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Scarica Appunti di Endocrinologia e più Appunti in PDF di Endocrinologia solo su Docsity! Endocrinologia Ipo-natriemie endocrine Si stima che questo problema interessi dal 15 al 38% dei pazienti ricoverati e corrisponde a livelli di sodiemia <135 mEg/l (range fisiologico 135-145 mEg/1), abbassamenti dei livelli di sodio sono un problema in quanto è il principale determinante dell’osmolalità dei fluidi extracellulari, in stretto equilibrio con l’osmolalità intracellulare, dove il principale determinante è il potassio (3,5-5,0 mEg/1). Riduzioni dei livelli di sodio, soprattutto se acute, rappresentano un problema in quanto il liquido extracellulare, divenuto ipo-osmolare, si sposta nel compaito intracellulare, causando edema cerebrale. La sindrome da demielinizzazione osmotica è dovuta ad una condizione opposta: il liquido fuoriesce dalle cellule. Insorge quando, per correggere iponatriemia, viene somministrata una soluzione ipertonica che permette che il sodio circolante aumenti rapidamente, con aumento dell’osmolalità. Bisogna correggere iponatriemia lentamente e non rapidamente. Natriemia e osmolalità plasmatica sono controllate da sete e anti-diuresi/diuresi. Se si beve dell'acqua, i sali contenuti nel filtrato vengono riassorbiti a livello del tubulo prossimale insieme all'acqua e poi, a livello del tubolo distale e dotto collettore, mentre continua il riassorbimento di sali, l'acqua in eccesso viene eliminata. Questo perché il tubulo distale e il dotto collettore sono normalmente impermeabili all'acqua. Se l’osmolalità dei fluidi extracellulari supera 275-280 mOsm/kg d'acqua, verrebbe rilevata a livello degli osmocettori situati nell'ipotalamo, che stimolano i neuroni magno-cellulari, i cui prolungamenti arrivano a livello dell'ipofisi posteriore, dei nuclei sopra-ottico e para-ventricolare a produrre ADH. L’ADH, una volta rilasciato in circolo, si lega ai propri recettori che sono: ® Recettore V1alivello dei vasi che porta vasocostrizione. ® Recettore V2 alivello del dotto collettore che rende questo tratto permeabile all'acqua. * Altrirecettori che stimolano la produzione dell’ ACTH. L’ADH porta al riassorbimento di sola acqua a livello di tubulo distale e dotto collettore. Una volta che l’ADH si lega ai recettori V2 a livello del dotto collettore rendendoli permeabili, l’acqua verrà riassorbita, grazie al precedente riassorbimento di sali che aumenta l’osmolalità dell’interstizio renale portando al riassorbimento di acqua. L'acqua viene riassorbita per forza osmotica, grazie alla ricchezza di elettroliti dell’area circostante. A differenza dell’ADH, il RAAS promuove il riassorbimento di sodio, e solo di conseguenza di acqua. L’angiotensina promuove il riassorbimento di sodio alivello del tubulo prossimale, che è permeabile all’acqua. Poi l’angiotensina porta alla stimolazione della produzione di aldosterone, il quale promuove assorbimento di sodio a livello del tubulo distale. In quanto viene riassorbito il sodio aumenta l’osmolalità e quindi si attiva la produzione di ADH. Se il riassorbimento di acqua a livello del tubulo distale e dotto collettore non dovesse essere sufficiente a ripoitare nei limiti l’osmolalità extracellulare, si attiva il senso di sete. Ciò avviene per livelli di osmolalità più alti rispetto a quelli che portano all'attivazione dell’ADH. Se prima intervenisse la sete e poi l’ADH che porta all'anti-diuresi, si berrebbe sempre. L’ADH (ormone anti-diuretico) è chiamato arginina-vasopressina (AVP), in quanto è stimolato e controlla 2 parametri: osmolalità e volemia. I volocettori a livello delle camere atriali e i barocettori a livello dei vasi, se stimolati da un aumento di volemia e pressione, inibiscono la secrezione di ADH. Nel caso in cui la volemia e la pressione scendessero, la secrezione di ADH è stimolata. Anche l'angiotensina II, che aumenta in caso di ipovolemia, ha un effetto stimolatorio sul rilascio di ADH. Se c’è perdita di volume l’organismo deve mantenere la volemia e riassorbire più acqua possibile. Questo a volte porta ad attivazione impropria dell’ADH. Come in un paziente con sindrome edemigena, che presenta bassi valori pressori ed elevata secrezione di ADH, anche se i valori di osmolalità sono normali. L'iponatremia è un segno di eccessivo introito di liquidi o eccessiva anti-diuresi. La differenza fondamentale nell'inquadramento dell'iponatremia è che nelle raccomandazioni americane si dice di guardare alla volemia clinicamente mentre in quelle europee si dice di valutare la volemia in base alla sodiuria nelle urine spot. L'accuratezza della sodiuria spot nel discriminare tra ipovolemie ed euvolemie è superiore al parametro clinico. Nell’ipovolemia ci potrebbe essere iponatriemia perché con la perdita di liquido extracellulare si attiva l’anti- diuresi che fa riassorbire acqua, ma il riassorbimento di acqua pura fa sì che l’osmolalità si riduca. Algoritmo diagnostico dell’iponatriemia Di fronte ad un paziente con iponatremia, la prima è escludere la pseudo-iponatremia causata da iper- trigliceridemie importanti o para-proteinemie, che possono modificare il contenuto della provetta causando degli artefatti di laboratorio. In queste condizioni si verifica un aumento della quantità dei soluti nella provetta perché queste molecole occupano molto spazio sottraendolo altri soluti, di conseguenza questi risultano meno concentrati di quanto lo siano realmente. Successivamente, bisogna escludere cause di iponatremia non ipotonica, come l'iponatremia causata dal diabete. Ciò che determina l’osmolalità plasmatica non è solo il sodio ma anche la glicemia. Un’iperglicemia richiamerà liquidi con diluizioni del sodio, dando iponatriemia. (Na+ x 2) + (K* x 2) + (glicemia/18) + (azotemia/6) La glicemia deve avere un valore molto alto perché si verifichi questa condizione: per un aumento di 100 mg/dl di glicemia bisognerebbe utilizzare un fattore di correzione di 1.6 fino a 2.4 mEg/1 che vanno aggiunti alla sodiemia. Quindi la sodiemia va corretta per questo fattore quando si è di fronte ad una marcata iperglicemia. Inoltre, è importante la misurazione dell’osmolalità diretta con gli osmometri per stabilire se l'iponatremia è ipo-osmolare rispetto all'utilizzo del calcolo. Una volta stabilito che si tratta di iponatriemia ipo-osmolare, la cosa successiva è verificare: ® Seilsoggetto è sintomatico, quindi manifesti confusione o sia in stato soporoso. e Sel'iponatremia è insorta acutamente a seguito di esercizio fisico, interventi con irrigazioni pelviche o soluzioni che contengono glicina, assunzione di tiazidici, ciclo-fosfamide o desmopressina. e Secisono esami di laboratorio eseguiti ameno di 48 h di distanza che dimostrano iponatriemia acuta. In questi casi il soggetto va trattato subito con soluzione salina al 3% (ipertonica) in boli da 150 ml da dare in 20 minuti, ripetibili per un paio di volte. Questo perché l’edema cerebrale di manifesta in caso di iponatriemia acuta. Se l’iponatriemia diventa un problema cronico, a livello cerebrale si attivano meccanismi che cercano di far fronte alla variazione dell’osmolalità. Le cellule cerebrali rilasciano sostanze osmoticamente attive che impediscano l’insorgenza dell’edema cerebrale. Se non si verificano le condizioni sopracitate, non si deve eseguire il trattamento con soluzione ipertonica perché si aumenterebbe troppo rapidamente l’osmolalità. Un’iponatriemia cronica rende il paziente soggetto a possibilità di peggioramento dell’iponatriemia se esposto a stimoli che possono ridurre la natriemia. Inoltre, deve essere gestita e trattata perché l’iponatriemia è associata a maggior rischio di cadute e fratture, associandosi ad alterazioni sfumate a livello neurologico. Bisogna prestare attenzione perché l’iponatriemia è il segno di altre malattie, quindi bisogna trattare la causa. Per cercare di capire qual è la causa dell’iponatremia si procede con la valutazione dell’osmolalità urinaria: e U-Osm<100 mOsm/kg; il soggetto sta urinando acqua. Ciò vuol dire che il soggetto ha un’iponatremia per una eccessiva introduzione di liquidi che ha bloccato il sistema dell'anti-diuresi. Se non si ha a disposizione la misura dell’osmolalità urinaria si può utilizzare il peso specifico urinario (il peso specifico urinario di 1003 equivale più o meno a 105 mOsm/kg d’acqua). Questo vale quando nelle ‘urine non ci siano glucosio, proteine, chetoni o mezzo di contrasto che alterano i calcoli. e SIADditipo D: è più appropriato chiamarla SIAD. Questi soggetti non presentano un aumento della copeptina e dell’ADH, in essi si ha un’inappropriata anti-diuresi per una mutazione con attivazione costituzionale delle acquaporine, indipendente dai livelli di ADH che è indosabile. Non c’è copeptina in circolo. Si tratta della forma renale, in cui il tubulo è sempre permeabile all’acqua. e SIADH ditipo E: i soggetti partono con livelli di ADH molto alti e durante l’infusione presentano una riduzione dei livelli; questi soggetti sembrano avere un problema non tanto di osmocettori ma barocettoriale perché, nel momento in cui viene infuso loro del volume, 1’ ADH ritoma in range. Diabete insipido Il diabete insipido è causato da un deficit di vasopressina dovuto a un disturbo ipotalamo-ipofisario (diabete insipido centrale) o alla resistenza renale alla vasopressina (diabete insipido nefrogenico). Si ha eliminazione di grandi quantità di urine (poliuria) per difetti nell’asse dell’onmnone ADH. L’organismo risponde con il senso della sete per compensare l’eliminazione di liquidi (polidipsia). Nel diabete insipido si fanno terapie sostitutive: si usa la desmopressina che sostituisce 1’ ADH. Se la forma è renale, è più complesso. Ipofisi e ipofisi anteriore L’ipofisi è una ghiandola localizzata nella sella turcica collegata attraverso il peduncolo ipofisario all’ipotalamo. È costituita da un lobo anteriore (adenoipofisi) e da un lobo posteriore (neuroipofisi). La neuroipofisi è costituita dalle terminazioni dei neuroni magno-cellulari i cui corpi si trovano a livello dei nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo, che producono ADH e ossitocina. L’adenoipofisi è costituita da 5 tipi cellulari: e Cellule tireotrope: producono TSH (ormone tireotropo) che stimola a livello della ghiandola tiroidea il rilascio di tiroxina e triiodotironina. e Cellulecorticotrope: producono ACTH (ormone adrenocorticotropo) che a livello della ghiandola surrenalica stimola il rilascio di cortisolo e in parte di aldosterone. e Cellule gonadotrope: producono FSH (ormone follicolo stimolante) e LH (ormone luteinizzante) che a livello di gonadi stimolano il rilascio di testosterone, estrogeni e progesterone. e Cellulelattotrope: producono prolattina che stimola la lattazione. e Cellule somatotrope: producono il GH (ormone della crescita) che a livello epatico stimola la produzione di fattore di crescita insulino-simile (IGF1) il quale, assieme al GH, agisce a livello dell’osso e dei tessuti implicati nella regolazione del metabolismo, come muscolo e tessuto adiposo. Le cellule della adenoipofisi si dispongono in maniera particolare, con una posizione maggiormente protetta per le cellule più importanti ai fini della sopravvivenza, ovvero le cellule che producono ACTH, che stimolano il cortisolo, un ormone salvavita, e quelle che producono il TSH. TSH, ACTH, FSH, LH, prolattina esercitano un’azione diretta sul bersaglio, l'ormone della crescita, invece, esercita un’azione diretta, ma anche indiretta, attraverso la stimolazione della produzione di IGF-1. Le ghiandole bersaglio stimolate, agiranno sui tessuti bersaglio: muscolo, osso e tessuto adiposo. L’attività secretoria dell’ipofisi è regolata da 3 fattori: e Ipotalamo:rilevale concentrazioni ormonali a livello ematico. e Concentrazioni ormonali a livello ematico. ® Altriimpulsi, citochine, segnali ormonali prodotti a livello locale. Ad esempio, impulsi che arrivano dal SNC, come luce e buio, che regolano la circadianità della secrezione ipofisaria. La regolazione della attività ipofisaria è parte di un circuito che ipotalamo-ipofisi-tessuti bersaglio a feedback negativo dove l’aumento degli ormoni prodotti dai tessuti bersaglio inibisce la produzione degli ormoni ipofisari attraverso la produzione da parte dell’ipotalamo di segnali inibitori nonché attraverso la stimolazione diretta a livello ipofisario. La mancanza di ormoni periferici stimolerà invece il rilascio di ormoni stimolatori alivello ipotalamico, nonché direttamente la funzione ipofisaria. Questo è un circuito aperto che risente anche di altre afferenze del SNC, per questo la secrezione ormonale è di tipo pulsatile, Gli ormoni ipotalamici con effetto stimolatorio sulla funzione ipofisaria (ormoni rilascianti) sono: GHRH (ormone di rilascio della somatotropina). CRH (ormone di rilascio della corticotropina). TRH (onmone di rilascio della tireotropina). GNRH (ormone di rilascio delle gonadotropine). I fattori inibitori rilasciati dell’ipotalamo sono: ® Dopamina: inibisce il rilascio della prolattina, legando ai propri recettori D2. ® Somatostatina: che inibisce il rilascio di GH. La comunicazione tra l’ipotalamo e l’adenoipofisi si avvale del circolo portale ipotalamo-ipofisario, perciò l'apporto ematico arterioso arriva all’ipotalamo che rilascia i propri ormoni a livello dei plessi venosi che li traspoitano a livello del plesso venoso dell’ipofisi, dove i prodotti ipotalamici stimolano l’attività cellulare a rilasciare altri prodotti che vengono rilasciati nel plesso venoso ipofisario. Questi ormoni vengono portati nel circolo sistemico tramite le vene ipofisarie e il seno cavernoso. Adenomi ipofisari I tumori ipofisari sono chiamati adenomi perché sono rappresentati nella maggior pate dei casi da forme benigne. Rappresentano circa il 15% dei tumori intracranici e sono distinguibili in: e Micro-adenomi: diametro <10 mm e Macro-adenomi: diametro >10 mm. Gli adenomi ipofisari interessano 1:1.500 persone e sono rappresentati nel 40-50% da prolattinomi, nel 20% adenomi GH-secernenti, 8-10% ACTH-secernenti, mentre le neoplasie non secernenti rappresentano il 25%. I TSHomi sono rarissimi e sembrerebbe che le cellule che producono LH e FSH non portino allo sviluppo di adenomi ipofisari secernenti ma neoplasie non secementi. La prevalenza degli adenomi ipofisari nella popolazione generale è risultata essere del 16,7%. Tantissimi di questi adenomi ipofisari sono irrilevanti, infatti spesso si hanno riscontri radiologici di micro- adenomi di 3-4 mm non associati a secrezione, al massimo associati a una modesta secrezione di prolattina. Prolattinomi Rappresentano il tipo più comune di adenomi ipofisari. Nel 90% dei casi sono costituiti da cellule lattotrope, mentre nel 10% dei casi ci può essere anche la secrezione di GH oltre che quella di prolattina perché costituiti da cellule mammo-somatotrope. La maggior parte dei prolattinomi sono sporadici, ci possono però essere forme genetiche rare come nelle MENI1 (neoplasia endocrina multipla di tipo 1) che vanno sospettate se si trovano dei micro-adenomi in soggetti giovani con meno di 20 anni o macro-adenomi che producono prolattina in soggetti giovani con meno di 30 anni, ma più di 20. Nel 99% dei casi sono benigni. Sintomatologia L’aumento della prolattina inibisce la secrezione di gonadotropine, perciò l'aumento della prolattina si associa a ipogonadismo ipogonadotropo. Questo è un meccanismo protettivo: essendo la prolattina l’ormone fondamentale per l’allattamento, si è sviluppato un meccanismo per cui, se una donna è in allattamento, l'organismo evita che resti subito incinta. Per questo nelle donne le manifestazioni cliniche sono: e Amenortea: legata all’ipogonadismo ipogonadotropo. ® Galattorrea: legato all’aumento dei livelli di prolattina. Negli uomini non compare galattorrea perché il tessuto mammario non è stato preparato dagli estrogeni. Negli uomini le alterazioni sono quelle legate all’ipogonadismo ipogonadotropo ovvero: Riduzione del testosterone. Calo della libido. Disfunzione erettile. Atrofia testicolare. Alopecia. Riduzione delle masse muscolari. Negli uomini la diagnosi viene fatta più tardi perché l’uomo si accorge più tardivamente dei disturbi e/o si imbarazza ad andare dal medico per questi disturbi, quindi è più facile trovare i macro-adenomi. Lo stesso vale per le donne in menopausa dove non ci si accorge dell’amenomea perché il ciclo è assente. Nei casi in cui i prolattinomi siano dei macro-prolattinomi, possono dare disturbi compressivi tra i quali: ® Cefalea: per stiramento delle meningi. e Emianopsia bilaterale: per estensione sovra-sellare della massa con compressione del chiasma ottico, dove c’è una decussazione delle fibre mediali che portano gli stimoli dell’emicampo laterale. * Diplopiaeptosi: per paralisi degli oculomotori che si ha per un'estensione laterale dell’adenoma verso il seno cavemoso. * Ipopituitarismo: se il macro-adenoma dovesse schiacciare le cellule ipofisarie normo-funzionanti. Diagnosi Si fa dosando la prolattina ematica e con RM con mezzo di contrasto. I valori normali di prolattina sono: e 5-20 g/l nella donna. e 5-15 pg/l nell'uomo. Se la prolattina è aumentata ma <100 pg/1 vanno escluse altre cause di iper-prolattinemia che sono: ® Farmaci: farmaci psicotropi, alcuni anti-ipertensivi e farmaci gastrointestinali. Anche gli estrogeni possono causare iper-prolattinemia. Basta la sospensione della loro somministrazione per 3 giorni per procedere di nuovo al dosaggio della prolattina che dovrebbe essere rientrata nei livelli di normalità. e Ipotiroidismo (con dosaggio di TSH): c'è un aumento di TRH che ha effetto stimolante sulla prolattina. ® Insufficienza renale cronica. Escluse queste cause, si raccomanda, quando la prolattina non è tanto alta, una curva prolattinemica che consiste nel dosaggio della prolattina ogni 20 min per 3 volte con soggetto disteso al quale è stata posizionata un ago-canula. Questo evita lo stress da primo prelievo che può essere una causa dell'aumento dei valori di prolattina. Se la curva prolattinemica conferma la prolattinemia allora c’è l’indicazione per una RM. Per valori di prolattina >150-250 pg/l si può procedere direttamente con RM. La RM permette di studiare l’ipofisi e vedere se ci sono dei prolattinomi che si vedono come delle aeree che non prendono il mezzo di contrasto. Terapia La terapia è farmacologica e si basa sull’assunzione di dopamino-agonisti perché la prolattina è regolata solo da un freno inibitorio che è la dopamina, la quale, legandosi ai recettori D2, inibisce il rilascio di prolattina. Inibendo la produzione di prolattina le cellule prolattino-secernenti vanno incontro a una progressiva ipotrofia e questo posta i prolattinomi a ridursi di dimensioni. Nei casi che non rispondono adeguatamente alla terapia medica, va fatta una terapia chirurgica. La chinugia ipofisaria, tuttavia, può dare complicanze come carenze di altri ormoni, quindi un ipopituitarismo. Acromegalia * Dimensioni dell’adenoma: si stima che avvenga nel 70% dei pazienti con micro-adenoma e nel 50% di quelli con macro-adenoma; e Tipodicrescita: se l’adenoma cresce verso l’alto o lateralmente invadendo il seno cavernoso. In questo caso sarà più difficile asportare completamente l’adenoma e ci sarà una minore probabilità di successo. Per gli adenomi invasivi in cui c’è una bassa probabilità di guarigione chimugica è possibile un approccio combinato che preveda la chirurgia e la terapia medica. e Terapia medica farmacologica: Laterapia medica è generalmente usata come adiuvante, nonostante possa essere presain considerazione anche come unica terapia in casi selezionati che, ad esempio, non possano essere sottoposti a intervento chirurgico. La terapia farmacologica si basa sull’utilizzo dei ligandi dei recettori della somatostatina. Le cellule somatotrope esprimono prevalentemente i recettori 2 e 5 della somatostatina e che questa ha un effetto di soppressione sulla secrezione di GH. Questi farmaci sono efficaci nel ridurre la secrezione ormonale, nel migliorare i sintomi e anche nel ridurre le dimensioni dell’adenoma. Per questo vengono anche utilizzati come preparazione alla neuro-chirwgia. Un altro farmaco che può essere utilizzato è la cabergolina che è un dopamino-agonista e che può aiutare a ridurre i livelli di GH e il tessuto dell’adenoma. Questa va soprattutto bene nei pazienti con adenomi somato- mammotropi con livelli non molto elevati di IGF-1. Infine, c’è l'antagonista del recettore del GH che riduce i livelli di IGF-1, non di GH, e non ha effetto sulle dimensioni dell’adenoma. e Radioterapia: Da ultimo, la terapia dell’acromegalia si avvale della radioterapia ipofisaria convenzionale o della radiochirurgia stereotassica che sono indicate come terapia di seconda linea nei casi di persistenza della malattia dopo chirurgia e con resistenza alla terapia medica, soprattutto nei pazienti anziani. Sindrome/morbo di Cushing Si tratta di una condizione patologica caratterizzata dall’esposizione cronica ad un eccesso di glucocorticoidi, la cui causa più comune è iatrogena, legata all’uso di corticosteroidi esogeni. L’ipercoiticismo endogeno è raro ed interessa circa 39:100.000 abitanti. Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato che ci sono delle prevalenze inaspettatamente alte in popolazioni selezionate, in particolare: Fino all’1% dei pazienti con ipertensione. Fino all’3% dei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Fino all’9% dei pazienti con incidentalomi. Fino all’11% dei pazienti con osteoporosi e fratture. Le sindromi di Cushing vanno distinte in forme: * ACTH dipendenti (80-90%): si dividono in forma ipofisaria e forma ectopica. * ACTH indipendenti: (15-20%): sono di origine surrenalica (adenoma surrenalico). Se avviene la produzione di cortisolo da parte dell’adenoma, il cortisolo inibirà la secrezione ipofisaria di ACTH. Generalmente gli ACTHomi sono micro-adenomi: uno dei motivi è che l’ipercorticismo da dei disturbi che portano alla diagnosi della patologia prima che essa raggiunga cospicue dimensioni. Quando l’eccesso di ACTH è ectopico di solito parte da: e Carcincidi bronchiali. Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC). Tumori timici. Tumori pancreatici. Tumori tiroidei (come il carcinoma midollare). Feocromocitomi. Quadro clinico del morbo di Cushing Il morbo di Cushing è causato da un adenoma ipofisario secernente ACTH, il quale rappresenta il 10% degli adenomi ipofisari secementi. Il paziente con morbo di Cushing presenta un quadro clinico complesso. Dato che vi è una produzione di ACTH in eccesso a livello dell’ipofisi, vi sarà anche una sovrapproduzione di glucocorticoidi. La clinica è variabile: dipende dall’entità di secrezione di cortisolo, dalla durata dell’iper-cortisolismo, ma anche dalla variabilità interindividuale nella sensibilità ai glucocorticoidi. In generale si può osservare: * Obesità: i glucocorticoidi posso indurre ipertrofia degli adipociti; in condizioni di iper-cortisolismo, vi è un’espansione preferenziale del grasso viscerale addominale rispetto a quello periferico, questo perché a livello di tessuto adiposo viscerale c’è una maggiore attività dell’enzima 11B-HSD 1 (idrossi- steroide deidrogenasi di tipo 1), che porta alla conversione da cortisone inattivo a cortisolo attivo. Dunque, la manifestazione più frequente è l’obesità centrale. Oltre a ciò si osserva la caratteristica facies lunaris tonda, spesso rubeosica ed un accumulo di grasso a livello delle fosse sovra-claveari e della regione posteriore del collo (gibbo a gobba di bufalo). ® Perdita di massa muscolare: l’eccesso di cortisolo determina un aumento della proteolisi in tutti i tessuti e un’inibizione della sintesi proteica a livello muscolare. Il catabolismo proteico del muscolo colpisce prevalentemente i distretti prossimali (zona dei quadricipiti, spalla, coscia), causando atrofia, debolezza ed astenia, in paiticolare agli arti inferiori. * Facies lunaris: caratterizzata da arrotondamento del viso per imbibizione del tessuto sottocutaneo di adipe; rime palpebrali ristrette, bocca sottile a pesce, volto cianotico (a causa della poliglobulia) soprattutto a livello dei pomelli, ipertricosi. ® Atrofia cutanea: legata al catabolismo proteico dei tessuti. Si ha: o Fragilità vascolare, con conseguente facilità nella formazione di ecchimosi. o Difficoltà di guarigione delle ferite. o Stfrie rubrae: sono patognomoniche. Hanno un notevole spessore (>1 cm) e un colore purpureo legato alla trasparenza del tessuto e alla presenza dei vasi sottostanti. e Frattureeiper-PTH secondario: dovute a fragilità ossea poiché l’iper-cortisolismo porta ad avere ‘un alterato rapporto fra il riassorbimento (stimolazione degli osteoclasti) e la formazione della matrice ossea (inibizione degli osteoblasti). Questo si associa ad un iperparatiroidismo secondario per ridotto assorbimento intestinale di calcio, in quanto il cortisolo contrasta tale assorbimento. ® Alterazione della formula leucocitaria: conseguente ad un’inibizione dei linfociti con riduzione di questi ultimi e un aumento dei polimorfonucleati. e Ipertensione arteriosa: per un effetto mineralcorticoide del cortisolo. Solitamente il legame del cortisolo coni recettori dei mineralcorticoidi è prevenuto dall’enzima 11B-HSD 2 il quale converte il cortisolo in cortisone inattivo a livello dei tessuti bersaglio dei mineralcoticoidi, come le cellule del tubulo renale; tuttavia, in presenza di concentrazioni elevate di cortisolo, la capacità inattivante l'ormone viene saturata; conseguenza di questo saranno l’ipertensione e l’ipokaliemia. Il cortisolo si lega ai recettori per l’aldosterone, promuovendo riassorbimento di sodio ed eliminazione di potassio. Quando si riassorbe sodio, si attiva il sistema dell’ADH che fa assorbire acqua: il sodio rimane costante, mentre si perde tanto potassio. Si perdono anche ioni idrogeno e calcio. La carenza sodio si ha solo quando si ha deficit di aldosterone e cortisolo. * Alterazioni del metabolismo glucidico: il cortisolo è un ormone antagonista dell’insulina. Questo favorisce la gluconeogenesi e l’insulino-resistenza periferica con promozione di iperglicemia ed intolleranza glucidica, tramite un aumento della produzione epatica di glucosio con diminuzione dell’uptake di glucosio e del suo uso nei tessuti periferici. Questa situazione può scatenare un diabete. e Maggior rischio di trombo-embolia venosa: associata all'aumento delle concentrazioni di diversi fattori pro-coagulativi come il fattore VIII e il fattore di vWF unito ad una ridotta attività fibrinolitica. Può risultare fuorviante basarsi solo sulla presenza delle condizioni precedentemente citate per fare diagnosi di tale sindrome, poiché si tratta di alterazioni molto frequenti nella popolazione. Ci sono ulteriori caratteristiche fondamentali per tale diagnosi e consistono in elementi di fragilità e di catabolismo tipici, quali: * Presenza di ecchimosi superiori ad 1 cm. ® Assottigliamento della cute, osservabile in particolare a livello delle mani. e Presenzadi osteoporosi. Diagnosi del morbo di Cushing In presenza di un sospetto clinico, ricordando di fare particolare attenzione ai farmaci (in particolare, corticosteroidi), si procede attraverso: ® Diagnosi di 1°livello: conferma dell’iper-cortisolismo tramite test biochimici di screening. o Esame del cortisolo urinario nelle 24 h: livelli 4 volte superiori ai limiti di normalità sono diagnostici. Nella cortisoluria il falso positivo è dato da una non coretta raccolta delle urine, va quindi dosata anche la creatinuria. o Test di soppressione del cortisolo con desametasone a basse dosi (1 mg): si somministra un 1 mg di desametasone a mezzanotte per misurare il dosaggio del cortisolo alle 8 del mattino. Se la funzionalità dell’asse è preservata, una bassa dose di desametasone bloccherà la secrezione di ACTH e porterà alla riduzione dei livelli di cortisolo. Eventuali problematiche che potrebbero portare a falsi positivi: problemi gastrici (interferiscono con l’assorbimento), gravidanze, uso di estrogeni, barbiturici, fenitoina o carbamazepina che agiscono sul citocromo portando ad un alterato metabolismo della molecola di desametasone. o Dosaggio del cortisolo salivare nottumo: evidenzia eventuali aumenti del coitisolo di notte, quando dovrebbe essere basso, e ha una sensibilità maggiore rispetto a quello ematico. Il sospetto di iper-cortisolismo richiede la conferma biochimica di almeno 2 test. Se l’alterazione del cortisolo si conferma, si procede con indagini di 2° livello. * Diagnosi di 2° livello: o Dosaggio dell’ACTH: = Seènormale o alto (> 10 pg/ml): si è in presenza di una forma ACTH dipendente. Per differenziare una forma ipofisaria da una ectopica si può procedere con il test che utilizza desametasone ad alte dosi (8 mg), o il CRH test. Mentre le forme ipofisarie mostrano una certa risposta sia allo stimolo con desametasone sia al CRH, le forme ectopiche non danno alcuna risposta. Se c’è una risposta, ci si orienta verso una forma ipofisaria, e si esegue una RMN dell’encefalo e del tronco con mezzo di contrasto per ARHOD Deficit moderato: compromissione dell’asse dell'ormone della crescita e della funzione gonadica. Alterazione dell’asse tiroideo. Deficit grave in cui si perde l’ACTH. Pan-ipopituitarismo si perde anche la funzione della neuroipofisi e quindi la normale secrezione di ADH; senza di esso si parla di diabete insipido. Il fatto che il deficit interessi inizialmente la funzione gonadotropa e le cellule somatotrope, e per ultime le cellule che secernono ACTH, è funzionale per la sopravvivenza dell’individuo. Segni e sintomi L’ipopituitarismo da adenoma ipofisario non secernente o radioterapia ha evoluzione lenta. Si manifesta nella popolazione adulta/anziana, infatti lo sviluppo della massa richiede del tempo per raggiugere dimensioni tali da dare problemi. L’ipopituitarismo da chirurgia o evento ischemico ha evoluzione rapida. 1. Il quadro è caratterizzato da conseguenze dell’ipogonadismo ipogonadotropo: Astenia, riduzione della vitalità, calo della libido, deficit della fertilità, alterazione dei caratteri sessuali secondari, perdita di massa ossea e osteoporosi. Nella donna è presente amenorrea se in età fertile. Nell'uomo disfunzione erettile e, nel caso di ipogonadismo protratto, atrofia testicolare. 2. Deficit di GH: malessere generale con alterazione delle percentuali di massa grassa (aumenta) e massa magra (diminuisce). 3. Deficit di TSH: ipotiroidismo secondario, astenia, intolleranza al freddo, calo dell’appetito, stipsi, bradicardia e anemia. 4. Deficit di ACTH: astenia, ipotensione, ipoglicemia e iponatriemia. o Diagnosi Nell’ipocorticosurrenalismo da deficit di ACTH non c’è iperpigmentazione presente nell’ipocorticosurrenalismo da deficit surrenalico, perché la pro-opiomelanocortina, precursore dell’ ACTH e dell’MSH, non viene prodotta. Nell’ipocorticosurrenalismo è legato al deficit di ACTH non c’è difetto mineralcorticoide, quindi l’ipocorticosurrenalismo è meno grave rispetto al difetto periferico. e Laboratorio: L’estradiolo e il testosterone si valutano per constatare se c’è o meno un ipogonadismo. Se si vuole verificare che sia ipogonadotropo si considerano i valori di FSH e LH. Nella donna in menopausa è sufficiente fare solo l’FSH poiché l’estradiolo sarà basso. In una condizione sana ci si aspettano dei valori alti di FSH. Per la funzione tiroidea nel caso di ipotiroidismo centrale si dosa la tiroxina, a fronte di un TSH che potrebbe essere anche normale: si potrebbero avere valori di fT4 molto bassi e valori di TSH nella norma. Questo perché per valori di fT4 molto bassi si dovrebbe avere un TSH molto alto, che però l’ipofisi non riesce a produrre. Per la funzione del corticosurrene, si dosa il cortisolo delle 8, se <100 nmol/1 è diagnostico di un ipocorticosurrenalismo. Se si è in dubbio si fa l’ACTH test, cioè dare ACTH e vedere quanto aumenta il cortisolo: se il cortisolo >500 nmol/l l’asse del corticosurtene è preservato. Per l’asse del GH si dosa IGF-1, anche se >30 anni i suoi livelli possono essere non attendibili, può essere effettuato il test da stimolo in cui si dosa il GH dopo infusione di GHRH e arginina: se il GH non aumenta dopo questa infusione allora c’è un deficit di GH. Prolattina. e RMcervello e tronco encefalico con e senza mezzo di contrasto. e Campimetria: studio del campo visivo nel caso in cui ci fosse una massa importante, andando a valutare se c’è una compressione delle strutture circostanti. Terapia Si fa con ordine inverso rispetto all’ordine con cui compaiono i disturbi. La cosa più importante da somministrare a chi ha ipopituitarismo è il cortisone, è essenziale che venga preservata la funzionalità dell’asse del corticoswrene. 1. Idrocortisone o cortone acetato: cortisonici a breve emivita (non si danno altri tipi di cortisonici perché non permettono di mimare il normale ritmo circadiano). o Perriprodure l’andamento circadiano della secrezione di cortisolo endogeno (aumento nella prima parte della giornata per poi scendere), questi farmaci si somministrano in dose frazionata, ossia con una maggior dose al mattino e con un’altra nel pomeriggio. o È sufficiente una quantità inferiore di terapia rispetto a quella necessaria in una condizione di difetto delle ghiandole surrenaliche: se il deficit riguarda l’ ACTH, il surrene funziona, essendo stimolato anche da altri fattori. o La terapia deve essere aggiustata in caso di eventi stressanti, perché i livelli di cortisolo aumentano in risposta allo stress. o Laterapia va iniziata prima della terapia con ormoni tiroidei perché questi ormoni aumentano il catabolismo del cortisolo. 2. Quindi vanno date le terapie per gli altri deficit: o Terapia con ormoni tiroidei (L-tiroxina) nell’ipotiroidismo. o Terapia con gli steroidi sessuali (testosterone ed estroprogestinici) nell’ipogonadismo. o Terapia con GH nel bambino, mentre nell’adulto non vi è un consenso unanime, infatti se sovradosato ha un effetto stimolatorio sulla crescita dei tessuti ed eventuali tumori. Visto che con l’età il GH tende fisiologicamente ad abbassarsi e, visto che i disturbi legati alla carenza di GH sono difficilmente inquadrabili, non è detto che il riscontro di un'anomalia abbia significato clinico. Si consiglia quindi la terapia con GH in pazienti con un profilo glico- metabolico nettamente alterato. o Terapia con desmopressina nel pan-ipopituitarismo con deficit di ADH. Catecolamine La norepinefrina (noradrenalina), l’epinefrina (adrenalina) e la dopamina sono le catecolamine prodotte dal SNC e dai tessuti cromaffini, che comprendono: e Midollare del swrene. ® Para-gangli della catena simpatica del tronco e dell’addome (para-gangli del collo fanno parte del sistema parasimpatico e producono acetilcolina). e Glomo carotideo. Se vi sono dei tumori che insorgono nei para-gangli delle catene del tronco e dell'addome, questi potranno produrre catecolamine; se emergono in quelli del collo, non si tratterà di para-gangliomi secernenti. La zona midollare rappresenta il 10% del surrene e va considerata come un ganglio simpatico, in quanto costituita da cellule simpatergiche cromaffini: queste, una volta stimolate dall’innervazione simpatica pregangliare (il cui mediatore è l’acetilcolina), rilasciano le catecolamine. Il precursore delle catecolamine è la tirosina, dalla quale parte una serie di reazioni che porta alla sintesi adrenalina. Tirosina 3L-diidrossifenilalanina + L-DOPA + dopamina + noradrenalina + adrenalina. Mentre il SNC utilizza come neurotrasmettitori la dopamina, la noradrenalina e l’adrenalina, le terminazioni post-gangliari rilasciano noradrenalina, mentre la midollare del surrene rilascia adrenalina. Quindi, ci si potrebbe trovare di fronte anche ad aumenti selettivi di uno degli ormoni e questo potrebbe permettere di indirizzarsi maggiormente verso una delle sedi in particolare. Le catecolamine in circolo vengono rapidamente degradate da: e Catecolamina-O-metiltransferasi (COMT): converte l’adrenalina e la noradrenalina in metanefrina e normetanefrina. e Mono-ammino ossidasi (MAO): convertono quest'ultime in acido vanilmandelico. Presentazione paziente Gli effetti delle catecolamine sono mediati dai recettori a. e dai recettori p. e Tramite stimolazione dei recettori 0, portano a vasocostrizione, e tramite stimolazione dei recettori Bi hanno effetto inotropo e cronotropo positivo sul cuore. Quindi, si ha un aumento della pressione dato sia da un aumento delle resistenze sia da un aumento della gittata. Inoltre, sempre tramite la stimolazione fi, si ha il rilascio di renina con maggior riassorbimento di liquido a livello renale. e Stimolazione dei recettori a porta alla contrazione degli sfinteri, mentre la stimolazione dei recettori B: alivello dei muscoli intestinali causa il loro rilascio. e Lastimolazione dei recettori B. a livello dei bronchi porta a broncodilatazione, mentre la stimolazione dei B; nei grossi vasi causa vasodilatazione. e Lastimolazione dei recettori o, provoca un’inibizione del rilascio di insulina, mentre la stimolazione dei recettori f causa il rilascio di glucagone e favorisce la gluconeogenesi e la glicogenolisi. e La stimolazione dei recettori 3 porta a lipolisi. Le catecolamine, in seguito al loro rilascio, provocano una serie di modificazioni a livello dell’organismo, in modo tale che quest’ultimo riesca a far fronte a condizioni di stress. Feocromocitoma Il feocromocitoma è una neoplasia delle cellule cromaffini, secemente catecolamine e appartenente alla famiglia dei para-gangliomi: il 90% di questi para-gangliomi sono a livello surrenalico (para-gangliomi surrenalici, rappresentati dal feocromocitoma), mentre il restante 10% sono extra-surrenalici, soprattutto a livello di testa collo, che possono essere simpatici (secernenti) o parasimpatici (non secernenti). e 190% dei feocromocitomi è generalmente monolaterale, mentre solo un 10% è bilaterale. e 190% dei feocromocitomi è benigno e il 10% è maligno: questo rapporto cambia nel caso vi sia una mutazione della SDHB (succinato deidrogenasi B), dove la malignità raggiunge anche il 60%. e Laprevalenza è intorno al 0.3%, raggiunge il 5-6% in caso di incidentaloma. Circa il 70% dei feocromocitomi è sporadico, mentre nel 30% è familiare: le mutazioni che portano a questa condizione sono a carico di: e Gene VHL: la mutazione di questo gene oncosoppressore provoca la sindrome di von Hippel Lindau, una rara sindrome neoplastica famigliare a trasmissione autosomica dominante. e Gene NF1:la sua mutazione porta alla neurofibromatosi di tipo 1, una delle più comuni sindromi neoplastiche famigliari a trasmissione autosomico dominante. e Gene RET: la sua mutazione si associa neoplasie endocrine multiple di tipo 2 (MEN2), a trasmissione autosomico dominante. In particolare, nella: e MENZA: associazione di carcinoma midollare, iper-paratiroidismo, feocromocitoma. e MEN2B: associazione di carcinoma midollare e feocromocitoma. e Incaso di carcinoma del corticosurrene, un feocromocitoma o una metastasi, la massa presenta un'elevata densità alla TAC (>10 Hounsfield units) e non perde segnale nelle immagini ad opposizione di fase alla RMN. Solitamente i feocromocitomi e i carcinomi del corticosurrene sono di grandi dimensioni e hanno altre caratteristiche tipiche, come l’irregolarità nel caso del carcinoma del corticosurrene, una certa eterogenicità e aspetti compatibili con emorragie all’interno della massa e aree cistiche nel caso del feocromocitoma. Per classificare un feocromocitoma come tumore maligno, la sola istologia e la localizzazione della lesione non bastano. Il paziente va seguito nel tempo: l’eventuale sviluppo di recidive e/o di metastasi, dopo l'intervento, farà capire se il tumore era maligno o benigno, e di che tipo di feocromocitoma si tratti. È più facile avere forme maligne se ci sono di mezzo delle mutazioni genetiche. In caso di feocromocitoma si esegue all’operazione di surrenectomia. Tiroide La tiroide è una ghiandola endocrina con un peso di circa 20 g, situata al di sotto della laringe, anteriormente e bilateralmente alla trachea, a livello del 2° e 3° anello tracheale, cui è ancorata tramite un legamento mediano e 2 laterali, che ne permettono i movimenti consensuali alla deglutizione. Posteriormente i lobi sono contigui alla trachea: nella doccia interposta tra queste 2 strutture (tiroide e trachea) decorrono i nervi laringei, posteriormente alla tiroide sono localizzate le ghiandole paratiroidee, ne consegue che le complicanze dovute a interventi di emitiroidectomia o di tiroidectomia totale possano comprendere la lesione di un nervo laringeo con paralisi della corda vocale e disfonia, o l'asportazione di una delle paratiroidi, con conseguente ipo-paratiroidismo e ipocalcemia. L’unità funzionale della tiroide è rappresentata dai follicoli. Nel contesto del parenchima tiroideo sono disseminate le cellule parafollicolari che secemnono la calcitonina, coinvolta nell'omeostasi del calcio. Nella cavità delimitata dall’epitelio follicolare è racchiusa la colloide, una sostanza gelatinosa amorfa, nella quale viene riversato il prodotto secretorio dei tireociti, costituito per la maggior parte da tireoglobulina. La tireoglobulina è una glicoproteina di 660 kDa: ciascuna molecola di tireoglobulina contiene 70 residui di tirosina, che rappresentano i siti di organificazione dello iodio, da cui si originano gli ormoni tiroidei. Ormoni tiroidei I principali ormoni prodotti dalla tiroide svolgono sostanzialmente la stessa funzione, anche se differiscono per rapidità e intensità. e Tetraiodotironina o tiroxina (T4): secreta in maggiori quantità (circa 20 volte superiori ed è la forma maggiormente in circolo). e Triiodotironina (T3): la maggior pate di T3 si forma in periferia per deiodazione di T4. A livello periferico ci sono una serie di enzimi detti deiodasi in grado di rimuovere un atomo di iodio dalla T4 trasformandola in T3, 15 volte più attivo di T4 e ha anche una maggiore affinità per i propri recettori. Entrambi sono derivati della tirosina. Le principali tappe della sintesi ormonale sono 4: 1. Captazione dello iodio: sotto stimolo del TSH, lo iodio (sotto forma di ioduro) viene concentrato all’intemo delle cellule tiroidee grazie al simporto iodio/sodio NIS, posto a livello della membrana basale. L'ATPasi Na/K mantiene bassa la concentrazione intracellulare di sodio in modo che lo iodio possa entrare sfruttando il gradiente di concentrazione del sodio. Una volta entrato nella cellula, lo ioduro viene indirizzato alla membrana apicale grazie alla proteina pendrina. Gli ioduri sono assunti per via alimentare e successivamente sono assorbiti a livello intestinale e riversati nel sangue. 2. Sintesi dellatireoglobulina: viene immagazzinata in vescicole e liberata nella cavità del follicolo. 3. Organificazione dello ioduro: è un processo catalizzato dalla tireo-perossidasi, localizzata al bordo apicale della cellula; lo ioduro sostituisce l'idrogeno nell'anello fenolico della tirosina (presente nella tireoglobulina), formando monoiodotirosina, oppure diiodotirosina. Successivamente: o Una molecola di monciodotirosina e una diiodotirosina vengono condensate, ad opera della tireo-perossidasi, formando la triodotironina (T3). o 2 molecole di diiodotirosina vengono condensate formando la tetraiodotironina (T4). Il grado di iodazione della tireoglobulina dipende anche dalla disponibilità di iodio: in caso di scarso apporto iodico avviene una maggiore sintesi di T3. 4. Secrezione degli ormoni tiroidei: latireoglobulina iodata viene secreta e immagazzinata nel lume sotto forma di colloide, da qui viene riassorbita tramite pinocitosi e viene idrolizzata con liberazione di T3 e T4, che vengono messi in circolo. La tiroide può accumulare grosse quantità di ormoni. Infatti dopo che gli ormoni sono stati sintetizzati, ciascuna molecola di tireoglobulina, può contenere fino a 30 molecole di tiroxina e poche di T3. La quantità che si accumula è tale da garantire per 2-3 mesi il fabbisogno di questi ormoni. Al momento del rilascio viene staccata la tireoglobulina e vengono rilasciati T3 e T4. I meccanismi di controllo della sintesi degli ormoni tiroidei sono: * Asseipotalamo-pofisi-tiroide: l’ipotalamo produce il TRH, che stimola l’ipofisi a rilasciare TSH, il quale stimola la tiroide a rilasciare i propri ormoni, che aumentando, inibiscono il rilascio di TRH e TSH. Quando gli ormoni tiroidei sono ridotti, viene stimolata la produzione di TRH e TSH. Il TSH stimola la tiroide a rilasciare i propri ormoni attraverso diversi meccanismi, infatti favorisce: Riassorbimento e idrolisi della tireoglobulina. Aumento dell’attività lisosomiale. Aumento di volume della cellula tiroidea. Aumento della captazione e del trasposto dello iodio. Aumento della iodazione della tireoglobulina. Aumento dell’espressione dei geni della tireoglobulina e della tireo-perossidasi. 000000 * Effetto di Wolff-Chaikoff: dipende dalle quantità di iodio alle quali è esposta la cellula tiroidea. Il meccanismo per cui un’elevata quantità di iodio riduce acutamente la sintesi degli ormoni tiroidei è ancora da chiarire: sembrerebbe che un’elevata concentrazione di iodio a livello tiroideo porti alla produzione di iodo-lipidi, iodo-lattoni, iodo-aldeidi, che bloccano l’attività della tireo-perossidasi. Questo fenomeno si associa a una riduzione dell'espressione del NIS. Iodio Lo iodio è l'elemento fondamentale per la sintesi degli ormoni tiroidei. Il fabbisogno giornaliero è di 150 pg, con un aumento in gravidanza e durante l'allattamento fino a 220-250 ug/die, questo perché si verifica: ® Aumento della clearance renale dello iodio. e Comparsa del comparto materno-fetale dove si accumula lo iodio. e Aumento della captazione di iodio nella ghiandola mammaria dove è espresso il NIS durante l'allattamento. AI di sotto dei 60 g/die di intake iodico si sviluppa gozzo: se i meccanismi di compenso dell’organismo non bastano, si sviluppa ipotiroidismo. Quando c’è una carenza iodica protratta si riducono i livelli ormonali perché si riduce la sintesi degli ormoni stessi, di conseguenza aumenta il TSH. Il maggior impatto della iodo-carenza si ha durante la vita fetale e nell'infanzia, poiché è associata a: e Complicanze materno-fetali: aborto spontaneo, parto pre-termine. ® Alterato sviluppo cognitivo: scarso rendimento scolastico, ridotte capacità intellettuali e lavorative fino alla manifestazione del cretinismo. Laiodo-carenza è un problema di salute pubblica a livello mondiale. A causa della scarsa presenza dello iodio in natura, è stato necessario adottare dei metodi di iodo-profilassi che includono: Utilizzo del sale iodato. Todazione delle acque. Somministrazione di olio iodato. Panificazione iodata. Addizione di iodio ai mangimi per animali. Lo iodio si trova non solo nel pesce di mare, ma anche nel latte vaccino. In Italia c’è una tendenza alla carenza di iodio, infatti rientra tra i Paesi in cui c’è un introito di iodio <100pg/1. ® Sec’ètantoiodio viene favorita la necrosi dei tireociti con sviluppo di autoimmunità a livello locale, come le tiroiditi, perché lo iodio favorisce i processi di ossidazione e infiammazione a livello tissutale. ®e Sec’è poco iodio si svilupperà gozzo e col tempo ipotiroidismo. I rischi dovuti alla carenza iodica siano di gran lunga maggiori. Azione biologica degli ormoni tiroidei Gli ormoni tiroidei entrano nelle cellule attraverso recettori di membrana: TRa e TRB. Tali recettori agiscono legandosi a specifici siti sul DNA, dove regolano l’espressione di geni bersaglio. Le azioni biologiche sono: e Sviluppo neuronale e scheletrico del feto/bambino: difetti di ormoni tiroidei in fase fetale causano ritardo mentale e nanismo; nel bambino determinano alterazione della normale crescita. e Aumento del consumo di ossigeno e del metabolismo basale dei tessuti. e A livello cardiaco hanno effetto inotropo e cronotropo positivo: direttamente (aumentano la contrattilità delle mio-cellule), e indirettamente (aumentano l’espressione dei recettori } adrenergici). e Alivello metabolico: o Aumentano sia la sintesi proteica che la proteolisi, in favore di quest’ultima: progressiva astenia, intolleranza allo sforzo e atrofia, con calo di peso nei casi di ipertiroidismo. o Aumentano la clearance dell’insulina, con un peggioramento del controllo glicemico. o Aumentano sia la lipogenesi che la lipolisi, in favore della lipolisi: aumento in circolo degli acidi grassi liberi e riduzione del colesterolo e dei trigliceridi. o Aumentano il turn over osseo in favore della demineralizzazione ossea: negli stati di ipertiroidismo grave ci può essere un’associata ipercalcemia. o Aumentano la velocità di contrazione e rilasciamento a livello del muscolo scheletrico, con conseguente iper-riflessia nell’ipertiroidismo e ipo-riflessia nell’ipotiroidismo. Patologie tiroidee Le patologie tiroidee possono essere distinte in: ® Alterazioni di funzione, le quali comprendono: o Ipotiroidismo: riduzione degli ormoni tiroidei in circolo. o Ipertiroidismo: aumento della produzione ormonale in circolo. ® Alterazioni di struttura, le quali comprendono: o Gozzo: aumento del volume complessivo tiroideo che può essere diffuso, uninodulare o multinodulare. o Patologia nodulare: non sempre un nodulo porta ad un aumento del volume complessivo della ghiandola; tale patologia può essere distinta in benigna e maligna. Terapia Somministrazione di levo-tiroxina, che è la sostituzione di T4, poi convertita in circolo in T3. È obbligatoria nel caso di: ipotiroidismo conclamato con TSH aumentato e frazioni ormonali basse, oppure nel caso in cui sia un ipotiroidismo centrale con frazioni ormonali basse. Infine, è obbligatorio nel caso in cui l’ipotiroidismo subclinico abbia dei valori di TSH >10 uU/ml e in età fertile. Tiroidite di Hashimoto La tiroidite di Hashimoto è un’infiammazione cronica della ghiandola tiroide con infiltrazione linfo- monocitaria policlonale. Si tratta di una patologia autoimmunitaria associata alla presenza di anticorpi anti- tireo-perossidasi (ATPO) e anticorpi anti-tireoglobulina (ATG). Gli ATG sono i primi a comparire e successivamente si possono negativizzare, quindi può essere utile il dosaggio di entrambi. Epidemiologia Nelle aree a sufficiente apporto di iodio essa risulta essere fra le cause più frequenti di ipotiroidismo primitivo acquisito. Nelle donne si manifesta più frequentemente che nell’uomo con un'incidenza che va: e Perle donne, dal 3-4% in età pediatrica fino a più del 21% dopo i sessant'anni. * Pergliuomini, dal 34% per salire a più del 16% dopo i sessant'anni. Eziopatogenesi L’eziopatogenesi della tiroidite di Hashimoto è multifattoriale: vi è una predisposizione genetica accompagnata da fattori ambientali stimolanti, tra i quali sembrerebbero rientrare anche le infezioni virali. Quadro clinico Quando l’ipotiroidismo è conclamato e grave si arriva a: Astenia e confusione. Ipotermia (34 °C). Bradipnea e bradicardia. Mixedema, unghie, capelli e cute secchi e pallidi. Si stima che il 17-25% dei pazienti con tiroidite di Hashimoto abbiano altre malattie autoimmuni associate, nell’ambito delle sindromi poli-endocrine autoimmuni. Diagnosi La diagnosi si basa sulla presenza di almeno 2 fattori fra i seguenti: e Aumento del TSH. * Positività autoanticorpi. * Ecografia suggestiva. Ci possono essere pazienti che hanno la tiroidite di Hashimoto senza aver ancora sviluppato l’ipotiroidismo, ma semplicemente possono avere la positività degli auto-anticorpi e un’ecografia suggestiva, queste andranno controllate nel tempo senza dover somministrare terapia, finché non si manifesta l’ipotiroidismo. Terapia Una volta fatta la diagnosi, ed escluse altre malattie autoimmuni concomitanti, la terapia per l’ipotiroidismo causato dalla tiroidite di Hashimoto si basa sulla somministrazione di levo-tiroxina. Patologie associate In base alle diverse tipologie di patologie autoimmumnitarie che coesistono nel soggetto si può poi fare diagnosi di sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 1, 2, 3 0 4. e Tipo1: comprende almeno 2 delle componenti maggiori che sono: la candidiasi muco-cutanea, l’ipo- paratiroidismo e l’insufficienza del corticosurrene. Queste sono forme tipicamente pediatriche. e Tipo 2: comprende almeno 1 delle seguenti patologie: morbo di Addison, morbo di Graves, ipotiroidismo primario, ipogonadismo primario, ipopituitarismo autoimmune, diabete mellito di tipo 1, malattia di Parkinson, miastenia gravis, malattia celiaca, vitiligine, sierositi autoimmuni, anemia perniciosa e tiroidite autoimmune. ® Tipo 3: comprende almeno 2 dei disordini della sindrome poliendocrina di tipo 2, ma senza l'insufficienza del surene. e Tipo4: associazione di due o più malattie autoimmuni non comprese nelle altre 3 classificazioni. Aspetto ecografico della tiroidite La tiroide dovrebbe avere un diametro antero-posteriore di 2 cm (a livello dei lobi), in presenza di valori superiori si può parlare di gozzo. E omogenea, senza alterazioni di struttura, in particolare non presenta noduli e le dimensioni sono conservate. Ipotiroidismo primitivo iatrogeno È la terza causa più frequente dopo la carenza di iodio e la tiroidite autoimmune. L’ipotiroidismo primitivo iatrogeno può essere conseguenza di: e Tiroidectomia: effettuata per un gozzo, anche con un nodulo maligno all’interno. Consegue sempre ipotiroidismo, al contrario dell’emitiroidectomia in cui si manifesta solo nel 30-40% dei soggetti. e Terapia radio-metabolica con iodio: si effettua per trattare gli ipertiroidismi (morbo di Basedow), sfruttando il fatto che lo iodio a grandi quantità è tossico e distrugge il parenchima tiroideo nelle zone in cui si accumula; o pertrattare i tumori alla tiroide. Nonostante lo iodio radioattivo si accumuli nelle zone che lavorano di più della ghiandola, può colpire anche il parenchima sano. e Tralealtre possibili cause di ipotiroidismo primitivo iatrogeno vi è anche l’uso di determinati farmaci: e Tionamidi: per il controllo dell’ipeitiroidismo, inibiscono l’attività delle tireo-perossidasi, inoltre il propiltiouracile inibisce anche la deiodasi, enzima convertente T4 in T3. e Iodio: è contenuto nei mezzi di contrasto iodati e nell’amiodarone, causa patologia per effetto ‘Wolff-Chaikoff per il quale si blocca l’ormonogenesi. In più l’amiodarone ha effetto tossico sulle cellule, per cui a lungo andare dà ipotiroidismo per distruzione del tessuto tiroideo. e Litio: causa ipotiroidismo nel 20% dei pazienti, viene usato nel trattamento delle patologie psichiatriche e sembrerebbe avere effetto sull’asse ipotalamo-ipofisi (centrale) e direttamente sulla tiroide (periferico), anche mediante accelerazione del processo autoimmune. e Citochine: tra cui l’interferone, il quale può far sì che si possa sviluppare un ipotiroidismo transitorio o permanente da esacerbazione dei processi autoimmuni. Durante l’intervento, possono essere lesionate una o più delle 4 paratiroidi. Il chirurgo dopo la tiroidectomia controlla sempre la calcemia e il paratormone: se i livelli di paratormone sono <10 pg/ml sono suggestivi di ipo-paratiroidismo iatrogeno, per cui si somministrano calcio e vitamina D. Nei pazienti con ipo- paratiroidismo la vitamina D deve essere attiva, perché ciò che consente l’attivazione della vitamina D sono il tene e il paratormone, che sarà insufficiente. Gli ipo-paratirodismi post-operatori sono spesso forme transitorie. Ipertiroidismo e tireotossicosi La tireotossicosi è una condizione in cui c’è un eccesso di ormoni tiroidei circolanti e si associa ad un quadro clinico legato ai loro effetti a livello tissutale. L’ipertiroidismo definisce quelle forme di tireotossicosi in cui l'eccesso di ormoni tiroidei in circolo deriva da un’iperproduzione ormonale da parte della ghiandola tiroide. Eziologia delle varie forme di tireotossicosi Nella tireotossicosi con ipeitiroidismo si individuano: e Forme primitive: il problema risiede all’intemo della ghiandola tiroide. Morbo di Basedow: malattia autoimmunitaria in cui anticorpi contro il recettore del TSH stimolano la ghiandola a produrre ormoni tiroidei. Adenoma di Plummer o gozzo multinodulare tossico: vi è un o più noduli iperfunzionanti. Queste condizioni sono favorite dalla carenza iodica, che favorisce l'aumento di dimensioni ghiandolari con formazione di noduli che si possono autonomizzare. Sembra che alla base degli adenomi iperfunzionanti ci siano mutazioni puntiformi del gene del recettore del TSH, che favoriscono l’iperfunzione. = Nell’adenoma di Plummer il nodulo iperfunzionante è probabilmente dovuto alla mutazione del recettore del TSH che porta ad un’ipertrofia e iperplasia delle cellule. = Il gozzo multinodulare tossico è una patologia tipica del paziente anziano con un gozzo pre-esistente (tipico delle zone a carenza di iodio). Il gozzo presenta noduli che crescono con il tempo, in alcuni di questi l'accumulo di mutazioni può portare alla iperproduzione di ormoni svincolati dai normali meccanismi di controllo. Utilizzo di farmaci contenenti iodio: ad esempio amiodarone. Lo iodio favorisce la formazione di ormoni della tiroide. ® Formesecondarie: il problema risiede all’estemo della ghiandola tiroide che viene stimolata. o Aumentata secrezione di TSH: TSHomi (molto rari). Resistenza agli onnoni circolanti (molto raro). Aumentata produzione di gonadotropina corionica: ha un’omologia strutturale con il TSH ed è in grado di legare e stimolare il recettore del TSH, il che causa un ipertiroidismo transitorio lieve durante il primo trimestre di gravidanza. Ci può essere una riduzione del TSH lieve, con o senza aumento delle frazioni ormonali. Generalmente vi è un ipertiroidismo subclinico che si risolve autonomamente. Il coriocarcinoma o il carcinoma embrionale del testicolo possono accompagnarsi a ipeitiroidismo se accompagnati ad aumento di hCG. Ipertiroidismo congenito non autoimmune (raro): da mutazioni attivanti i recettori del TSH. Nelle tireotossicosi senza ipeitiroidismo si individuano: e Forme conaumentata liberazione ormonale per distruzione della ghiandola tiroide: Tiroidite subacuta di De Quervain. Tossicosi di Hashimoto: alcune tiroiditi di Hashimoto sono caratterizzate da una distruzione ghiandolare maggiore, quindi anziché comportare una carenza ormonale che si instaura lentamente nel tempo, causano, all'esordio o in una certa fase, un aumento dei livelli ormonali, legato al loro rilascio in circolo per la maggiore distruzione ghiandolare. Tiroidite post-partum: caratterizzata da un’infiltrazione linfo-monocitaria della tiroide che si instaura a qualche mese dal parto e che determina la distruzione del tessuto ghiandolare con rilascio di ormoni; vain contro a risoluzione spontanea. Tiroidite attinica: da radiazioni. Tireotossicosi da amiodarone di tipo 2: vi è un effetto citotossico, distruzione delle cellule con rilascio ormonale. In generale si comincia con farmaci antitiroidei (tionamidi) per raggiungere l’eutirodismo e quindi stabilizzare il paziente. Vanno fin da subito indirizzati alla chirurgia pazienti che non tollerano le tionamidi, pazienti con patologia tiroidea associata che indipendentemente dallo stato funzionale della tiroide, pazienti con un’oftalmopatia severa, pazienti con una cardiopatia sottostante, età fertile o atleti agonisti. Terapia medica Si basa sull’utilizzo delle tionamidi, il metimazolo e propiltiouracile (PTU), che bloccano le attività delle tireo-perossidasi e l’organificazione dello iodio a livello tiroideo; inoltre il PTU blocca le attività delle deiodasi che converte T4 in T3. Gli effetti collaterali del metimazolo possono essere reazioni cutanee, alterazioni della funzionalità epatica e agranulocitosi, anche se molto raramente; se il farmaco dà problemi si passa al TPU, che si utilizza in seconda battuta a causa di episodi sporadici di epatiti fulminati regredite dopo sospensione del farmaco stesso. La somministrazione di B bloccanti è importante perché i pazienti ipeitiroidei hanno un’aumentata sensibilità alle catecolamine. Il propranololo blocca la risposta recettoriale alle catecolamine migliorando i tremori, le palpitazioni, la retrazione palpebrale e la sudorazione. Rispetto agli altri B bloccanti solo il propranololo blocca la conversione di T4 in T3 indipendentemente dall’effetto anti-adrenergico. Per quanto riguarda la terapia dell’oftalmopatia si dividono i casi lievi, moderati e severi. Nei casi lievi si utilizzano misure di prevenzione: consigliare la sospensione del fumo, l’utilizzo di colliri e di integratori contenenti selenio. Se l’oftalmopatia è moderata o severa il paziente dovrà sottoporsi atrattamento con steroidi per via endovenosa. Tiroidite subacuta di de Quervain Appartiene alle tireotossicosi senza ipertiroidismo ed è un’infiammazione simil-granulomatosa di verosimile origine virale che interessa la ghiandola tiroide, rappresenta il 5-6% delle tireopatie e insorge più frequentemente nelle donne intorno ai 40-50 anni. Nella maggior parte dei casi la malattia esordisce con disturbi legati allatireotossicosi causata dalla distruzione ghiandolare, quindi con un eccesso di ormoni tiroidei in circolo e riduzione del TSH. Successivamente si ha una fase di recupero in cui può comparire un ipotiroidismo generalmente transitorio legato alla distruzione flogistica della ghiandola; il processo dura dai 2 ai 6 mesi con possibili recidive nel 30% dei pazienti. La clinica è variabile: solitamente nelle settimane precedenti si osserva una fase prodromica simil influenzale legata all’origine virale della malattia, seguita da comparsa di dolore spontaneo al collo con dolorabilità importante a livello della loggia tiroidea, associata a una febbre moderata, sintomi della tireotossicosi e possibile tumefazione tiroidea a livello del lobo interessato. L’infiammazione interessa generalmente un lobo e può successivamente migrare controlateralmente; in tal caso si parla di tiroidite migrante. Il paziente, oltre a palpitazioni, calo di peso o tremore, presenta febbre e dolore al collo. La diagnosi viene effettuata tramite la clinica e laboratorio. Nell’indagine di laboratorio ci si aspetta un quadro di tireotossicosi, fT3 e fT4 elevati con TSH soppresso e assenza di recettori anti-recettore del TSH. È tipico l'aumento degli indici di flogosi, quindi VES e PCR. All’ecografia vi è l’aspetto a cata geografica, caratterizzato da disomogeneità con comparsa di pseudo-noduli con aspetto migrante; ad esempio potrebbe esserci inizialmente un lobo ingrandito con pseudo-nodulo a destra che dopo 2 mesi si sposta a sinistra. Una volta che la malattia scompare, queste alterazioni ecografiche regrediscono. Alla scintigrafia non c’è captazione. La terapia prevede la somministrazione di glucocorticoidi per un periodo di circa 2-3 mesi, che, se fatta bene, previene il rischio di recidiva. Tireotossicosi da amiodarone È na tireotossicosi iatrogena senza iperfunzione ghiandolare. L’amiodarone ha un effetto inibitorio sulle deiodasi, quindi blocca la conversione del T4 in T3, aumenta quindi l’fT4 e si riduce 1’ fT3, quadro compatibile con iper-tiroxinemia eutiroidea. Nelle aree in cui il tenore iodico è elevato l’amiodarone causa soprattutto ipotiroidismo in quanto conferisce un carico di iodio che inibisce l’ormonogenesi tiroidea. Oltre a questo, ci può essere anche il blocco della deiodasi e l’effetto citotossico diretto dell’amiodarone sulle cellule. Nelle aree a basso tenore iodico l’amiodarone causa soprattutto ipertiroidismo per tireotossicosi. Le forme di tireotossicosi indotte da questo farmaco sono 2: e AITditipoI:inpresenza di un’alterazione pre-esistente, presenta iperfunzione ghiandolare e consiste nella slatentizzazione di un Basedow. Se un paziente con Basedow vive in una zona a basso tenore iodico esso non si manifesta perché non ha mai assunto una quantità di iodio tale da far emergere il problema; nel momento in cui assume amiodarone, viene slatetizzata la patologia autoimmunitaria preesistente. La terapia si basa sull’utilizzo di tionamidi. e AIT di tipo II: distruzione del tessuto ghiandolare in pazienti senza pre-esistenti alterazioni tiroidee in cui l’amiodarone dà distruzione del tessuto per l’effetto citotossico diretto sulle cellule della tiroide. In questo caso la terapia sarà a base di glucocorticoidi. Nelle tireotossicosi amiodarone di tipo 1, il farmaco è totalmente controindicato e non può essere più ripreso dal paziente portatore della patologia autoimmunitaria con ipertiroidismo, a meno che la tiroide non venga tolta; in quelle di tipo 2 la terapia con amiodarone è controindicata nel momento in cui c’è il problema tiroideo, ima non è detto che sia controindicata in futuro. Tale paziente presenta una distruzione del tessuto ghiandolare tiroideo che potrebbe esitare in ipotiroidismo, momento nel quale l’amiodarone può essere ripreso. Paratiroidi Le paratiroidi sono 4 piccole ghiandole endocrine situate a ridosso della superficie posteriore della tiroide. Sono 2 superiori e 2 inferiori, collocate simmetricamente. Nel 15% circa dei soggetti le tiroidi possono essere in sovrannumero e localizzate in sedi ectopiche, più frequentemente nel mediastino superiore o inferiore oppure incluse nella tiroide e nel timo. Il parenchima paratiroideo è composto da cellule principali e cellule ossifile, le prime, in quantità predominante, secemono il paratormone (PTH). Quest'ultimo vanta una natura peptidica ed è costituito da 84 amminoacidi nella forma matura. In questa forma viene definito paratormone intatto (PTH1-84); in clinica esistono 2 famaci: ® Paratormone: sovrapponibile al paratormone intatto. e Teriparatide: si usanell’osteoporosi e ha sequenza PTH 1-34 quindi è un frammento del paratormone. Il principale regolatore della secrezione di paratormone è il Ca°*, attraverso il recettore sensibile al Ca2' (CaSR), localizzato sulle cellule principali paratiroidee. L’ipocalcemia stimola il rilascio di PTH, mentre l’ipercalcemia lo inibisce. Anche il calcitriolo (vitamina D attiva) modula i livelli di PTH: direttamente quando è elevata, inibendo la secrezione dell'ormone, indirettamente quando è bassa, in quanto si riduce l'assorbimento intestinale di Ca?*, dunque si ha ipocalcemia, che stimola la secrezione di PTH. L'azione del PTH ha il fine di regolare l’omeostasi degli ioni Ca°* e fosfato, in particolare mantiene i livelli di calcemia tra 8,5 e 10,5 mg/dl. Ha azione iper-calcemizzante. Azioni del paratormone Il paratormone ha un’azione diretta: * Alivellorenale: o Nel contesto del tubulo contorto distale stimola il riassorbimento di Ca°* e Mg”*. o Nel contesto del tubulo contorto prossimale inibisce il riassorbimento di fosfati e bicarbonato, dunque viene favorita l'eliminazione tubulare di fosfato, la quale determina un’ipofosfatemia che, nell’osso, stimola il richiamo di fosfato con mobilizzazione indiretta di Ca?*, in quanto il fosfato si trova nei cristalli di idrossiapatite, che scindendosi liberano fosfato e ioni Ca. Si verifica un meccanismo indiretto d’azione del PTH a livello dell’osso. e A livello osseo, favorendo la mobilizzazione di Ca?*, azione che sembra essere esercitata attraverso la stimolazione degli osteoblasti, che a loro volta stimolano gli osteoclasti a riassorbire tessuto osseo. Il PTH agisce indirettamente a livello intestinale, in particolare è fondamentale per l’attivazione della vitamina D a livello renale: l’1-a-idrossilasi renale, che porta all’attivazione del calcidiolo in calcitriolo, viene stimolata dal PTH, il quale contribuisce alla formazione di calcitriolo, che a livello intestinale favorisce il riassorbimento di Ca°*. Vitamina D Le vitamine consistono in composti organici, necessari per le normali funzioni dell'organismo, che questo non è in grado di sintetizzare. In realtà, la vitamina D rappresenta un po' un’eccezione. Con il nome generico di vitamina D si intende un gruppo di pro-ormoni di natura steroidea: ® Vitamina D2 (ergocalciferolo), di origine vegetale. ® Vitamina D3 (colecalciferolo), di origine animale, che può essere introdotta conla dieta o sintetizzata. Questi composti sono precursori, che necessitano di opportune modifiche per svolgere la propria funzione; vengono assunti con la dieta e subiscono i processi di digestione per i composti liposolubili, ma la quota preponderante di precursore vitaminico (più dell’80%) deriva dall’attivazione del 7-deidrocolesterolo, presente nella cute, a colecalciferolo ad opera dei raggi ultravioletti. Pertanto, nell’intero processo di formazione della vitamina D attiva, l’unico elemento esogeno necessario è costituito dai raggi UV. Il colecalciferolo a livello epatico viene idrossilato, ad opera dell’idrossilasi epatica, a formare la 25- idrossivitamina D (calcidiolo). Quest’ultimo composto un’ulteriore idrossilazione in posizione 1 a formare la 1-25-didrossivitamina D (calcitriolo), metabolita attivo, grazie all’1-a-idrossilasi a livello renale. È la forma attiva, in grado di inibire la secrezione di PTH. Mmoltre, il calcitriolo inibisce l’idrossilasi renale che determina la sua formazione. In presenza di insufficienza renale o di ipo-paratiroidismo, la forma di vitamina D da somministrare è direttamente il calcitriolo. In tutti gli altri casi si supplementa la vitamina D dando il colecalciferolo, il calcidiolo o l’ergocalciferolo. Gli effetti del calcitriolo sono: * Sulrene favorisce il riassorbimento di Ca°' e fosfato. e Alivello osseo stimola gli osteoblasti, determinando, per opera degli osteoclasti, la mobilizzazione di Ca°* e fosfato. * Alivellointestinale favorisce l'assorbimento di Ca?* e fosfati. Per verificare se è presente un eccesso di calcitriolo, si devono considerare i fosfati. Non viene effettuato di routine il dosaggio del calcitriolo, mentre viene eseguito quello del colecalciferolo. Calcemia Gli esami di laboratorio ripoitano la calcemia totale presente nel plasma, che rappresenta una somma fra quello libero e quello complessato alle proteine. La quota libera si trova in equilibrio con la quota complessata, però con una variazione della concentrazione delle proteine, può essere alterata la misurazione della calcemia. Nel * Densitometria minerale ossea per la valutazione della densità ossea. ® Radiografia della colonna per escludere eventuali fratture. ® Ecografia dell’addome per valutare lo stato dei reni. Esistono indagini volte a identificare se vi sia un adenoma iper-secemente: ® Scintigrafia della tiroide/paratiroide: permette di visualizzare se una paratiroide è iper-funzionante, e in tal caso vede l'accumulo del tracciante. Si utilizzano 2 traccianti, uno esclusivo per la tiroide ovvero il tecnezio e uno che viene captato sia da tiroide che da paratiroidi che è il sestamibi. Si acquisiscono 2 immagini rispettive ai 2 traccianti; a questo punto si sottrae l’immagine ottenuta contecnezio a quella ottenuta con sestamibi per trovare il restante che sarà la paratiroide. ® Ecografia del collo: può riscontrare un nodulo nelle logge del collo compatibile con una paratiroide ingrandita o un adenoma paratiroideo. Terapia e Gestione dell’ipercalcemia: in generale quando supera di almeno 1 punto il limite di normalità, dunque quando la calcemia è di almeno 11,5 mg/dl. o Sibasainnanzitutto sull’idratazione, volta a diluire l'elevata concentrazione di Ca°*. o Segue la somministrazione del diuretico per forzare la diuresi, dopo idratazione. Infatti, somministrando il diuretico prima di aver correttamente idratato il paziente, si rischia di forzare la diuresi peggiorando l’ipercalcemia, a causa dell’emo-concentrazione. o Dopo il diuretico, si sceglie un farmaco anti-riassorbitivo, generalmente un bifosfonato. Possono essere usati i glucocorticoidi, nonostante entrino in azione un paio di giorni dopo la loro somministrazione. o Si può ricorrere alla dialisi, se il problema non viene risolto. ® Terapia dell’iperparatiroidismo primario: il paziente viene indirizzato alla sala operatoria se i livelli di calcemia superano 11,5 mg/dl. Le alterazioni per cui si sceglie di operare sono: Evidenza di danno osseo alla densitometria ossea. Frattura vertebrale o frattura maggiore alla radiografia, TC o risonanza. Insufficienza renale. Ipercalciuria >400 mg/dl. Nefrolitiasi, nefrocalcinosi osservate alle indagini di imaging. Età <50 anni. 000000 È necessaria una sola delle precedenti alterazioni affinché un paziente con iperparatiroidismo primario venga indirizzato alla terapia chirugica. È opportuno sospettare una forma genetica: ® Nei pazienti con familiarità. ® Nei pazienti che non rientrano nel paziente tipico, ossia una donna in età anziana. Surrene La ghiandola surrenale è una ghiandola endocrina posta al di sopra dei reni. È costituita da 2 zone: * Midollare: rappresenta il 10% ed è di derivazione neuroectodermica. È la parte più interna, deputata alla produzione delle catecolamine. e Corticale: costituisce il 90% ed quella più esterna, a sua volta costituita da 3 porzioni: o Zona glomerulare, più estema, rappresenta il 10% della corticale. Produce principalmente l’aldosterone, in risposta ai livelli di angiotensina II e del potassio. o Zona fascicolata, intermedia, rappresenta il 75% della corticale. È deputata alla sintesi dei glucocorticoidi, il cui capostipite è il cortisolo, in risposta ai valori di ACTH. o Zonareticolare, piùintema, rappresenta il 25% della corticale. Produce gli androgeni, tra cui il testosterone, in risposta ai valori di ACTH. Il fatto che ogni zona sia deputata alla sintesi di un tipo diverso di ormone steroideo a partire da un precursore comune, il pregnenolone, è dovuto al fatto che esistono vie enzimatiche differenti enzimatiche che portano alla formazione di aldosterone, cortisolo e androgeni, diverse nelle varie zone della corticale. Il colesterolo, da cui deriva il pregnenolone, è caratterizzato da uno scheletro carbonioso chiamato ciclopentano-peridrofenantrene, contenuto anche negli ormoni steroidei. I mineralcorticoidi e i glucocorticoidi possiedono 21 atomi di carbonio, mentre gli androgeni ne posseggono 19. Gli enzimi coinvolti nella steroidogenesi sono 8: 2 idrossisteroide deidrogenasi e 6 enzimi appartenenti alla famiglia delle citocromo P450 ossidasi. Mineralcorticoidi e patologie correlate alla zona glomerulare della corticale del surrene I mineralcorticoidi ed in paiticolare l’aldosterone sono prodotti nella zona glomerulare, l’unica che presenta l’aldosterone sintasi. La sua produzione e secrezione è regolata principalmente dal RAAS. La tappa iniziale limitante del RAAS è data dalla liberazione della renina, enzima proteolitico, da pate delle cellule iuxtaglomerulari renali. La secrezione di renina è controllata principalmente da: ® Pressione di perfusione renale avvertita dai barocettori renali. e Concentrazione di Na' a livello della macula densa. e Liberazione di noradrenalina da parte delle terminazioni simpatiche. Essi portano alla secrezione di renina, che determina il clivaggio dell’angiotensinogeno, con formazione dell’angiotensina I, che in circolo grazie all‘azione dell’enzima di conversione dell’angiotensina ACE, espresso alivello polmonare ma non solo, viene convertita in angiotensina II. Quest’ultimalegandosi ai propri recettori (A1 principalmente, esiste anche A2) stimola a livello sumrenalico la liberazione di aldosterone. L’aldosterone agisce sul tubulo contorto distale e sul dotto collettore portando a riassorbimento di sodio. Con l'aumento del riassorbimento di sodio aumenta la natriemia che stimola il sistema dell’ ADH, con conseguente riassorbimento di acqua. La sintesi e la secrezione di aldosterone è regolata da: RAAS. Potassiemia. ADH. ACTH in piccolissima parte. L’aldosterone agisce a livello del tubulo distale e dotto collettore portando al riassorbimento di Na' con eliminazione di K* e H*, attraverso il legame con i propri recettori di natura nucleare, che fanno parte della famiglia di recettori STRO. Essi hanno la stessa affinità per l’aldosterone e per il cortisolo. Nei tessuti bersaglio dell’aldosterone agisce l’aldosterone e non il cortisolo, a parità di affinità di queste 2 sostanze, perché è presente l’enzima l’11-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 che degrada il cortisolo a cortisone, che non ha affinità per il recettore dei mineralcorticoidi. Laliquirizia è in grado di inibire tale enzima causando la sindrome Ame (sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi). Nel caso in cui sia presente una sindrome di Cushing, il cortisolo è presente in concentrazioni talmente alte che non riesce ad essere degradato completamente e quindi si lega ai recettori dell’aldosterone con azione mineralcorticoide. L’aldosterone porta a ipervolemia, ipertensione, ipokaliemia, alcalosi metabolica. Ha anche effetti extra- epiteliali, che si esplicano in tessuti differenti da quello renale: ® A livello cardiaco, favorisce nel tempo l’insorgenza di disturbi del ritmo, come la fibrillazione atriale, in quanto ha un effetto pro-fibrotico a livello delle cellule del cuore. e Metabolici, favorendo l’instaurarsi della sindrome metabolica e del diabete; i recettori per i mineralcorticoidi sono presenti nelle cellule del tessuto adiposo, inoltre sembra che l’aldosterone favorisca l'infiammazione e l’aumento delle cellule del tessuto adiposo, e che porti a infiammazione e fibrosi dei tessuti che rispondono all’insulina. L’aldosterone escape è un fenomeno che si instaura nel paziente con iperaldosteronismo ed è legato al fatto che i tessuti in cui sono presenti i recettori dei mineralcosticoidi perdono di sensibilità per l'ormone. L'organismo si modula al fine di rispondere all'iperaldosteronismo, e limitare gli effetti di questa condizione. Oltre a ciò, vi sono altre modifiche dell'organismo come l'attivazione del sistema dell'ADH, per cui la natriemia non aumenta. Ciò accade poiché il riassorbimento di sodio determina un aumento dell'osmolarità, con conseguente secrezione di ADH, riassorbimento di acqua e ritorno in pari con acqua/sodio. Inoltre, con il riassorbimento di acqua e quindi con l'aumento della volemia, si ha stimolazione della natriuresi da pressione, con una certa eliminazione di sodio ed acqua. L'ipernatriemia non si verifica mai, proprio per la presenza di ADH. Se il sistema dell'ADH è integro, impedisce il verificarsi dell'ipernatriemia. Con il termine aldosterone escape si indica che le conseguenze dell'eccesso di aldosterone vengono mitigate da una serie di fenomeni di compensazione dell'organismo: ridotta sensibilità dei tessuti al bersaglio e la natriuresi. All'opposto, il problema sulla natriemia si pone quando non c'è aldosterone. In assenza di aldosterone si ha un problema nel riassorbimento di sodio, e non c'è niente che possa mitigare questo difetto. Incidentaloma surrenalico È una massa surrenalica rilevata mediante indagini radiologiche eseguite per altri motivi. Nella maggior parte dei casi si riscontrano degli adenomi e la maggioranza di questi non sono secementi. Possono essere anche adenomi secemnenti (cortisolo o aldosterone), feocromocitomi, carcinomi del corticosurrene (raro), mielo- lipomi, cisti, ganglioneuromi e metastasi surrenaliche. Quando c’è un incidentaloma bisogna capire: * Benignao maligna. * Secementeo non secemente: se fosse una metastasi sarebbe non secemente. ® Natura della formazione: La natura della tumefazione viene definita anche mediante analisi radiologica. Per valutare la natura di una formazione surrenalica si valuta la densità, in termini di Hounsfield units, alla TC senza mezzo di contrasto: ® Sela formazione ha <10 HU è ipo-densa, e quindi contiene lipidi, e se poi le sue dimensioni sono <4 cm, allora la formazione è verosimilmente benigna, e quindi non occorre fare altro. ® Se la formazione ha >10 HU, quindi è iso o iper-densa, (facendo riferimento al fegato) e le sue dimensioni sono >4 cm, allora viene considerata indeterminata e va studiata, tramite TC con mezzo di contrasto, con la RM, eventualmente con TC da ripetere a 6-12 mesi, ed eventualmente base va tolta, sia come mezzo diagnostico che terapeutico. Non si fanno biopsie per rischio di disseminazione. Alla RM le lesioni benigne degli adenomi hanno la proprietà di presentare l'abbattimento del segnale passando da una sezione all’altra, in immagine ad opposizione di fase. È una caratteristica tipica delle lesioni benigne ricche di lipidi (il precursore degli ormoni steroidei è il colesterolo). Le dimensioni non sono proporzionali al rischio di malignità, non sempre una massa grande ha maggiore rischio di malignità, perché ad esempio le metastasi sono generalmente piccole. Nel caso in cui una lesione venga considerata come dubbia, verranno eseguiti degli approfondimenti; la PET è un esame aggiuntivo che viene eseguito se c’è storia di neoplasia. La PET con FDG è quella che si utilizza Nell’iperaldosteronismo primario si ha una combinazione di ipertensione e ipokaliemia. Tuttavia possono essere presenti dei pazienti che non hanno ipertensione e hanno ipokaliemia. L’ipokaliemia non è sempre presente, dipende dalla predisposizione individuale. La TC fornisce un dato morfologico: si fronte ad una massa swmrenalica, soprattutto quando si parla di iperaldosteronismo che è un problema presente per formazioni davvero molto piccole, si rischia di scambiare un adenoma non secemente per la fonte del problema che potrebbe essere sul surrene controlaterale, ma talmente tanto piccolo da non essere visto in TC. Si esegue l’adrenal vein sampling (AVS). un cateterismo selettivo delle vene surrenaliche. Questa procedura è molto discussa a causa della sua difficoltà, si esegue in radiologia e si richiede al radiologo di incannulare la vena surrenalica di destra e la vena surrenalica di sinistra per prelevare il sangue da queste sedi, e vedere dove viene prodotto più aldosterone al fine di rimuovere la ghiandola che produce più aldosterone. Il radiologo esegue un prelievo in: * Venacava. * Venasurenalica di destra e sinistra. Per vedere se i prelievi sono stati eseguiti correttamente, la prima cosa che bisogna fare è rapportare il cortisolo di destra a quello della vena cava e quello di sinistra a quello della vena cava. Se il cortisolo delle vene surrenaliche, rapportato a quello della vena cava risulta >2, allora vuol dire che il radiologo è entrato nelle vene surrenaliche. Successivamente bisogna rapportare il livello di aldosterone delle vene surrenaliche al livello di cortisolo delle vene surrenaliche (A/C), sia a destra che a sinistra. Quindi l’aldosterone va nonmalizzato al cortisolo, perché le quantità di aldosterone e cortisolo potrebbero variare in base a quanto si è vicini o distanti dalla zona di produzione dell’aldosterone. Dopodiché si calcola l’indice di lateralizzazione, rapportando l’A/C di destra all’ A/C di sinistra e viceversa. e Quando (A/C destra / (A/C sinistra) >4, allora il problema sarà localizzato a destra e Quando (A/C sinistra) / (A/C destra) >4 si avrebbe una localizzazione a sinistra. Si consiglia di fare la TC e poi, se il paziente viene trasferito in chirurgia o se vuole essere operato, si procede sempre con il sampling, a meno che il paziente non si trovi in condizioni in cui si possa soprassedere al sampling. Queste condizioni sono per esempio la giovane età (<40 anni), perché gli adenomi del surrene aumentano proporzionalmente con l’età dopo i 40 anni. Prima dei 40 anni è talmente infrequente che ci sia un incidentaloma surrenalico o un adenoma surrenalico che si presuppone che tutto ciò che si vede sia patologico. Se è presente una massa surrenalica che ha una dimensione che >4 cm e che ha delle caratteristiche orribili in TC, con l’aumentata secrezione di catecolamine, si toglie. Quando si è in presenza di 2 surreni, con alterazioni modeste si potrebbe rischiare di togliere un surrene che ha un nodulo non secemente, mentre nell’altro potrebbero esserci dei noduli molto piccoli e non ancora visibili. Nel caso dell’iperaldosteronismo il disturbo si manifesta per formazioni relativamente piccole, mentre in presenza di feocromocitoma o noduli secementi cortisolo di solito le formazioni sono più grandi. Critiche all’AVS: Tecnica difficile. Costoso. Ha un elevato tasso di insuccesso, che a volte può superare il 50%. Può dare poche complicanze quali emorragie (0.5-0.6%) ed esposizione alle radiazioni. Anche se in realtà è solamente difficile. Esistono dei problemi concettuali: alcuni ritengono che la produzione fisiologica di cortisolo non sia necessariamente simmetrica nelle 2 ghiandole. Permette comunque di localizzare la presenza di piccole masse sul surrene (come nell’iperaldosteronismo primario) che non raggiungono 5 mm e che verrebbero bypassate dalla TC. Va tenuto presente che in questi pazienti non si ha la scomparsa dell’ipertensione: l’ipokaliemia scompare e l'ipertensione migliora, ma non sparisce del tutto perché i vasi hanno risentito dei valori pressori aumentati negli anni precedenti e quindi non sempre si riesce a sospendere la terapia anti-ipertensiva. In caso di rimozione del surrene, per adenomi secernenti aldosterone o cortisolo, il surrene controlaterale che testa può non produrre l’ormone di cui c’era l’eccesso prima dell’intervento. In questo paziente, il surrene di sinistra, quando il paziente aveva iperaldosteronismo, continuava a produrre cortisolo ma non aldosterone, in quanto quel surrene di sinistra era bloccato perché il destra produceva cosi tanto aldosterone da bloccare la renina. Bloccata la renina non c’era lo stimolo a far produrre aldosterone a quello di sinistra. Dopo l’aspoitazione del surrene, saranno da controllare i sali perché si potrebbe avere un transitorio ipo- aldosteronismo. Si potrebbe avere ipotensione con il sodio che diminuisce e il potassio che aumenta (disionia). Quindi l'algoritmo di approccio ad un paziente con ipertensione e con sospetto iperaldosteronismo primario è: rapporto aldosterone-renina, test di conferma, TC surrenalica e sampling surrenalico per amrivare poi alla surrenectomia. Salvo le forme bilaterali, in cui la terapia è la somministrazione degli antagonisti del recettore mineralcorticoide come lo spironolattone. Patologie della corticale surrenale L'insufficienza del corticosumrene comprende 2 forme: e Forma primaria: si ha disfunzione di entrambe le ghiandole surrenaliche con difetto di tutti gli ormoni, o almeno uno dei 3, con aumento dei livelli di ACTH in risposta al difetto ormonale. e Formacentrale: manca la stimolazione da parte dell'ACTH; tale forma può essere conseguenza di: Irradiazioni. Interventi chinugici. Tumori: ipofisari, per cui si ha un danneggiamento dell'ipofisi, o altri. Effetto della terapia con corticosteroidi esogeni, oltre al possibile ipercorticosurrenalismo, con blocco dell'ACTH, si può verificare ipocorticosurrenalismo centrale da brusca interruzione di terapia sostitutiva, poiché la terapia ha bloccato la secrezione di ACTH, che si associa ad ipotrofia della zona fascicolata della corticale surrenale. o 000 Morbo di Addison Rappresenta la forma primaria di insufficienza del corticosurrene, conseguenza della disfunzione di entrambe le ghiandole surrenali con difetto di tutti e 3 gli ormoni, o almeno uno. Eziologia Al tempo in cui Addison descrisse questi pazienti, la causa più frequente di insufficienza del corticosurrene primaria era la tubercolosi. Oggi la causa più frequente è la forma autoimmune. In età pediatrica le insufficienze del corticosurrene sono legate a patologie genetiche ovvero deficit enzimatici, oppure la adrenoleucodistrofia. Cause meno frequenti sono: Patologie infiltrative: amiloidosi, emocromatosi, morbo di Wilson. Neoplasie: causano insufficienza del corticosurrene primaria per infiltrazione e distruzione del tessuto. Chinugia del surrene: abbastanza frequenti, come nel caso del morbo di Cushing di origine surrenale. Radiazioni. Patologie vascolari: emorragie, trombosi, possono dare difetti di produzione ormonale, che si instaurano generalmente in modo acuto. Si tratta di cause rare. ® Disordini congeniti o genetici: iperplasie surrenaliche congenite, adrenoleucodistrofia. Le forme acute sono le forme emorragiche trombotiche e problematiche legate all'utilizzo di farmaci che bloccano la funzione surrenalica (soprattutto farmaci dati nell’ipercorticosurrenalismo). Clinica Nell'adulto la causa più frequente è autoimmune, quindi si ha una prevalenza della patologia nel sesso femminile. Si ha iperpigmentazione a chiazze che riguarda sia le mucose sia la cute. Questa iperpigmentazione non è diffusa, ma inegolare. La si trova soprattutto a livello cutaneo come nelle pieghe, nei capezzoli, nelle parti più spesse della cute. Una causa della distribuzione irregolare del pigmento è che il morbo di Addison autoimmune è associato a vitiligine, altro disordine autoimmunitario. In questo caso le chiazze scure si alternano a chiazze chiare. Inoltre, si può avere una particolare pigmentazione delle unghie, con bande scure. L'iperpigmentazione è legata alla mancanza di cortisolo, con conseguente ipersecrezione di ACTH. Tale ormone ha come precursore la pro-opiomelanocortina, che comprende anche l'ormone melanotropo (MSH), che stimola la produzione di melanina da parte dei melanociti. L'iperpigmentazione può anche essere assente, nel caso in cui il morbo di instauri in maniera improvvisa. Oltre all'iperpigmentazione, possono esservi: Ipotensione e vertigini: da deficit di mineralcorticoidi. Ipotensione ortostatica: da ipovolemia. Debolezza muscolare. Mialgia: da deficit di mineralcorticoidi. Calo ponderale. Inappetenza e nausea: da deficit di glucocorticoidi. Segni di riduzione della produzione di androgeni: perdita di peli e quindi alopecia, calo della libido. Fame di sale: probabilmente da deficit di mineralcorticoidi per perdita di sodio. In generali i sintomi possono non comparire fino alla distruzione del 90% del tessuto ghiandolare. Rilievi biochimici: e Iponatriemia: da deficit di mineralcorticoidi e glucocorticoidi; normalmente i mineralcorticoidi inibiscono la perdita di sodio, mentre i glucocorticoidi hanno un effetto inibitorio sull'ADH; se l'ADH non viene inibito, si ha riassorbimento di acqua. ® Iperkaliemia: da deficit di mineralcorticoidi, poiché manca la corretta eliminazione del potassio. ® Ipoglicemia: da deficit di glucocorticoidi, che normalmente stimolano la gluconeogenesi a digiuno. ® Possibile aumento del TSH: è possibile che il deficit di cortisolo determini la stimolazione della ghiandola ipofisi con lieve incremento del TSH. * Possibile acidosi metabolica: a livello renale non vengono eliminati né K* né H°. ® Vi possono essere problemi legati alla riduzione del volume circolante effettivo e all'ipoperfusione renale, che si traduce in aumento della creatinina sierica e danno fino ad IRA da ipovolemia. Vi possono essere diversi quadri clinici, che dipendono dalla malattia alla base dell'ipocorticosurrenalismo primario, dal grado di distruzione della ghiandola surrenale e dalla rapidità con cui è avvenuta la distruzione. I segni/sintomi più importanti sono l'iponatriemia, l'iperkaliemia e l'ipoglicemia. Note di fisiopatologia Il deficit di mineralcosticoidi consiste principalmente in un deficit di aldosterone. Tale ormone è fondamentale per il riassorbimento di sodio nella parte distale del tubulo contorto. Il suo difetto provoca quindi la perdita di sodio, cloro ed acqua con le urine, con conseguente riduzione del volume circolante effettivo. Ciò si somma all'iponatriemia da attivazione del sistema dell'ADH, conseguente alla riduzione del volume circolante effettivo e della pressione. La riduzione del volume circolante effettivo porta ad un abbassamento dei valori di pressione e riduzione della gittata, per cui in caso di deficit completo di mineralcorticoidi il paziente muore in uno stato di shock. Ciò si può verificare da 4 a 14 giorni dopo l'assenza completa di aldosterone. Terapia: Si inizia a trattare il paziente prima che vada incontro alle manifestazioni conclamate dell’ Addison, quindi già allo stadio 2. In base alla risposta del cortisolo allo stimolo con ACTH si decide quando iniziare la terapia con corticosteroidi e con mineralcorticoidi. La terapia si basa sulla somministrazione di: e Idrocortisone (terapia di prima scelta): rimpiazza il cortisolo. I vantaggi sono il fatto che permetta di mantenere un ciclo circadiano conservato e di avere una breve emivita, per questo mima meglio la nonmale secrezione del cortisolo (si usa anche il cortone-acetato). e Fludrocortisone: rimpiazza i mineralcorticoidi. Nel caso del morbo di Addison autoimmune si comincia la terapia con entrambi i farmaci. È una terapia che viene aggiustata in base alla clinica perché si ritiene che se si vogliono normalizzare i valori di renina e ACTH si rischia di dare delle dosi sopra-fisiologiche di farmaco. In questo caso il laboratorio è utile solo per la diagnosi, per il follow-up è fondamentale la clinica e l’analisi degli elettroliti. Per l’identificazione di questa forma è fondamentale il dosaggio degli anticorpi anti-surene. Morbo di Addison genetico Le cause genetiche di insufficienza del corticosurene primaria sono numerose. Tra queste c’è l’iperplasia surrenalica congenita che è un disordine che comprende diverse patologie, atrasmissione autosomica recessiva dovute al deficit di uno o più enzimi necessari per la sintesi di cortisolo e aldosterone. La forma genetica più frequente è il difetto di 21-idrossilasi che si ha nel 95% dei casi. La 21-idrossilasi converte il progesterone in 11-desossi-corticosterone e il 17-idrossi-progesterone in 11-desossicorti costerolo. Il blocco della produzione di cortisolo induce un aumento di ACTH a livello ipofisario che porta a iper- stimolazione del surrene che, di conseguenza, produce ormoni steroidei. Tuttavia, poiché la via di sintesi di cortisolo e aldosterone è bloccata, sono precwsori solo gli ormoni androgeni. Si ha una malattia con eccesso di androgeni e carenza di cortisolo e aldosterone. Si hanno varie forme che dipendono dal fatto che il difetto enzimatico sia parziale o totale: e Forma classica: si manifesta nei neonati, è caratterizzata da un difetto di produzione di aldosterone e di cortisolo. Si manifesta con perdita di sali nelle prime settimane di vita e con una potenziale crisi surrenalica in concomitanza con un iper-androginismo con virilizzazione che si vede soprattutto nelle femmine. e Forma classica virilizzante semplice: non c’è la perdita di sali. Si manifesta durante l’infanzia ma non c’è un difetto totale dell’attività di 21-idrossilasi, per cui si ha una parziale attività mineralcorticoide. Tuttavia, permane l'eccesso di androgeni che dà un grado di virilizzazione del feto femmina che può presentare genitali ambigui alla nascita. Se questa forma non viene localizzata per tempo può portare ad un aumento iniziale della velocità di crescita con pubertà precoce e chiusure precoce dell’epifisi con statura finale inferiore alla nonna. e Forme non classiche: si presentano come eccesso androgenico e sono le più frequenti e tipiche dell’adulto (ad insorgenza tardiva). Queste forme si riscontrano in donne che si presentano per problematiche come disturbi del ciclo mestruale, acne, isutismo o infertilità. Nei maschi ci può essere la pubertà precoce e l’arresto di crescita in età adolescenziale. Diagnosi: La diagnosi di iperplasia surrenalica congenita si fa nel momento in cui in un neonato o in un adulto si ha n aumento marcato di 17-idrossi-progesterone o quando si nota un aumento sproporzionato dopo test con ACTH. Il deficit di 21-idrossilasi porta ad avere un aumento dei precursori che vengono metabolizzati a formare androgeni. La via di cortisolo e aldosterone è bloccata e perciò c’è la perdita del feedback negativo sull’ipofisi che provoca un aumentata produzione di ACTH che stimola ancora di più la formazione di precursori androgenici. Tra gli altri difetti meno frequenti sono presenti: e 3-idrossi-sterolo-deidrogenasi: blocca la produzione di cortisolo e aldosterone a monte, con le stesse conseguenze del deficit di 21-idrossilasi. e 1lidrossilasi: porta ad un deficit di cortisolo con eccesso di 11-desossi-corticosterone che ha un effetto mineralcorticoide. Per questo si ha una sorta di pseudo-iperaldosteronismo, con aumento dei livelli pressori. Adrenoleucodistrofia L’adrenoleucodistrofia è una patologia genetica che dà insufficienza del corticosurene, legata al cromosoma X che si manifesta nei maschi con la frequenza di 1:20000. La manifestazione è quella tipica del morbo di Addison. Alla base di questa patologia è presente un difetto perossisomiale della beta-ossidazione degli acidi grassi a catena lunghissima, che si trovano nelle membrane citoplasmatiche di vari organi fra cui il surrene. La diagnosi di questa patologia si fa dosando i livelli di very long chain fatty acids. Se questi valori sono alti sono patognomonici di questa patologia. Nella forma autoimmune si ha il difetto di tutti e 3 gli ormoni prodotti dal surrene e si può avere una sovrapposizione di altre patologie autoimmuni associate, mentre nella forma genetica si può avere un difetto selettivo di una o due vie di sintesi ormonali con iperproduzione di ormoni delle altre vie. Noduli tiroidei e linfoma tiroide Davanti ad un nodulo tiroideo ci si chiede: * Benigno o maligno? e È associato aduna qualche disfunzione ormonale tiroidea? Nell'adulto il 90-95% dei noduli tiroidei è benigno; solo una minoranza dei noduli è maligna. Di questi noduli maligni la maggioranza sono carcinomi differenziati della tiroide (70-80% carcinomi papilliferi, 10-15% follicolari, carcinomi midollari, anaplastici, linfomi) che generalmente hanno una buona prognosi. Di fronte ad un paziente con un nodulo della tiroide la prima cosa da fare è: e Esame obiettivo: per capire se il nodulo è associato a particolari disturbi locali o sistemici, che facciano pensare ad una disfunzione ormonale tiroidea. e Anamnesi personale: per valutare l'esposizione a fattori di rischio come l'imadiazione del collo. e Anamnesi familiare: per capire se ci sono casi in famiglia di carcinomi della tiroide, perché le patologie neoplastiche della tiroide hanno una certa familiarità. Ad esempio i carcinomi midollari fanno parte delle neoplasie endocrine multiple che hanno una mutazione genetica alla base. Si procede con l'esame obiettivo del collo, del nodulo e dei linfonodi e si dosa il TSH, per valutare la funzione della tiroide, e della calcitonina, usata come marcatore delle forme midollari di carcinoma della tiroide. e Seil TSHè basso, probabilmente ci sarà una quantità superiore al normale di ormoni della tiroide. Questo è suggestivo di un’iper-funzione ghiandolare per cui si esegue una scintigrafia della tiroide per vedere se il tracciante si accumula a livello del nodulo e quindi se è iperfunzionante. Se è iper- funzionante non occorre procedere con altre immagini perché i noduli iper-funzionanti si ritiene siano benigni. Quindi il paziente può essere trattato con le terapie convenzionali, ossia i farmaci anti-tiroidei, il radio-iodio e la chirurgia. e Se il TSHè normale o elevato, o ha un nodulo freddo, l’impostazione del percorso si basa sulle caratteristiche ecografiche del nodulo, che prevedono l'analisi dei linfonodi del collo. o Nodulo cistico o<1 cm, il paziente può essere controllato nel tempo e non si fa nulla. o Nodulo è >2 cm, generalmente si esegue un ago-aspirato, per l’esame citologico. Si dividono: = Cellulebenigne (TIR 2, o Bethesda 2). = Celluleindeterminate (TIR 3). = Cellule sospette per malignità (TIR 4). = Cellule maligne (TIR 5). o Nelcasoin cui ilpaziente abbia cellule TIR 3, 4 e 5 la chinugia è consigliata, se non addirittura mandatoria nei TIR 4 e 5. Noduli della tiroide ed ecografia Nonmalmente la ghiandola ha una sua eco-struttura, quindi un suo colore di fondo uniforme, generalmente più iper-ecogeno rispetto ai muscoli pretiroidei. La patologia nodulare della tiroide è di frequente riscontro. La prevalenza si aggira tra il 4 e 7% per quanto riguarda la palpazione. Aumenta tra 40 e il 50%, se si considera la prevalenza ecografica. La prevalenza dei noduli tiroidei aumenta se all'ecografia, il gold standard per la valutazione della tiroide, si aggiungono altre metodiche di imaging, come una TC del torace, una RM del collo (per stadiazione loco- regionale di linfonodi), o una PET. Nessuna tecnica di imaging consente di distinguere con certezza un nodulo benigno da uno maligno, quindi la radiologia non pone certezze ma indirizza o conferma delle ipotesi diagnostiche. Permette di stratificare il rischio di malignità di un nodulo, consentendo di selezionare i noduli da sottoporre all’ago-aspirato. Questa stratificazione del rischio viene fatta considerando alcune caratteristiche ecografiche dei noduli: Ecostruttura. Ecogenicità. Forma. Margini. Calcificazioni. Pattem vascolare. Pattem elastografico. ® Ecostruttura:i noduli in base all’ecostruttura possono essere distinti in cistici e in solidi. o Noduli cistici: costituiti da cumuli di colloide, quindi sono noduli liquidi. All’ecografia appaiono come buchi neri; si descrivono come formazioni anecogene. Fondamentalmente si tratta di noduli benigni. o Prevalentemente cistici: è presente una preponderante componente liquida, ma ci sono delle componenti solide. Questo nodulo può essere maligno o benigno o Prevalentemente solidi: con una porzione solida preponderante ma alcune lacune liquide nel contesto. Questo nodulo può essere maligno o benigno. o Spongiforme: è caratterizzato da piccole cisti unite tra loro. È un nodulo che lascia abbastanza tranquilli. ® Ecogenicità: si confronta rispetto al parenchima tiroideo; si possono avere: Noduli iso-ecogeni: con lo stesso colore rispetto alla ghiandola adiacente. Noduli iper-ecogeni: sono più chiari, più brillanti rispetto alla ghiandola adiacente. Noduli ipo-ecogeni: più scuri rispetto alla ghiandola adiacente. Marcatamente ipo-ecogeni: sono più scuri rispetto al parenchima tiroideo, ma anche rispetto ai muscoli pre-tiroidei. o 000 Inoduli che devono essere approfonditi sono quelli ipo-ecogeni e marcatamente ipo-ecogeni. L’agente eziologico del linfoma di Bwikitt è sempre il vinis EBV, ma con patogenesi diversa nelle varie forme: ® Formaendemica: correlata alla malaria. ® Formaoccidentale: co-infezione con HIV. * Formasporadica: traslocazione casuale collegata al virus. Trattamento Essendo una patologia estremamente aggressiva, per cui bisogna intervenire subito: perdere qualche giomo può significare far morire il paziente, poiché la malattia infiltra in tutti gli organi e tessuti. Nel 100% dei casi c’è un interessamento del midollo, ma può essere coinvolto, oltre che la tiroide, anche il fegato, la milza, e nel caso peggiore anche il SNC: in questo caso la malattia può evolvere con infiltrazione meningea. Bisogna intervenire con una terapia il più velocemente possibile, con un'adeguata protezione per evitare la sindrome da lisi tumorale, che si può verificare poiché queste cellule sono quasi in replicazione, e pertanto sono sensibilissime alla chemioterapia. Bisogna effettuare un trattamento con farmaci che sciolgano l'acido urico, il paziente deve essere iper-idratato e deve essere monitorato. Negli ultimi 10 anni circa il 90% dei pazienti va in risoluzione completa. Si tratta di farmaci estremamente tossici, in grado di dare residuati neurologici, epatici e di altra varia natura perenni. Prognosi La malattia raggiunge un plateau: chi guarisce lo fa in modo definitivo, non ci sono ricadute a lungo termine. Si può osservare una rapida caduta iniziale, che rappresenta una piccola quota di paziente che muore rapidamente. I motivi possono essere diversi: unritardo nell’inizio dellaterapia, un’infiltrazione al SNC, effetti tossici della chemioterapia. Se il paziente è cardiopatico si deve chiedere consiglio ai cardiologi e vedere se è possibile ridurre il dosaggio o sostituire alcuni farmaci con altri di nuovi. Non esiste un sistema di protezione valido sui cardiomiociti. Il danno è un danno ossidativo, per cui l’utilizzo di antiossidanti, come la vitamina C o simili è raccomandabile. Inoltre si deve togliere ogni forma di alcol, poiché aggiunge stress ossidativo. Non c’è nessuna correlazione tra l’età di infezione dell’EBV e lo sviluppo del Linfoma di Burkitt, mentre c’è una correlazione molto precisa tra contrarre l’EBV in età giovanile o adulto con un’altra patologia indotta dall’EBV, che è il Linfoma di Hodgkin; i pazienti che hanno avuto mononucleosi infettiva hanno maggior probabilità di avere il linfoma di Hodgkin rispetto a coloro che hanno avuto 1’EBV in età infantile/pediatrica. Ciò che sembra corelarsi allo sviluppo del Linfoma non Hodgkin della tiroide (linfoma di Burkitt) è la tiroidite di Hashimoto: non è l’età ad influire in questo caso, ma quei processi che stimolano la proliferazione. Il linfoma primitivo tiroideo è raro e rappresenta il 5% delle patologie neoplastiche tiroidee che interessano <10% dei noduli; è l’ultima cosa che in termini probabilistici il paziente potrebbe avere quando ha un nodulo. Il linfoma primitivo della tiroide può essere di vari tipi: e Linfomadiffuso a grandi cellule B (50%): nella maggior parte dei linfomi primitive tiroidei. e Linfomi MALT (10-23%): alivello della tiroide. ® LinfomadiBukitt (1-2%): molto più rari. Tra questi i più aggressivi sono i DBCL e i Bwikitt, che, se non gestiti adeguatamente si associano ad un'elevata mortalità. Ciò che deve far sospettare la presenza di un linfoma di questo tipo è la presenza di una massa che cresce rapidamente. Ci possono essere altre situazioni che entrano in diagnosi differenziale, come: e Cisti della tiroide: spesso i pazienti si presentano perché notano una massa di recente insorgenza, ma nella maggior parte dei casi si tratta di una cisti visibile all’ecografia. Il problema si risolve senza far nulla o al massimo aspirando la cisti. e Carcinomi anaplastici: anche questi con una cattiva prognosi, peggiore rispetto a quelli con linfoma. La diagnosi si fa conla core-needle biopsy, che permette di avere un frustolo di tessuto da analizzare in termini di morfologia e che consenta di effettuare anche analisi di immumoistochimica, che permettono di verificare quali marcatori esprime il tessuto. Di solito non viene fatta nei noduli della tiroide, perché è molto invasiva rispetto ad un agoaspirato e perché nella maggior parte dei casi non serve: il carcinoma differenziato della tiroide si riesce a vedere con l’esame istologico ottenuto dall’agoaspirato con ago-sottile e nei casi di carcinoma differenziato della tiroide in cui l’ago sottile non fosse sufficiente, la core needle biopsy non sarebbe sufficiente: non si ha la certezza di prendere il campione nel punto esatto in cui la neoplasia infiltra la capsula. Per questi motivi la core needle biopsy non viene fatta di routine, a favore dell’agoaspirato ad ago-sottile. Invece, nel caso in cui si ha un paziente con massa non cistica a crescita rapida, nel sospetto di linfoma o di carcinoma anaplastico si effettua la core needle biopsy. In caso di linfoma di Bwikitt, la core needle biopsy può evidenziare una quasi scomparsa del tessuto tiroideo, invaso da linfociti di media taglia. Questa situazione ha un aspetto che rende il tessuto “a cielo stellato”, legato al fatto che i macrofagi che fagocitano detriti, vanno in apoptosi, conferendo l’aspetto a cielo stellato. A questo si associa, anemia con severa piastrinopenia e linfocitosi assoluta (quasi 6.000/mm?). Questo deve mettere subito in sospetto per la una patologia acuta o subacuta di origine linfoide.