzione testosterone plasmatico, FSH e LH In un inizio prepuberale le cause sono: Sindrome di Kallmann, Ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico associato a ritardo mentale, subunità beta anormale di LH e FSH, etc. Classificazione in base all’epoca di esordio: -Prepuberale, Enucoidismo > Mancanza della distribuzione dei capelli nel maschio adulto, voce acuta, genitali infantili, Mancanza di distribuzione dei capelli maschile adulto, aumento deposito di grasso nel pettorale, nell'anca, nella coscia e nell'addome inferiore. Sintomi di deficit androgenica: Muscolo-scheletrici (diminuzione vigore fisico e forza muscolare), sessuali (diminuito interesse nei confronti del sesso, ridotte erezioni notturne, minore qualità orgasmo, riduzione volume eiaculato), disturbi del tono dell'umore e cognitivi (irritabilità, letargia, distrurbi memoria a breve termine, depressione, insonnia, ansia,..) Vasomotori(vampate). Sindrome di Klinefelter: -lalinizzazione e fibrosi dei tubuli seminiferi Cellule di Sertoli> Riduzione di inibina+ Aumento FSH -Ginecomastia: Aumento conversione periferica del testosterone, diminuzione clearance del estradiolo e iperplasia introdottale. Si ha poca barba, crescita seno, piccoli testicoli, alta statura. Ipogonadismo primario dove il danno è nella gonade, secondario dove il deficit è ipotalamico o ipofisario. Può capitare che la ghiandola funziona bene, ma non funziona l'interazione tra ormone e recettore. TARGET CELL LEYDIG CELL T Enzyme deficiencies (1) Side-chain cleavage 50-Reductase Receptor Receptor- (2) 170-Hydroxylase deficiency disorders positive (3) Conversion of Cs; to Cig resistance (4) Reduction of 17-ketone (5) Oxidation of A ring to A*-3-ketosteroid Cellula di Leydig che produce testosterone nel testicolo e che viene poi convertito nella cellula bersaglio a diidrotestosterone dalla 5 alfa reduttasi. Possiamo avere due deficit: Deficit 76 enzimatico nella cellula di Leyding (raro), oppure disordine recettoriali ad esempio la sindrome di Morris. In questa sindrome abbiamo recettori che non rispondono agli androgeni, quindi avremo un aspetto femminile, e vengono diagnosticate nella vita adulta in quanto non riescono ad avere figli a causa dell’assenza di ovaie e utero. Lavori che rompono il ritmo sonno/veglia, spesso portano a livelli bassi di testosterone. La discordanza tra la vita moderna e il nostro ritmo biologico porta a conseguenze ormonali. Una persona costretta a lavorare durante la notte e dorme durante il giorno non si ha comunque un recupero dei picchi di testosterone. Infertilità, cibi e inquinamento, il problema degli Endocrine Distruptors (ED)- Interferenti endocrini: Qualunque sostanza chimica presente nell'ambiente che può alterare la normale funzionalità endocrina determinando effetti deleteri su un organismo o la sua progenie. Possono agire direttamente o indirettamente. Gli ED ad azione diretta sono solitamente ormoni agonisti o antagonisti che interferiscono con l’azione ormonale sulle cellule bersaglio. Gli ED ad azione indiretta alterano la dinamica circolatoria, il metabolismo o la regolazione ormonale, non agiscono sull'azione recettore-ormone. Sono contenuti in pesticidi, sostanze plastiche, metaboliti naturali delle piante, detergenti, sostanze chimiche derivanti dalla cottura dei cibi, antibiotici, metalli, etc. Gli effetti dei ED riguardano l'incapacità di mantenere l’omeostasi, disturbi della crescita e dello sviluppo, disturbi del comportamento, elevata abortività, malformazioni embrionali, induzione di neoplasie. FTALATI Usati dall'industria della plastica, cosmetica, farmaceutica, per dare flessibilità ai materiali. Evapora facilmente ed ha azione antiandrogena. Com'è possibili che sostanze prodotte dall'uomo possano entrare nel meccanismo specifico di ormone recettore? Gli ormoni ed i recettori sono evoluti insieme, inoltre per un criterio di risparmio un ormone può legarsi a recettori diversi. Con l'introduzione di sostanze chimiche nuove si mette in crisi il sistema. Cos'è un fattore di rischio? Un fattore ambientale, comportamentale o biologico confermato tramite una sequenza temporale, solitamente in studi longitudinali, che se presente aumenta direttamente la probabilità di insorgenza di una malattia, e se assente o rimossone riduce la probabilità. I fattori di rischio sono parte della catena causale o espongono l'ospite alla catena causale. Una volta che la malattia insorge la rimozione di un fattore di rischio può NON determinare la guarigione. Bisfenolo A3Monomero fondamentale nella produzione dei policarbonati. Molti supposti ED hanno solo una debole azione interferente in vitro e in animali da esperimento, ma nella biosfera si trova un cocktail di proporzioni variabili il cui effetto globale sull'uomo è sconosciuto. Quando si studia un ED è importante anche l’età di esposizione( studi longitudinali). 77 Centrale di modulazione dell’introito di cibo in relazione all’adiposità: Response 10 satlety signals POMC. ‘nabolie pathways Adiposity signals Gitract " tana ei Superior Satloty Mechanical gv — ga signals ? o —» | e È metabolism ‘co relbaso Amenorrea secondaria: Eziologia + Endocrina( ipotiroidismo, Sindrome di Cushing, Tumore ovarico), Ovarico (Sindrome ovario policistico), Asse ipotalamo-ipofisario( Tumore ipofisario, disfunzione ipotalamico), etc E' necessaria una piena sincronizzazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio per una normale ovulazione e riproduzione. Il rilascio di GnRH sono la maturazione puberale, alterazione del bilancio energetico, composizione corporea e metabolismo, e stress fisici ed emotivi. Una mancata coordinazione dei segnali porta anovulatorietà funzionale (mancato rilascio di un ovocita). Esiste una relazione tra tessuto adiposo e fertilità, infatti secondo la teoria del “valore soglia” un raggiungimento del 17%del peso totale serve per l’'innesco della pubertà, mentre un calo sotto il 22% porta comparsa di anomalie mestruali. Cause ipotalamiche (la triade delle atlete) + Disordini alimentari sono collegati a osteoporosi e ad amenorrea probabilmente mediata da elevati livelli di adiponectina. Il trattamento è mangiare di più. Questo di può avere anche nei maschi. Amenorrea nervosa + E’ la malattia psichiatrica con più elevata mortalità per cause internistiche (scompenso cardiaco, aritmie, insufficienza epatica) Le anomalie endocrine rilevate sono conseguenza della estrema malnutrizione. Sindrome ovaio policistico (PCOS) > Associazione con amenorrea. Porta ad iperandrogenismo (irsutismo, acne, alopecia a pattern maschile), si hanno anche cicli irregolari, infertilità, obesità, insulino-resistenza, ma può anche essere asintomatica. Patogenesi: Nessun singolo fattore eziologico spiega completamente lo spettro di anomalie osservate nella PCOS. Sono coinvolti la pulsatilità del GnRH, la risposta ipotalamica, il citocromo P-450(le cellule della teca ovarica nel 80 PCOS sono più efficienti nel convertire i precursori androgenici in testosterone rispetto alle cellule tecali normali), ma anche insulia (azione IG!-like) e insulino resistenza. Rischi a lungo termine associati alla PCOS indipendentemente dall'obesità: EROI -Rischio molto probabile> Diabete 2, dislipidemina, K endometriale -Rischio improbabile—Z Ipertensione, malattie cardio vascolari, diabete gestazionale, ipertensione indotta da gravidanza. Ta Un calo maggiore al 5% del peso corporeo E A nuczo: a nelle obese riduce insulinemia, androgeni ovarici e testosterone libero. Invece aumenta SHBG, IGFBP-1. Gli insulino-sensibilizzanti come metformina e pioglitazone, ripristinano mestruazioni ed ovulazione, migliorano la qualità degli ovociti maturi, la fertilizzazione e i tassi di concepimento. Cause ovariche > insufficienza ovarica (menopausa prematura) collegata a genetica e malattie autoimmuni. ARCHEOLOGIA DEL METABOLISMO Medicina=biologia applicata che studia le cause prossime delle malattie umane Medicina evoluzionistica (o Darwiniana): perché siamo progettati in modo da essere vulnerabili ad una serie di malattie? = Analisi delle cause remote di malattia. Rispetto agli altri primati l’uomo si riproduce più spesso, genera neonati più grandi, ha la spettanza di vita più lunga, ha il cervello più grande e metabolicamente più costoso. L'evoluzione ha portato a stratagemmi per ottimizzare il budget energetico con una riduzione della lunghezza dell'intestino, un aumento della densità energetica degli alimenti ed un conseguente riduzione delle richieste metaboliche gastro intestinali. Inoltre una maggiore efficienza meccanica della locomozione, una nutrizione cooperativa ed una maggiore efficienza metabolico energetico. Tutto per liberarerisorse per il sistema nervoso centrale. Le malattie metaboliche moderne frutto di una discordanza evolutiva? -discordanza fra un genoma evolutosi: A) per garantire un adeguato apporto energetico in attività fisica di endurance (caccia) e in condizioni di stress energetico ricorrente, B) per garantire in qualunque circostanza un adeguato apporto di substrati a un cervello voluminoso... e ottimizzato per elaborare alimenti a basso indice glicemico, ricchi di proteine nobili, poveri di grassi saturi. 81 82