APPUNTI DI ENDOCRINOLOGIA, Appunti di Endocrinologia

Scarica APPUNTI DI ENDOCRINOLOGIA e più Appunti in PDF di Endocrinologia solo su Docsity! ENDOCRINOLOGIA SISTEMA ENDOCRINO Comprende l'insieme di ghiandole endocrine (ipofisi, tiroide e paratiroidi, surrenali, pancreas, ovaio e testicolo) che hanno la funzione di produrre e immettere nel circolo ematico sostanze chimiche dette ormoni. Gli ormoni sono dei messaggeri chimici prodotti e segreti in maniera selettiva ed esclusiva, da parte di ghiandole endocrine. Gli ormoni svolgono la propria azione su cellule bersaglio di organi tessuti, dotate di un apposito recettore, che raggiungono attraverso il circolo ematico. Gli ormoni sono i protagonisti di una comunicazione indiretta. Una messaggistica mediata da molecole che trasportano l'informazione a tessuti più o meno distanti da quello di partenza. Gli ormoni sono sottoposti ad un rigoroso controllo affinché la quantità sia adeguata in ogni istante →Regolazione a feedback, strutturata in maniera da autoregolarsi. ( il meccanismo a feedback evita che si sviluppino situazioni di ipersecrezione di ormoni o iposecrezione → es ipertiroidismo/ipotiroidismo sono situazioni patologiche) MECCANISMI DI COMUNICAZIONE: TIPI DI SEGNALE  Endocrino: gli ormoni sono rilasciati direttamente nel torrente circolatorio per raggiungere bersagli lontani;  Paracrino: gli omoni che agiscono sulle cellule vicine a quelle da cui sono state prodotte, nel contesto dello stesso tessuto (es. la somatostatina prodotta dalle cellule delta del pancreas → inibisce secrezione dell’insulina da parte delle cellule beta; oppure il testosterone prodotto dal testicolo – agisce a livello dei tubuli seminiferi, che sono molto vicini, per la formazione degli spermatozoi )  Autocrino: gli ormoni rilasciati hanno azione sulle stesse cellule che li hanno prodotti e rilasciati. CLASSI DI ORMONI Dal punto di vista STRUTTURALE ESISTONO:  Ormoni peptidici: formati da catene di aminoacidi (insulina, PRL “prolattina”, TSH, LH, FSH)  Ormoni steroidei: derivati dal colesterolo e successivamente rielaborati (cortisolo, aldosterone, testosterone, estradiolo)  Ormoni derivati dagli aminoacidi: ormoni tiroidei e catecolamine  Derivati Vitaminici: retinoidi (Vitamina A) e vitamina D AZIONE ORMONI Gli ormoni proteici e le catecolamine sono IDROSOLUBILI , ovvero non sono in grado di penetrare la barriera lipoproteica della membrana plasmatica, quindi richiedono la presenza di un recettore specifico posto nella membrana, che determini l'attivazione di una serie di segnali intracellulari che avviano la risposta  biologica. 1. L'ormone (il 1° messaggero) si lega al proprio rettore di membrana della cellula bersaglio. 2. Il legame innesca una reazione che trasforma l'ATP in AMP ciclico (CAMP), o 2° messaggero, che provoca l'attivazione di diverse proteine che innescano delle reazioni che portano alle risposte fisiologiche. Gli ormoni steroidei, gli ormoni tiroidei, la vit.De i retinoidi hanno bisogno di proteine trasportatrici (carrier), che proteggono l'ormone dalla degradazione enzimatica nel circolo ematico e lo portano verso le cellule bersaglio. Sono LIPOSOLUBILI, quindi sono in grado di superare la membrana plasmatica e legarsi a recettori citoplasmatici (per gli ormoni steroidei) o recettori nucleari (tiroidei) che regolano direttamente la trascrizione genica. Le nuove proteine prodotte, per ordine dell'ormone, provocano la risposta tipica innescata da quell'ormone specifico REGOLAZIONE ORMONALE A FEEDBACK Il MECCANISMO A FEEDBACK, è una caratteristica fondamentale dei sistemi endocrini, è un sistema mediante il quale gli ormoni controllano gli effetti biologici che essi stessi determinano. Il feedback è definito positivo o negativo, a seconda che provochi una stimolazione oppure un'inibizione dell'azione ormonale, e lungo, breve o ultrabreve, a seconda della distanza che intercorre tra l'ormone e il tessuto bersaglio. Il feedback risulta fondamentale per mantenere l'omeostasi nell'organismo, consentendo il mantenimento delle concentrazioni ormonali entro limiti relativamente ristretti. Meccanismo a feedback→ l’ipotalamo per esempio nel caso della tiroide produce il TRH = fattore di rilascio ipotalamico, questo stimola l’ipofisi a produrre TSH, e il TSH stimola la tiroide a produrre ormoni tiroidei → questui hanno dei recettori a livello dell’ipofisi e dell’ipotalamo che dicono a queste due ghiandole quando bloccare la stimolazione II Sistema Endocrino viene valutato principalmente dosando i livelli circolanti degi ormoni, che fornisce importanti informazioni ai fini diagnostici. L'esistenza dei meccanismi di feedback riveste una grande importanza clinica e diagnostica, la maggior parte dei test endocrinologici si basa sulla valutazione dell'integrità di questi sistemi, che sono alterati in numerose malattie endocrine  nel caso di FORMA DA ECCESSO ORMONALE → si ricorre alla CHIRURGIA (soprattutto nel caso di tumori) o dando AGENTI FARMACOLOGICI che possono bloccare la stimolazione delle ghiandole  nel caso di DEFICIT ENDOCRINI → il pz deve iniziare una TERAPIA SOSTITUTIVA ORMONALE che può essere per tutta la vita o per un periodo limitato IPOTALAMO E IPOFISI Ipotalamo e ipofisi sono strutture strettamente connesse tra loro sia anatomicamente, sia funzionalmente; Tutte  le condizioni ambientali che vengono registrate dal sistema nervoso centrale possono far variare le secrezioni endocrine, contribuendo alle risposte integrate dell'organismo alle varie stimolazioni esterne. Per esempio, le variazioni della temperatura ambientale possono determinare un aumento della secrezione degli ormoni tiroidei, attraverso meccanismi nervosi che vanno a integrarsi con quelli di feedback fisiologici. IPOTALAMO L'ipotalamo fa parte dell'encefalo. È una struttura del sistema nervoso centrale situato nella zona centrale interna ai due emisferi cerebrali.  Ogni parte del sistema nervoso centrale comunica con l'ipotalamo ed è soggetta alla sua influenza. → qualsiasi stimolo dovuto ad una situazione arrivi all’ipotalamo, stimola l’ipofisi a produrre gli ormoni deputati a gestire quella situazione → formato da due agglomerati (nuclei) di neuroni, chiamati nucleo sopraottico e nucleo paraventricolare IPOTALAMO IPOFISI 2. EFFETTI PRESSORI: • un forte abbassamento della pressione arteriosa (forti perdite di sangue o nello shock) provoca secrezione dell'ADH con conseguente rialzo della pressione arteriosa • I'ADH determina una marcata costrizione delle arteriole (per questo effetto l'ormone viene indicatore anche come vasopressina/AVP=arginina-vasopressina) • L'effetto pressorio risulta però trascurabile a concentrazioni fisiologici • i barocettori sono recettori per gli effetti pressori. Se c’è una riduzzione della PA di almeno il 10% si ha un iniziale aumento dell’AD mentre se c’è una riduzione della PA del 40% si ha un aumento dell’ADH di almeno 100 volte. PATOLOGIE PER ALTERATA PRODUZIONE DI ADH • DIABETE INSIPIDO (deficit di ADH): Condizione caratterizzata dall'eliminazione di una eccessiva quantità di urina diluite (poliuria) a cui l'organismo risponde aumentando la sensazione di sete (polidipsia). → se ADH (che è un ormone che serve per il riassorbimento di liquidi) manca, il riassorbimento che farebbe normalmente non avviene, vengono eliminate infatti tante urine Si fa DIAGNOSI quando vi è un aumento dell'osmolarità plasmatica (>290 mOsm/kg) o una riduzione dell'osmolarità urinaria (<300 mOsm/kg - urina più diluita!!!). Classificazione: - CENTRALE: difettoso corretto dell'ormone antidiuretico (ADH) → mancata secrezione di ADH da parte della neuroipofisi. Ci sono varie cause: → primarie: idiopatica (più frequente), genetica (autosomica dominante, recessiva, legata al cromosoma X → secondarie: dovute a patologie ipotalamiche (tumori o granulomi, chirurgia ipotalamo- ipofisaruia, traumi cranici) o a farmaci I sintomi che i pz lamentano sono: poliuria, nicturia, urgenza minzionale, stanchezza, sonnolenza - aumento dell'osmolarità plasmatica, che stimola la sete (polidipsia) - Se le perdite urinarie non vengono continuamente rimpiazzate (sete), possono insorgere rapidamente disidratazione e ipovolemia. - NEFROGENICO: resistenza dei recettori all'ADH) Diagnosi: il test della sete è il metodo per diagnosticare la malattia, deve essere eseguito soltanto tenendo il paziente sotto stretta osservazione.    Può causare grave disidratazione. Consiste nella deprivazione idrica per un intervallo di tempo da 7 a 14 ore durante il quale viene controllato il peso del paziente e la diuresi. 1. Il test viene iniziato al mattino, dopo aver pesato il mattino, prelevando un campione di sangue venoso per le concentrazioni elettrolitiche e l'osmolalità urinaria, e misurando l'osmolalità urinaria. 2. Viene eseguita la raccolta delle urine ad intervalli di un'ora misurandone l'osmolalità 3. La privazione di liquidi viene continuata fino a che compaiono ipotensione ortostatica e tachicardia posturale, o viene perso ≥ 5% del peso corporeo iniziale, oppure la concentrazione  urinaria non aumenta. 4. Viene quindi somministrata vasopressina per via esogena sottocute, intranasale, o IM o EV). Sessanta minuti dopo l'iniezione, viene effettuata l'ultima raccolta di urina per la determinazione del peso specifico o dell'osmolalità e il test viene concluso. 5. In un soggetto sano la deprivazione idrica provoca l'aumento massimale dell'osmolalità urinaria dopo l'assetamento. 6. I pazienti con diabete insipido centrale sono generalmente incapaci di concentrare le urina, rimane e la loro osmolalità bassa. • SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH (eccesso di ADH): La sindrome da inappropriata secrezione di ADH o SIADH o sindrome di Schwartz-Bratter è una malattia caratterizzata da un’elevazione patologica della secrezione dell’ormone antidiuretico con aumentata ritenzione idrica e conseguente iponatriemia da diluizione e natriuresi (concentrazione di sodio nelle urine). Una parte dei casi è asintomatica e la diagnosi è fortuita. In altri casi la sindrome è acuta, i sintomi possono essere: perdita di peso, nausea, vomito, cefalea, crampi muscolari, stupor, epilessia nei casi più gravi, assenza di edemi (poiché la ritenzione idrica non supera i 3-4 litri), iiponatriemia (spesso <110 mmol/L, ipo-osmolarità sierica, urine concentrate (>300 mOsm/L). Le cause più frequenti di SIADH sono: malattie polmonari (tumori, polmoniti, pneumotoraci..), neurologiche (traumi, tumori, alt. Vascolari come ictus o emorragia subaracnoidea, infezioni come meningite o encefalite), farmaci. OSSITOCINA (OXI) Questo ormone gioca un ruolo centrale durante il travaglio e il parto e successivamente nel processo di allattamento Un'azione importante dell'ossitocina è quella di stimolare le contrazioni della muscolatura liscia dell'utero. Altro ruolo fondamentale è quello di stimolo delle cellule dei dotti lattiferi delle mammelle.  In tal modo l'ossitocina provoca una contrazione delle cellule muscolari e la secrezione del latte. Ciò avviene in risposta allo stimolo della poppata. Eiezione del latte: La suzione stimola le terminazioni nervose della mammella. Le informazioni raggiungono l'ipotalamo e inducono la secrezione di ossitocina (da parte dell’ipofisi posteriore) che stimola l'eiezione del latte. Esempio di Feedback positivo. (l’ipofisi anteriore invece produce prolattina che stimola la produzione di latte, prolattina e ossitocina sono due ormoni ch elavorano insieme e che partono dalla stimolazione della poppata) Il travaglio del parto:La distensione cervicale prima del parto manda uno stimo neurale afferente all'ipotalamo che secerne OXI che agisce sull'utero, determinando contrazioni forti e ritmiche ADENOIPOFISI L’adenoipofisi, la parte anteriore dell’ipofisi, secerne una serie di ormoni: • TSH, ACTH, FSH e LH stimolano altre ghiandole endocrine (tiroide, corticosurrene, ovale o testicolo) e vengono definite tropine ipofisarie. • Il GH e la PRL, invece, non hanno un singolo organo bersaglio ma agisce su tutto l'organismo, quindi non sono tropine. • La loro secrezione è regolata da molteplici meccanismi, ma il ruolo centrale è svolto dai fattori attivanti o inibenti rilasciati dall'ipotalamo e dai feedback     TSH L'ormone stimolante la tiroide (TSH, thyroid-stimulating hormone) regola la struttura e la funzione della ghiandola tiroidea e stimola la sintesi e il rilascio degli ormoni tiroidei. La sintesi e il rilascio di TSH sono stimolati dall'ormone ipotalamico TRH e soppressi (mediante feedback negativo) dagli ormoni tiroidei circolanti. Nelle cellule follicolari della ghiandola tiroide stimola il meccanismo del CAMP. L'aumento della concentrazione di CAMP nella cellula tiroidea induce la liberazione gli ormoni tiroidei in circolo (che agiscono a livello nucleare). La tireotropina stimola anche: -aumento del flusso ematico verso la ghiandola tiroide - aumento dell'attività della pompa di captazione dello ioduro - aumento del tessuto tiroideo Se gli ormoni periferici tiroidei nel sangue:  sono bassi: allora l’ipotalamo rilascia il TRH → questo stimola la produzione di TSH che determina il rilascio degli ormoni tiroidei in circolo  sono alti: allora l’ipotalamo blocca la produzione di TRH e di TSH → non ci sarà lo stimolo degli ormoni tiroidei ACTH Il CRH ipotalamico rappresenta lo stimolo principale per il rilascio di ACTH. L’ACTH induce la corteccia surrenalica a rilasciare cortisolo e diversi androgeni deboli, come il deidroepiandrosterone. Il cortisolo circolante e altri corticosteroidi (compresi i corticosteroidi esogeni) inbiscono il rilascio di corticotropina e di ormone adrenocorticotropo (ACTH) → meccanismo a feedback: se per es un pz fa una terapia di glucocorticoidi probabilmente l’ACTH di quel pz sarà basso perché l’organismo, ricevendo il cortisolo dall’esterno, non deve stimolare le ghiandole surrenali a rilasciare cortisolo. l’asse corticotropina (CRH) - ormone adresocorticatopo (ACTH) - cortisolo è una componente fondamentale della risposta allo stress.    In assenza di ormone adrenocorticotropo, la corteccia surrenalica si atrofizza e la secretione di cortisolo praticamente cessa. → bassi livelli di cortisolo stimolano la ghiandola ipofisi a produrre ACTH → questa stimola le ghiandole surrenali a produrre cortisolo → il cortisolo nel sangue si equilibria mantenendo l’omeostasi ma se i livelli dovessero essere bassi andrà a stimolare l’ACTH per stimolare la ghiandola surrenale a produrre cortisolo. LH E FSH → controllano le funzioni riproduttive L'ormone luteinizzante (LH) e l'ormone follicolo-stimolante (FSH) controllano la produzione degli omoni sessuali. La sintesi e il rilascio di LH e FSH sono stimolati principalmente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e soppressi dagli estrogeni e dal testosterone. • Nelle donne, l'ormone luteinizzante (LH) e l'ormone follicolo-stimolante stimolano lo sviluppo dei follicoli ovarici e l'ovulazione. • Negli uomini, l'ormone follicolo-stimolante agisce sulle cellule di Sertoli ed è fondamentale per la spermatogenesi;    l'ormone luteinizzante (LH) agisce sulle cellule di Leydig del testicolo stimolando la biosintesi del testosterone PRL La prolattina è prodotta da cellule dette lattotrope, che costituiscono circa il 30% dell’ipofisi anteriore. Nella donna, la funzione principale della prolattina è la stimolazione della produzione di latte. Inoltre, il rilascio di prolattina si verifica durante l’attività sessuale e lo stress. La prolattina può essere un indicatore sensibile di disfunzione ipofisaria. La PRL è l’ormone più frequentemente prodotto in eccesso dai tumori ipofisari ed è spesso il primo ormone che diviene carente in caso di una patologia infiltrativa o di una compressione tumorale dell’ipofisi. Nello specifico la PRL nel periodo pre e postpubere (giovane ragazza) stimola la mammogenesi (proliferazione e ramificazione dei dotti ghiandolari) insieme a GH, estrogeni, progesterone e cortisolo. Durante la gravidanza stimola lo sviluppo dei lobuli alveolari in cui si ha la produzione di latte (insieme a estrogeni e progesterone). Dopo il parto, insieme al cortisolo, stimola la galattopoiesi (sintesi e secrezione di latte). La PRL a livello ipotalamico va a bloccare la produzione di GnRH → provocando una riduzione della produzione di gonadotropine → determinando una riduzione di estradioli nelle femmine e di testosterone nei maschi Un aumento della PRL a livello limbico provoca la riduzione della libido (desiderio sessuale) Il TRH, oltre a stimolare la produzione di TSH, stimola anche la produzione di PRL. In una situazione di ipotiroidismo gli ormoni tiroidei sono pochi per questo aumentano, per un meccanismo di compenso, i valori di TRH, e spesso si può avere anche un aumento della PRL. GH Il GH stimola la crescita somatica e regola il metabolismo. L'ormone stimolante il rilascio di GH (GHRH) è il principale stimolatore e la somatostatina il maggiore inibitore della sintesi e del rilascio del GH. II GH controlla la sintesi di IGF-1, detto anche somatomedina-C, che influenza ampiamente la crescita. ( se IGF-1 è alto→ patologie da eccessiva crescita, se basso→ deficit di GH). Nonostante l'IGF-1 sia prodotto in molti tessuti, il fegato ne costituisce la fonte principale. DOSAGGI ORMONALI: dopo aver eseguito prelievi basali per GH si esegue il dosaggio IGF-I →Nei pazienti con sospetta acromegalia, deve essere misurata la concentrazione sierica di IGF-1; i livelli di IGF-1 sono in genere notevolmente elevati (da 3 a 10 volte) e, poiché i livelli di IGF-1 non fluttuano come i livelli di GH, sono il modo più semplice per valutare l'ipersecrezione di GH. I livelli di IGF-1, inoltre, possono essere usati per monitorare la risposta alla terapia. Un altrio test che viene fatto nei pz con sospetta acromegalia è OGTT per GH (Test da carico orale di glucosio) ESAMI STRUMENTALI: RMN ipofisi, Rx torace (torace a botte), ECG, ecocardiografia, ecografia tiroide e addome, campimetria (nei casi di macroadenoma contiguo alle vie ottiche), colonscopia (da riservare ai pazienti dopo i 40 anni), polisonnografia (se macroglossia, roncopatia, disturbi del sonno o apnea notturna, MOC (nei casi di ipogonadismo nelle pazienti dopo la menopausa) TERAPIA: L'opzione terapeutica ideale sarebbe l'asportazione chirurgica dell'adenoma GH secernente. Tuttavia l'adenoma non può essere asportato radicalmente nei molti casi in cui è voluminoso e/o invasivo e la sua attività secretoria è elevata, con persistenza di attività della malattia. →analogo della somatostatina, l'octreotide, alle dosi di 0,05-0,15 mg sottocute ogni 8-12 h: questo sopprime efficacemente la secrezione di GH. → Risultano più convenienti gli analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione, come l'octreotide a lento rilascio (octreotide LAR), somministrato alla dose di 10-30 mg IM ogni 4-6 settimane, e il lanreotide alla dose di 30 mg    IM ogni 10-14 giorni. Il pegvisomant, un antagonista del recettore del GH, ha dimostrato di ridurre efficacemente i livelli di IGF-1 in pazienti con acromegalia, senza causare l'aumento delle dimensioni del tumore ipofisario.    Questo farmaco è molto utile nel trattamento dei pazienti solo parzialmente responsivi o resistenti agli analoghi della somatostatina. PROLATTINOMA (eccesso di PRL) Prevalenza/incidenza: rappresentano il 44% dei tumori ipofisari. Netta preferenza per il sesso femminile nei microprolattinomi e iperprolattinemia idiopatica, non preferenza di sesso per i macroprolattinomi. Eziologia: Adenoma ipofisario PRL-secernente (macroadenoma: 30% spesso invasivo; microadenoma: 70% ; secrezione mista nel 25% : GH, ACTH, TSH) Il prolattinoma va differenziato da: - adenoma ipofisario clinicamente non funzionante - lesione ipotalamica (malformativa, neoplastica, metastatica, granulomatosa) - aumento dei valori da stress/venipuntura - cause fisiologiche (gravidanza), iatrogene (farmaci) o altre patologie (ipotiroidismi primario, insufficienza renale, lesione della parete toracica) - Stimolazione    del capezzolo (fa aumentare PRL) - forme idiopatiche. Biochimica: livelli di PRL elevati (microprolattinoma: al di sopra del limite superiore di normalità; macroprolattinoma: > 100-150 ng/mL): l'entità dell'ipersecrezione può indirizzare sulla natura/dimensioni della lesione (cioè un valore più alto potrebbe essere legato ad un macroadenoma mentre un valore più basso ad un microadenoma). IPERPROLATTINEMIA è presente anche in alcune condizioni fisiologiche: il sonno, la gravidanza, la suzione del capezzolo, l'esercizio fisico. Fra le cause farmacologiche di iperprolattinemia invece, vanno menzionati alcuni farmaci usati nella terapia di: patologie psichiatriche (antidopaminergici, fenotiazina, butirrofenoni, tiapridici, sulpiride, metoclopramide, domperidone e risperidone), farmaci usati in alcune patologie gastro-intestinali, alfa- metildopa, reserpina, oppiacei, morfina, estrogeni ad alte dosi L'eccesso di prolattina determina profonde alterazioni della funzione riproduttiva perché determina una riduzione della secrezione pulsatile del GnRH da parte dell'ipotalamo e conseguentemente altera anche la produzione delle gonadotropine da parte dell'ipofisi (LH ed FSH). L'iperprolattinemia, inoltre, riduce l'attività dei recettori per le gonadotropine a livello delle gonadi (testicolo ed ovaio) sia in modo diretto, sia indirettamente stimolando la produzione di androgeni deboli da parte del surrene. Il risultato finale, in ogni modo, è la riduzione della produzione di omoni sessuali maschili e femminili da parte delle gonadi. SINTOMI E SEGNI CLINICI Nella femmina: alterazioni mestruali, amenorrea, galattorrea Nel aschio: deficit erettile, deficit libido, ginecomastia In entrambi: Infertilità, Difetti visivi, Cefalea Esami ormonali di base e test dinamici - PRL (determinazioni multiple) - Macroprolattina - Può circolare in aggregati (macroprolattina), che vengono rilevati da alcuni dosaggi immunometrici, ma hanno scarsa attività biologica.    Valori elevati di macroprolattina determinano una condizione di pseudoiperprolattinemia e portano a diagnosi errata.    La precipitazione con polietilenglicole è il metodo più pratico per la presenza di macroprolattinemia. - FSH, LH, 17BE2 (F)/testosterone (M) - RMN CURVA PROLATTINEMICA Sinonimi: Dosaggio della prolattina con metodica antistress. Indicazione: Valutazione della PRL nelle iperprolattinemie Procedura: Si incannula una vena e si lascia il catetere in sede per tutta la durata dell'esame.    Pertanto, si effettuanno 3 dosaggi della PRL (3 determinazioni) a distanza di tempo (0, 15 e 30 minuti). → perché si osserva che a 0= picco prolattina mentre a 30= calo prolattina perché il pz ormai si è tranquillizzato. L'infusione di fisiologica fra un dosaggio e l'altro è facoltativa. IPOPITUITARISMO Deriva da un'insufficiente produzione di uno o più Ormoni prodotti dall'ipofisi anteriore. Può essere legato a: Patologie ereditarie, Effetto compressivo di tumori sellari, Processi traumatici, Infiammazioni, Danni Vascolari Esistono rare forme genetiche isolate a carico di ogni tropina, che determinano ipopituitarismo selettivo ma generalmente sono coinvolte PIU' DI UNA TROPINA IPOFISARIA!! La più frequente interessa le gonadotropine e si manifesta con deficit di sviluppo puberale (amenorrea primaria nella femmina). Le cause più frequenti di questo ipogonadismo ipogonadotropo (caratterizzato da bassi da bassi livelli di LH, FSH e steroidi sessuali) dipendono da assenza funzionale della secrezione di GnRH da parte dei neuroni ipotalamici (s. di Kallmann) MANIFESTAZIONI CLINICHE sono variabili in base all’ormone deficitario: Il deficit di ACTH causa deficit di cortisolo: i sintomi sono deboplezza, affaticabilità, pedita di peso, dolore addominale, dei valori di pressione arteriosa, diminuzione dei valori di sodio ematico. Durante uno stress severo può potenzialmente portare al coma e alla morte Il deficit di TSH causa deficit degli ormoni tiroidei: i sintomi includono affaticabilità, difficoltà a perdere peso, gonfiore generalizzato, intolleranza al freddo, stitichezza, difficoltà nella memoria e nella concentrazione.    Può provocare anemia ed elevati livelli di colesterolo. Deficit di LH ed FSH nelle donne: può causare irregolarità mestruali, infertilità, difficoltà della libido (interesse all'attività sessuale), secchezza vaginale, osteoporosi. Deficit di LH ed FSH negli uomini: può causare diminuzione della libido, difficoltà ad avere e mantenere un'erezione, infertilità necessaria e osteoporosi. Deficit di GH: nei bambini il deficit di GH causa diminuzione della crescita e dell'incremento della massa grassa.  Negli adulti il deficit di GH causa decremento dell'energia fisica, cambiamenti della composizione corporea, aumento del rischio cardiovascolare e della qualità della vita. Deficit di PRL: la madre potrebbe non essere in grado di allattare il parto. Deficit di ormone antidiuretico: causa diabete insipido i cui sintomi includono aumento della sete e minzioni frequenti.   Nella maggior parte dei casi insorge dopo la chirurgia ma può anche essere dovuto a tumori e patologie infiammatorie della regione ipotalamo ipofisaria. DIAGNOSI - valutazione in base alla sintomatologia di: PRL; GH + IGF-1, , FT4 +TSH, Cortisolo plasmatico (o CLU) + ACTH, Ormoni sessuali (Femmina → LH, FSH, 17ß-estradiolo mentre nel Maschio → LH, FSH, testosterone) - Valutazione dinamica con test specifici - RMN ipofisi L'ipopitutarismo comporta la probabile o l'assenza di uno, alcuni o tutti gli ormoni ipofisari.    In tal caso è necessario fare una terapia sostitutiva necessaria per tutti gli omoni ipofisari eccetto che per prolattina e ossitocina, la cui carenza nell'organismo non comporta alterazioni importanti TEST BASALI vs DINAMICI In molti sistemi endocrini e condizioni morbose si possono ottenere numerose informazioni dalla determinazione basale dei livelli ormonali, soprattutto se si può valutare l'intero asse ormonale con più ormoni. Esempi: Testosterone basso con LH e FSH, TSH per disturbi tiroidei con FT4 Attenzione! Misurazione quantitativa deve essere interpretata in base: sesso ed età, pulsatilità nella produzione ormonale, fattori che influenzano secrezione (sonno, pasti, farmaci) Ormoni basali sono spesso non sufficienti per corretto inquadramento diagnostico → sono più utili i test dinamici che si basano sui principi di regolazione e di feedback Ad esempio in caso di iperfunzione endocrina→ test di soppressione In caso di possibile deficit ormonale → test di stimoli IL GIORNO DEL TEST: - paziente a digiuno dalla sera precedente - Standardizzare il timing dei test al mattino - Spiegare procedura al paziente e far firmare il consenso informato - Mantenere paziente sdraiato sul lettino o poltrona per tutta la durata del test - Pesare il paziente - Monitorare i parametri vitali (PA, FC, stato di coscienza, stick glicemico) prima, durante e dopo test (in media 30-60 min dopo) In una situazione di IPERPROLATTINEMIA i fattori confondenti (da rimuovere) sono: - Fisiologici: gravidanza;    lattazione;    stimolazione parete toracica;    sonno;    fatica;    esercizio fisico - Farmacologici: sostanze inibenti dopamina;    oppiacei;    SSRI, calcioantagonisti;    estrogeni;    H2 antagonisti;    inibizione delle catecolamine Entrambi gli ormoni circolano legati a proteine plasmatiche (TBG, TTR e albumina). La TBG lega circa l'80% degli ormoni circolanti - L'albumina lega circa il 10%- La Transtiretina (TTR) lega circa il 10%- LEGAME COMBINATO → CIRCA IL 99,8% DEGLI ORMONI RISULTANO LEGATI (= ci sono tante molecole che legano gli ormoni tiroidei in circolo e soltanto una quota dello 0.2% è libera, e sono quelli biologicamente attivi) L'ormone libero è considerato la forma BIOLOGICAMENTE ATTIVA. La T4 viene convertita in T3 (forma più attiva) ad opera di DEIODASI (tipo 1, tipo 2) La DEIODASI di tipo 2 è regolata dagli omoni tiroidei stessi: l'ipotiroidismo stimola l'enzima determinando un aumento della concentrazione di T3 nel cervello e nell'ipofisi. La DEIODASI di tipo 3 INATTIVA T4 e T3 (nei casi in cui l’organismo debba stare in condizioni di riposo) ed è la fonte più importante di T3 reverse (malato eutirodeo= non ha alterazioni importanti di iper- ipotiroidismo ma serve all’organismo per mettere a riposo le attività che sarebbero stimolate generalmente dagli ormoni tiroidei). INTERAZIONE CON LE CELLULE BERSAGLIO La maggior parte delle cellule dell'organismo presenta recettori per gli omoni tiroidei. T3 e T4 entrano nelle cellule bersaglio. T3 e T4 vengono trasportate al nucleo, dove si legano ai recettori specifici (la T3 ha una maggiore affinità). Il complesso ormone-recettore interagisce con il DNA stimolando o inibendo la trascrizione di mRNA. EFFETTI BIOLOGICI DEGLI ORMONI TIROIDEI  Stimolano il consumo di ossigeno dei substrati e la termogenesi (ipertiroidismo → pz ha molto caldo mentre il pz ipotiroideo → ha sempre freddo)  tra gli effetti principali della T3 l’aumento del metabolismo basale  Aumentano la frequenza respiratoria (ipertiroideo → pz con FR alta)  Stimolano l'accrescimento e la maturazione ossea  Favoriscono lo sviluppo del SNC  Aumentano i recettori B adrenergici, non solo a livello cardiaco, ma anche in molti altri tessuti, in cui viene potenziata la sensibilità all'adrenalina (gli ipertiroidei hanno tachicardia) AZIONI SUL SNC Il T3 è critico per lo sviluppo del SNC→ importante correggere una sua carenza nell'embrione quando abbiamo una mamma ipotiroidea o nel neonato se nasce con un ipotiroidismo congenito La carenza degli omoni tiroidei in utero e nella prima infanzia riduce la crescita della corteccia cerebrale e cerebellare, la proliferazione degli assoni e la ramificazione dendritica, la sinaptogenesi, la mielinizzazione (tutto ciò che comprende la formazione del SNC) A tutte le età la carenza di T3 diminuisce l'attività del SN centrale e vegetativo, i livelli di attenzione, l'ampiezza dei riflessi, la sensibilità a stimoli di varia natura, l'apprendimento, la memoria DISFUNZIONI TIROIDEE • ipertiroidismo: da un punto di vista clinico vedremo un FT3 e FT4 aumentati e un TSH soppresso. Esistono delle condizioni subcliniche in cui i livelli degli ormoni tiroidei FT3 e FT4 sono normali ma il TSH inizia ad essere soppresso, quindi è una condizione che nell’arco del tempo potrebbe andare incontro a ipertiroidismo • ipotiroidismo: da un punto di vista clinico vediamo una riduzione di FT3 e FT4, con aumento di TSH mentre per quanto riguarda la condizione subclinica abbiamo valori normali di FT3 e FT4 ma TSH che inizia ad essere alto. → quando dobbiamo fare lo screening andiamo a richiedere TSH come test di pprima linea e poi altri esami richiesti sono: ormoni tiroidei liberi (FT3 e FT4), autoanticorpi anti-TPO, anti-recettore TSH in presenza di TSH anormale IPOTIROIDISMO Sindrome caratterizzata dalla riduzione degli ormoni tiroidei nelle cellule bersaglio e, quasi sempre, anche circolanti. Possono esserci problemi anche recettoriali non per forza di quantità. Una paziente con ipotiroidismo avrà una serie di sintomi come: aumento di peso (riduzione del metabolismo), fatica (riduzione del consumo di ossigeno), alterazione del battuto, colesterolo alto, debolezza, dolori, alterazioni mestruali (in presenza di ipotiroidismo aumenta anche il TRH → aumenta la prolattina → altera il ciclo), deporessione/riduzione della memoria, stipsi, tiroide ingrossata, disturbi articolari, pelle e bocca secca, sensazione di freddo e perdita di capelli. EZIOLOGIA Si parla di ipotiroidismo PRIMARIO → quando è la tiroide ad essere interessata • CONGENITO: agenesia (nasce senza tiroide), ectopia (la tiroide è localizzata in un punto diverso), disormonogenesi (non si riescono a formare gli ormoni tiroide) • ACQUISITO: carenza di iodio, autoimmunità (le tiroiditi portano alla distruzione della ghiandola), post-tiroidectomia (se togli la tiroide per un tumore o per un altra motivazione non avrai più gli ormoni tiroidei e dovrai andare incontro a terapia sostitutiva per tutta la vita), farmaci Si parla di ipotiroidismo SECONDARIO → quando la riduzione di ormoni tiroidei è dovuta a • Tumori ipofisari → deficit di TSH ( la tiuroide jnon produce ormoni perché non viene stimolata) Si parla di ipotiroidismo TERZIARIO→ quando la riduzione di ormoni tiroidei è dovuta a • Malattie ipotalamiche (es. craniofaringiomi) → deficit di TRH (che a sua volta non stimolerà l’ipofisi a produrre TSH e a catena non verranno prodotti gli ormoni tiroidei) CLASSIFICAZIONE: Ipotiroidismo subclinico Ipotiroidismo clinico TSH elevato TSH elevato FT3 ed FT4 nei limiti della norma FT3 ed FT4 bassi SINTOMI FREQUENTI: Astenia, Aumento di peso, Intolleranza al freddo, Bradillia, Depressione, Letargia, Voce rauca, Costipazione, Perdita di capelli, Mialgie, Artralgie, Disordini ciclo mestruale RARI:Disturbi cerebellari, Psicosi, Sordità, Anoressia I sintomi possono essere variabili, l'esordio insidioso e talvolta il pz si accorge dei sintomi quando viene ristabilito l'eutirodismo. SEGNI: • Facies tipica caratterizzato da Edema periorbitario (palpebrale edematose) • Pelle secca, desquamante, colorito "giallastro" (accumulo di carotene) • Diffusa perdita di capelli, Bradicardia • Edema pretibiale non improntabile (se facciamo il segno della fovea la fossetta lasciata dalla pressione non persiste) - MIXEDEMA, accumulo di glicosamminoglicani nel derma che trattengono acqua • Iporeflessia (riflessi rallentati), Dispnea • Segni di compressione del n.mediano (s. tunnel carpale) • Macroglossia, Versamento pericardico, ascite • Rarefazione del terzo esterno del sopracciglio IPOTIROIDISMO LABORATORIO:  FT4, FT3, TSH → i livelli di T3 possono essere normali per risposta di adattamento della deiodasi all'ipotiroidismo (il T3 è l’ultimo ormone che si riduce perché la deiodasi di tipo II stimola FT4 a convertirsi in FT3 per cercare di compensare l’ipotiroidismo ma ad un certo punto, anche FT4 riducendosi non riesce più ad essere convertita)  Ab anti-TG, Ab anti-TPO TERAPIA Levotiroxina*: è il farmaco più utilizzato per trattare il pz ipotiroideo, commercializzata in Italia come Eutirox, va preso 30min prima di fare colazione. Altri farmaci: tiche (capsule molli), tirosint e levotirsol (soluzioni orali): principio attivo, già in soluzione, non ha bisogno della fase di dissoluzione gastrica e pertanto l'assorbimento della levotiroxina liquida avviene in maniera molto più rapida. Non ce bisogno dei 30 min prima di colazione. Per un adeguato assorbimento, la compressa richiede una fase di dissoluzione (solubilizzazione degli eccipienti solidi) propedeutica al passaggio della levotiroxina attraverso la parete intestinale e, quindi, al circolo ematico.    L'acidità gastrica è inizialmente fondamentale per rimuovere lo ione sodio dalla molecola di partenza della T4 riportandola alla forma nativa e liposolubile.    Successivamente, il farmaco viene assorbito nell'intestino tenue (il 21% nel duodeno, il 45% nel digiuno e il 34% nell'ileo, rispettivamente).    L'assorbimento dura circa tre ore con un picco di assobilìmento iniziale nella prima ora. *Assorbimento Levotiroxina Cibo: Tutti possono interferire con l'assorbimento della levovotiroxina, in particolare il caffè, le fibre e la soia. In ogni modo gli alimenti il cibo, mescolandosi alla T4 nel tubo digerente, ne riduce significativamente l'assorbimento, soprattutto a livello duodenale.    Per questo motivo si suggerisce di rispettare almeno 30 minuti di digiuno dopo aver assunto la levotiroxina. Acidità gastrica: tutte le condizioni riducenti l'acidità gastrica possono ridurre l'assorbimento e l'efficacia terapeutica della levotiroxina. Farmaci: I farmaci che possono interferire sui livelli ematici di tiroxina sono numerosi: a) Ipolipemizzanti (colestiramina e colestipolo): riducono l'assorbimento della T4 dall'intestino al sangue (distanza temporale consigliata per l'assunzione: almeno 4-5 ore)    ;    b) Anti-acidi, inibitori di pompa protonica, preparati a base di ferro, farmaci contenenti calcio e alluminio: interferiscono con la fase gastrica della tiroxina e ne possono ostacolare il successivo assorbimento a livello intestinale (distanza temporale dalla LT4 per l'assunzione:    almeno 3 ore);    c) Contraccettivi orali o estrogeni: possono aumentare il fabbisogno di tiroxina in quanto raggiunge le concentrazioni della proteina Thyroid Binding Globulin(G) che lega gli omoni tiroidei;    potrebbero essere necessari aggiustamenti posologici in corso di trattamento;    d) Antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale): accelerano il catabolismo epatico della tiroxina riducendo l'attività delle desiodasi;    e) Rifampicina: agisce con le stesse modalità degli antiepilettici; Tutte le condizioni di malassorbimento (celiachia, intolleranza al lattosio, malattie intestinali infiammatorie croniche, parassitosi) possono ridurre l'assorbimento dell'ormone tiroideo • difficoltà a degludire • palpitazioni/tachicardia a riposo • ridotta fertilità • perdita di peso o guadagno (generalmente perdono peso oppure mangiano tanto ma non ingrassano in proporzione con ciò che viene ingerito) • intolleranza la caldo • aumento della sudorazione • paralisi improvvisa • storia familiare di malattia tiroidea e diabete Cardiocircolatorio: palpitazioni, tachiçardia a riposo, turbe del ritmo cardiaco, aumento pressione sistolica e vasodilatazione periferica → aumento pressione differenziale (alta la sistolica – bassa la diastolica), fibrillazione atriale Gastroenterico: iperfagia, calo ponderale. Muscolare: riduzione volume muscolare, astenia, adinamia. Scheletrico: osteopenia, osteoporosi Cute: iperemia, ipertermia, iperidrosi, minor tolleranza al caldo Sistema Nervoso: tremori (fini, regolari, simmetrici), agitazione, ansia, iperemotività, riflessi tendinei esaltati Osseo: aumentato turnover osseo → osteoporosi MORBO DI BASEDOW L'origine del morbo di Basedow è su base autoimmune ed è influenzata da un'importante componente genetica ed ereditaria. Nel siero dei pazienti si ritrovano anticorpi diretti prevalentemente contro il recettore del TSH; il legame cronico di questi anticorpi con il recettore del TSH ricalca gli effetti stimolatori dell'ormone sull'attività ghiandolare. Ne consegue una tireotossicosi da iperattivazione funzionale della tiroide, con aumento in circolo di entrambi gli ormoni tiroidei (FT4 ed FT3) e blocco del TSH (quasi sempre indosabile visto il noto effetto feedback negativo esercitato dagli ormoni tiroidei). Fattori predisponenti - suscettibilità genetica: correlata al sistema HLA (9);    - infezioni: attivano autoimmunità attraverso meccanismi di mimesi molecolare - stress: induce un effetto immunosoppressivo mediato dal cortisolo, che ha come rebound un'iperattività immunitaria;    - steroidi sessuali: la prevalenza è maggiore nelle donne per effetto degli estrogeni, che inducono maggiore reattività autoimmune;    - gravidanza: in corso di gravidanza, l'azione sia dei linfociti B che T è ridotta e questa condizione di immunosoppressione può questa, in rebound (rimbalzo), l'insorgenza di tireopatie autoimmuni nel post- partum; - fumo: è un fattore di rischio per la malattia di Graves e aggrava l'oftalmopatia - farmaci: l'assunzione di iodio e di amiodarone può favorire l’insorgenza della malattia di Graes DIAGNOSI • FT4, FT3, TSH (eccesso di ormoni tiroidei con valori di TSH soppressi) • AbTg, AbTPO (anticorpi antitoide possono essere positivi) • TRAb (anticorpi anti recettori del TSH) • Ecocolordoppler tiroideo (gozzo diffuso, inferno tiroideo) • Captazione e scintigrafia con 131I (aumento diffuso della captazione del 1311, utile nella diagnosi differenziale con altre forme di ipertiroidismo, come la fase di dismissione della tiroidite cronica ("hashitossicosi") e della tiroidite subacuta - a bassa captazione.) Caratteri differenziali tra m.Basedow e altre forme di ipertiroidismo ESOFTALMO = Oftalmopatia* infiltrativa in stadio, condizione avanzata in cui gli occhi protrudono all'infuori, divenendo sporgenti e fissi I sintomi oculari precoci, che precedono l'esoftalmo vero e proprio, si limitano ad un'aumentata lacrimazione, con fotofobia, irritazione corneale e/o congiuntivale, e sensazione di sabbia negli occhi. Mixedema pretibiale Età d' insorgenza (30-40 aa nel Basedow) Remissione spontanea Recidiva dopo sospensione terapia antitiroide *Ofatlmopatia basedowiana → cellule linfocitarie, immunoglobuline che, andando in circolo, stimolano i fibroblasti orbitari a produrre molecole di adesione attraverso il cui legame i linfociti infiltrano anche l'orbita. Le varie citochine producono stimolano, inoltre, i fibroblasti a produrre una maggiore quantità di glicosamminoglicani solubili (GAGs) che, essendo osmoticamente attivi, richiamano liquidi e che contribuiscono all'edema muscolare, al rigonfiamento periorbitario, allo spostamento del globo con possibile esoftalmo e successive complicanze  che vedremo più in dettaglio quando parleremo del quadro clinico. Infarcimento fibroso e infiammatorio del grasso retrobulbare completo il quadro patogenetico della regione in esame. Terapia 1. farmaci: Propiltiuracile, Metimazolo, Beta-bloccanti, corticosteroidi 2. 131I : terapia radiometabolica con iodio radioattivo per bruciare le cellulite tiroidee rimaste dopo interventi di rimozione della tiroide 3. tiroidectomia MORBO DI PLUMMER (ADENOMA TOSSICO) È una patologia tumorale in genere benigna in cui viene identificato un nodulo che produce in eccesso ormoni tiroidei. Solo il nodulo funziona molto il resto della tiroide no. GOZZO MULTINODULARE TOSSICO = tiroide grande con molti noduli  presente soprattutto in età avanzata  preceduto da ipertiroidismo subclinico (meno manifesto) GOZZO/GOZZO TOSSICO è il risultato di un cronico e continuo stimolo da parte del TSH che induce un ingrandimento (iperplasia) della tiroide. Quando il gozzo è diventato di discrete dimensioni le capacità funzionali della tiroide possono essere così aumentate che i livelli di TSH quando sono addirittura leggermente diminuiti.    Bassi livelli plasmatici di TSH in pazienti con gozzo multinodulare, per insorgenza di autonomia funzionale da parte di alcuni neduli della tiroide NODULO TIROIDEO Il nodulo tiroideo rappresenta una delle patologie endocrine che si riscontrano più frequentemente, spesso anche causalmente, durante esami ecografici del collo eseguiti per altri motivi. La diagnosi completa del nodulo tiroideo prevede - la valutazione clinica - l'esecuzione di esami di laboratorio - l'ecografia del collo - in base alle sue caratteristiche ecografiche, l'agoaspirato → Consiste in un prelievo, con un ago sottile, di alcune cellule del nodulo che verranno analizzate da un anatomo-patologo (esame citologico). L'esecuzione dell'agoaspirato tiroideo prevede sempre l'utilizzo di un ago sottile (calibro di 21-25 G) che può essere attaccato ad una siringa (quando si effettui la tecnica di aspirazione) o non attaccato ad una siringa (nel caso situi un prelievo per capillarità). Evidenziando il nodulo con un ecografia, entriamo con ago nel collo del pz, pungiamo il nodulo, prendiamo le cellule e le strisciamo in un vetrino. PREPARAZIONE DEL PAZIENTE: - Anamnesi farmacologica/emocoagulativa → Va controllato che il pz non prenda farmaci anticoagulanti come il Coumadin. - Consenso Informato (+ avvisare di non parlare/tossire/deglutire! → se deglutisci la tiroide si muove ) - Disinfezione - NON Anestesia Locale i noduli tiroidei che vediamo in ecografia di solito sono SOLIDI, compatti ma possono essere anche liquidi o misti. Il materiale prelevato è poco ma abbastanza per analizzarlo. Esistono diversi tipi di noduli alcuni benigni altri maligni. TUMORI DELLA TIROIDE Carcinoma papillare: rappresenta circa l'80-90% di tutti i tumori della tiroide. Il tumore si estende per via linfatica ai linfonodi regionali in 1/3 dei pazienti. Rimosso con tirodectomia Carcinoma follicolare compresa la variante a cellule di Hurthle: rappresenta circa il 10% dei tumori della tiroide.    È più maligno del carcinoma papillare, diffondendosi per via ematica con metastasi a distanza. Carcinoma anaplastico: è un carcinoma non differenziato che comprende circa l'1% dei tumori tiroidei.  Il tumore è caratterizzato da un ingrandimento rapido e doloroso della tiroide.    La malattia è generalmente fatale. I carcinomi papillare e follicolare sono detti tumori differenziati della tiroide, perché presentano caratteristiche istologiche che ricordano il tessuto normale tiroideo e perché mantengono conservate le caratteristiche funzionali tipiche del tessuto tiroideo differenziato (p. es. di tireoglobulina). La maggior parte dei tumori tiroidei si manifesta come un nodulo asintomatico. Il Carcinoma Midollare della Tiroide (CMT), è un carcinoma neuro-endocrino che deriva dalle cellule parafollicolari C della tiroide, che fanno parte del sistema APUD. Il CMT rappresenta il 5% circa di tutti i carcinomi tiroidei con una frequenza distribuzione uguale nei due sessi.  Metastatizza linfonodi paratracheali e cervicali, può diffondere per via ematiogena al fegato, al polmone e alle ossa negli stadi avanzati della malattia dal punto di vista epidemiologico esistono due forme di carcinoma midollare della tiroide: la forma sporadica ((80%) e la forma familiare (20<%) con differentri risvolti diagnostico-terapeutici. La forma sporadica ha un picco d'incidenza alla 5^ e 6^ decade di età, con metastasi linfonodali frequenti alla diagnosi, sindrome diarroica spesso presente e calcificazioni del nodulo tiroideo. La forma familiare si manifesta più frequentemente nella 2^ e 3^ decade nell'ambito delle MEN 2B, comunque sempre prima dei 40 anni con manifestazioni anche in età pediatrica;    la neoplasia multifocale e bilaterale e viene trasmessa con modalità autosomica dominante. Il carcinoma midollare familiare isolato, invece, predilige la 4^/6^ decade di vita. Il CMT familiare ha una trasmissione autosomica dominante con una elevata penetranza, maggiore del 90%, con variabile espressività. Il principale gene associato alla CMT è il proto-oncogene RET Da tenere presente inoltre che l'iperplasia delle cellule C viene considerata come una lesione precancerosa e può comparire anche in maniera sincrona con il CMT o precederne la comparsa. *Rapporto Aldosterone/Renina (ARR ) = il pz si alza al mattino, deve stare in piedi per almeno 2h e poi seduto per 5-15min (perché l’aldosterone viene secreto anche in funzione del movimento e dell’ortostatismo) . Si sospendono i farmaci che interferiscono con il sistema RAA (antipertensivi, diuretici… + liquirizia). NON si devono fare restrizioni sodiche prima dell’esame perché sennò l’aldosterone potrebbe essere prodotto di più (perché richiama sodio). Se appare un “cut-off” (valore) superiore a 40 si può fare diagnosi di iperaldosteronismo. DIAGNOSI: test di conferma → INFUSIONE SALINA Il test di infusione di soluzione salina (test di infusione salina, SIT) comporta l'infusione, a paziente in posizione supina da almeno 1 ora, di 2 litri di soluzione salina allo 0,9% in 4 ore (500 ml/ora).    Prelievi di sangue per la determinazione dell'aldosterone plasmatico vengono eseguiti al tempo zero e dopo 4 ore, al termine dell'infusione di salina.    Il test è da considerare positivo (e qundi indica un'elevata probabilità di iperaldosteronismo primitivo) se, dopo l'infusione di salina, l'aldosterone plasmatico è >10 ng/dL (eccesso non sopprimibile di aldosterone), mentre è da considerare negativo    (improbabile diagnosi di iperaldosteronismo primitivo) se l'aldosterone plasmatico è <5 ng/dL.    Valori di aldosterone plasmatico compresi tra 5 e 10 ng/dL sono indeterminati esempio: se l’aldosterone a tempo 0 è 87.6 ng/dl e dopo 4h è 33.5 → molto superiore a 10 → allore è sicuramente un iperaldosteronismo. TERAPIA Ci sono vari farmaci che vanno ad agire su i recettori dell’aldosterone e possono garantire una regolazione della pressione con risoluzione del problema. Se sappiamo che c’è un ADENOMA la terapia di prima scelta è la chirurgia (lo rimuovi tramite surrenectomia monolaterale). Se hai un solo surrene è più utile passare alla terapia farmacologica GLUCOCORTICOIDI → CORTISOLO, GH effetto: iperglicemizzante, lipolitico, proteolitico, immunomodulatore, ipertensivo (il cortisolo se in eccesso va a saturare i recettori per l’ìaldosterone quindi agisce come se fosse aldosterolìne) tessuto bersaglio:molteplici (cervello, rene, osso, gonadi..) produzione: pulsatile (ritmo circadiano*) → cioè l’ormone ha dei picchi e dei cali in base all’ora della giornata perciò non basta valutarlo solo la mattina, inoltre il cortisolo è sotto il controllo dell’ACTH ipofisario. Il ritmo circadiano e lo stress (per intervento chirurgico, per mal di testa) va a stimolare il CRH ipotalamico → che stimola l’ipofisi a fare ACTH → che stimola il surrene a fare CORTISOLO→ e si attivano poi tutte le azioni sistemiche del cortuisolo. *ritmo circadiano Ormone prodotto con un ritmo circadiano (con un picco di produzione tra 1 e 3 di notte, con un conseguente picco plasmatico tra le 6 e le 8 mattino, con una progressiva riduzione durante la giornate, fino ad un nadir intorno alle 24 → cioè è a mezzanotte che ha valori più bassi ). Circola per il 90% complessato a proteine plasmatiche Cortisol Binding Globulin e albumiina e per il restante 10% libero. Il cortisolo contribuisce a: aumentare la gluconeogenesi, lipolisi, glicogenosintesi, proteolisi e pressione arteriosa (perché a livelli alti si lega anche al recettore per l’aldosterone. Quando c’è uno STRESS acuto o quando c’è una situazione di ipercortisolismo (da adenoma o tumore) il problema è che il cortisolo è persistentemente elevato, non segue il suo ritmo circadiano fisiologico. FARMACI CORTISONICI: Molti dei farmaci antiinfiammatori contengono derivati biochimici del cortisolo e sfruttano la proprietà immunosoppresiva e antiinfiammatoria del cortisone. ESEMPI: deltacortene, Bentalan, cortisone. Ogni farmaco deriva da una molecola prodotta dal surrene, quella di riferimento è la molecola idrocortisone perché è quella più prodotta dal surrene. Esempio: il BENTALAN contiene 1.2mg di besametasone che corrisponde a 40mg di idrocortisone.Gli effetti collaterali associati all’uso cronico di tali farmaci derivano dalle proprietà metaboliche e dagli effettui tissutali del cortisolo determinando ad esempio un aumento della glicemia e un aumentato catabolismo proteico ed una demineralizzazione ossea. Tali effetti, associati al trattamento, insorgono precocemente anche entro le prime due settimane di terapia. L’utilizzo prolungato di cortisonici può condurre ad una condizione clinica definita ipercortisolismo iatrogeno. ! chi assume in maniera cronica questi farmaci non può interrompere la terapia bruscamente perché l’ACTH non produce più cortisone (che viene assunto dall’esterno) e non è più pronto a stimolare il surrene a produrre cortisone → quindi c’è il rischio che il pz vada in insufficienza da cortisone o ipocortisolismo. IPERCORTISOLISMO L’ipercortisolismo endogeno è una condizione clinica caratterizzata da un eccessiva secrezione di cortisolo da parte del surrene. Può essere:  primario: l’aumentata produzione di cortisolo è autonoma e origina dal surrene, più frequentemente per un adenoma surrenalico o più raramente per una iperplasia o per un carcinoma, tumore malisìgno del surrene.  Secondario: l’aumentata produzione di Cortisolo è secondaria ad un’aumentata produzione di ACTH da parte dell’ipofisi, a causa di un adenoma ipofisario ACTH-secernente.in questo caso, il più frequente, prende il nome di malattia di Cushing. → “malattia di Cushing” è quando c’è un adenoma ipofisario ad ACTH secernente mentre “sindrome di Cushing” è un ipercortisolismo surrenalico. Esiste anche una sindrome di Cushing “ECTOPICA” quando è prodotta da tumori in altre sedi che producono comunque ACTH. QUADRO CLINICO DELLA SINDROME DI CUSHING Quadro clinico eclatante e multidistrettuale. Si distinguono: obesità centripeta, Facies Lunaris (faccia grossa e arrossata), pletora facciale, Gibbo bufalino (gobba), Grasso sovraclaveare, Irsutismo/ Acne/cute grassa (ACTH stimola per cortisolo e androgeni → aumento peluria e acne), Striie rubre (smagliatiure arrossate), facillità alle ecchimosi (lividi facili), ipertensione arteriosa, sindrome metabolica, fratture ossee da osteoporosi, aumentata suscettibilità alle infezioni, disturbi della sfera psichica (istinti suicidi, depressione..). Tutti sintomi e segni ascrivibili ad un eccesso di cortisolo e dei suoi fisiologici effetti. DIAGNOSI SINDROME DI CUSHING:  Dosaggio del cortisolo libero urinario nelle 24 ore  Dosaggio cortisolo plasmatico (ritmo circadiano 8-16-23) – cortisolo salivare  Dosaggio ACTH plasmatico  Test di inibizione con desametasone (test di Nugent, test di Liddle) per la diagnosi di S.di Cushing e per la diagnosi differenziale tra morbo di Cushing e S. dell’ACTH ectopico (test diu Liddle ad alte dosi) Valutazione dell’escrezione del cortisolo libero urinario: spiegare la corretta raccolta delle urine delle 24 ore → in un bidone raccogliere le urine delle 24 → travasarle poi in un contenitore più piccolo che si porterà poi in laboratorio. Cortisolo salivare a mezzanotte: il dosaggio del cortisolo salivare a mezzanotte è una metodica poco invasiva per valutare la perdita del ritmo circadiano presente nella sindrome di Cushing test di soppressione con desametasone 1mg (test di Nugent): valutazione del cortisolo plasmatico basale, consiste nella somministrazione ore 23 di 1 mg di desametasone per os e rivalutazione del cortisolo plasmatico del mattino successivo ( se pz sano il cortisolo è si è abbassato se invece continua ad essere prodotto ed è alto allora si può fare diagnosi. TERAPIA DELLA SC Chirurgica:  asportazione adenoma ipofisario ACTH-secernente  asportazione adenoma surrenalico monolaterale cortisolo-secernente  surrenectomia bilaterale in caso di iperplasia nodulare bilaterale (seguita da terapia cortisonica sostituiva)ì Altre terapie che si possono fare è tramite farmaci che bloccano la produzione di cortisolo ma sono abbastanza tossici INSUFFICIENZA SURRENALICA → MORBO DI ADDINSON La forma più frequente è quella autoimmune cioè auto-anticorpi contro il surrene che vanno a distruggere le cellule surrenaliche con conseguente atrofia della corticale dei surreni. Ci sono degli auto-anticorpi specifici contro la 21-idrossilasi e la 17a-idrossilasi → enzimi importanti per la produzione degli ormoni glucocorticoidi. Si può associare ad altre malattie come: SPA di tipo 1 (m. di addison, ipoparatiroidismo, candidosi mucocutanea) SPA di tipo 2 (m. di Addison, tirodite di Hashimoto, DM1) SPA =sindrome poliendocrina autoimmune PATOGENESI Distruzione o atrofia primaria del corticosurrene → riduzione dei corticosteroidei (cortisolo) → inefficace controregolazione ipotalamo-ipofisaria → quindi non c’è feedback negativo per cui ACTH prova a stimolare il surrene a fare cortisolo per cui avremo un ACTH molto alto. → ACTH alto se tumore ipofisario mentre ACTH basso se tumore surrenalico perché quando il tumore surrenalico produce cortisolo blocca la produzione di ACTH. In questo caso manca il cortiosolo perciò ACTH secreto in maniera esagerata. Insieme all’ìACTH viene prodotto in eccesso anche MSH =ormone responsabile della melanodermia → infatti questi pz presentano una pelle molto abbronzata MIDOLLARE DEL SURRENE → FEOCROMOCITOMA La midollare del surrene rappresenta la parte più interna della ghiandola surrenale, deriva dalla cresta neurale e viene considerata un ganglio simpatico modificato. Le cellule cromaffini (così dette perché si colorano con il cromo) sono neuroni postgangliari privi di assoni, ovvero cellule di origine nervosa che secernono catecolammine, Adrenalina (prevalentemente) e Noradrenalina. La sintesi parte dall’amminoacido Tirosina. Le catecolamine secrete comprendono, in differenti proporzioni, la noradrenalina, adrenalina, dopamina e la dopa. Circa il 90% dei feocromocitomi è localizzato a livello della MIDOLLARE DEL SURRENE, ma possono essere localizzati anche in altri tessuti derivati dalle cellule della cresta neurale. Possibili siti sono: paragangli della catena simpatica (in questo caso si chiamano paragangliomi), a livellodel retroperitoneo lungo il corso dell’aorta, a livello del glomo carotideo, organo di Zuckerkandl (alla biforcazione aortica), sistema genitourinario, cervello, sacco pericardico, cisti dermoide. Elevati livelli di catecolamine nel sangue si registrano come risposta fisiologica a elevati livelli di stess psico-fisico, e portano all’attivazione di un quadro di reazioni tradizionalmente definito come il meccanismo del “combatti o fuggi”, in quanto racchiude tutte le reazioni fisiche, biochimiche e metaboliche degli stati di allerta e di emergenza che contraddistinguono gli animali. → Le catecolamine aumentano il battito cardiaco, aumentano il rilascio di glucosio nel sangue, bloccano l’attività digestiìva, aumentano la pressione arteriosa e dilatano i bronchioli. L’adrenalina causerà gli effetti noti: immediate saranno le conseguenze sul sistema cardio circolatorio: -aumento della gittata cardiaca e della pressione arteriosa sistolica, e la diminuzione della PA diastolica - aumento del flusso ematico nel compartimento muscolare, renale e cutaneo. L’efficienza del muscolo e del rene sono molto importanti in vista dei grossi sforzi fisici che il corpo “prevede” di sostenere, e dell’enorme quantitativo di cataboliti che lo stesso si prepara a eliminare. - Da un punto di vista metabolico, assisteremo all’incremento della glicogenolisi e della lipolisi. - La vasodilatazione e l’aumento del flusso ematico negli organi principali si accompagnerà a vasocostrizione periferica - stimolo dell’attività respiratoria (incrementando la dilatazione dei bronchioli) - aumento dello stato di vigilanza la secrezione della noradrenalina si rende prevalentemente responsabile delle manifestazioni cardiovascolari compensatorie fondamentali ad un esercizio intenso come incremento del battito cardiaco e dell’irrorazione sanguigna cardiaca. Le catecolamine, al termine della loro attività biologica, vengono metabolizzate e rese composti inattivi e prendono il nome di metanefrina e normetanefrina, e si ottengono rispettivamente a partire da adrenalina e noradrenalina. Le catecolamine e i loro corrispondenti cataboliti si ritrovano fisiologicamente in piccole concentrazioni nel plasma sanguigno. Poiché le metanefrine sono sostanze di scarto biologicamente inattive, dovranno essere eliminate attraverso le urine. Il feocromacitoma è un tumore delle cellule cromaffini che secernano catecolamine, tipicamente localizzato nei surreni. Esso provoca ipertensione persistente o parossistica. La diagnosi si basa sul dosaggio ematico e urinario dei metaboliti delle catecolamine. Le imaging, soprattutto la TC e la RM, aiutano a localizzare il tumore. Il trattamento consiste, laddove possibile, nella rimozione del tumore. La terapia farmacologica per il controllo della pressione arteriosa comprende un blocco alfa-adrenergico, spesso combinato con un beta-blocco. Il feocromacitoma può essere un tumore familiare e può essere associato a vari tumori (esempio carcicìnoma midollare della tiroide, neuromi mucocutanei..). .. L’ipertensione parossistica nel 45% dei paz è il segno predominante. Circa 1/1000 dei pazienti con inìpertensione ha un feocromocitoma. Sintomi e segni comuni sono: tachicardia, sudorazione, ipotensione posturale, tachipnea, pelle fredda e sudata, mal di testa forte, angina, palpitazioni, nausea e vomito, dolore epigastrico, disturbi della vista, dispnea, parestesie, stipsi, un senso di morte imminente. COSA FARE QUANDO SOSPETTO CLINICO DI FEOCROMOCITOMA  urine: ricercare metanefrina/normetanefrina (markers molto sensibili, secrezione continua da parte del tumore), acido vanil mandelico, catecolamine  plasma: ricercare le catecolamine (utile solo se pz sintomatico nel momento del prelievo) e emtanefrina/normetanefrina (markers più sensibili)  imaging: TC torace e addome / RMN surreni, eventualmente anche imaging nucleare o PET la rimozione chirurgica è il trattamento di scelta. L’intervento è abitualmente ritardato finché l’ipertensione non risulta controllata da un’associazione di un alfa e di un beta bloccante. Si deve mirare a una pressione arteriosa <130/80mmHg. Il riequilibrio del sistema cardiovascolare richiede circa 10-14gg dopodichè si può presumere che il blocco sia efficace. I beta-bloccanti non devono essere utilizzati prima che non si sia ottenuto un adeguato blocco alfa-adrenergico. Alcuni farmaci che vengono dati sono: DOXAZOSINA (CARDURA) o PROPANOLOLO GONADI MASCHILE E FEMMINILE ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI L’ipotalamo secerne GnRH che è l’ormone di rilascio delle gonadotropine → va a stimolare l’ipofisi a produrre LH e FSH che vanno a stimolare - le ovaie nella femmina a produrre ESTROGENI e PROGESTERONE - i testicoli nel maschio a produrre TESTOSTERONE IL TESTICOLO Il GnRH va a stimolare la produzione di FSH e LH • LH stimola le cellule di Leydig, cellule stromali situate all’interno del testicolo e che determinano la produzione di testosterone che andrà in circolo e agirà a livello periferico dando effetti secondari molto importanti, ma allo stesso tempo agirà anche a livello intratesticolare. Quindi ha un’azione sia endorcina → arriva a cellule distanti per via ematica che paracrina → arriva a cellule vicine ed è essenziale per la spermatogenesi. SERVE PER LA PRODUZIONE DI TESTOSTERONE che esercita un feedback negativo a carico di ipotalamo e ipofisi • FSH, ormone follicolo stimolante, va ad agire sulle cellule del sertoli e va ad attivare la spermatogenesi. L’inibina è l’ormone che ha azione di feedback negativo a carico di ipotalamo e ipofisi, è un ormone prodotto dalle cellule del sertoli SERVE PER LA CRESCITA DEGLI SPERMATOZOI IL TESTOSTERONE il testosterone viene prodotto a partire dal colesterolo, circola in circolo legato all’albumina e alla SHBG, una quota libera di testosterone è invece disponibile ad agire a livello periferico. Si dosa per gli esami il testosterone TOTALE, non solo quello libero. Effetti biologici degli androgeni (testosterone): Sono importanti per: sistema riproduttivo, attività sessuale, cute e capelli, fegato, metabolismo lipidico, tessuto muscolare, sistema immunitario ed emopoietico, tessuto osseo. Livelli plasmatici di testosterone nell’arco della vita nel maschio: durante la vita fetale i livelli di testosterone aumentano, questo perché il feto deve avere un aspetto fenotipico dei genitali maschili*, poi c’è una riduzione del testosterone alla nascita, poi c’è un periodo di mini pubertà che va dai 3 ai 6 mesi dopo la nascita in cui ci può essere un aumento delle gonadotropine e quindi del testosterone che può provocare nelle bambine uno sviluppo del seno o sanguinamentio vaginale mentre nel maschio peluria → tutte caratteristiche che poi regrediscono. Durante tutta l’infanzia il livello di testosterone è del tutto azzerato. Riparte in pubertà quando c’è un’attivazione del GnRH che attiva la produzione di testosterone. Poi il testosterone viaggia su livelli normali per diversi anni, c’è un livello declino verso l’età adulta ma non è così scontato. * la differenziazione in senso maschile rischiede alti livelli di testosterone già in età fetale e neonatale e la piena funzione di AR (recettori androgenici) e della 5-reduttasi (enzima che trasforma il testosterone in una forma più attiva → “idrotestosterone”) IPOGONADISMO: • primario: il danno è direttamente ai testicoli → problema interessa sia il testosterone che gli spermatozoi (sindrome di Klinefelter, Anorchia congenita o acquisita, orchiti o traumi, criptorchidismo, tumori testicolari, ASHI =ipogonadismo indotto da steroidi). Esiste anche una forma di ipogonadismo subclinico o compensato quando il testosterone è nei limiti del normale ma sono aumentate le gonadotropine, questo significa che l’asse sta cercando di funzionare, cerca di compensare il malfunzionamento del testicolo ma prima o poi andrà incontro ad un ipogonadismo franco. • secondario: può essere ipotalamico (sindrome di Kallmann...) o ipofisario (ipopuitarismo congenito o acquisito, tumori ipofisari…) • misto o combinato: è la condizione dell’anziano, alterazione testicolare legata all’età + alterazione metaboliche legate all’età a livello ipotalamo-ipofisario. • Resistenza ormonale periferica: possiamo avere una normale produzione di ormoni ma questi non riescono ad agire, ad es. se non funzionano i recettori per ormoni allora questi non riusciranno ad agire. DIAGNOSI: • Anamnesi: patologica (diabete, fibrosi cistica, tubercolosi, malattie dell’apparato urogenitale, interventi chirurgici alle vie genitali..), lavorativa e stile di vita( sostanze tossiche ambientali, sport e abitudini alimentari), farmacologica. • E.O: generale (peso, altezza, caratteri sessuali secondari) urogenitale (pene, testicoli, epididimi, deferenti, presenza di varicocele • esami di laboratorio: studio endocrinologico basale (FSH, LH, testosterone TOT, inibina B, SHBG, prolattina), test dinamici (test al GnRH per FSH e LH) test all’hCG per testosterone), studio seminologico (esame del liquido seminale). La determinazione del testosterone sierico totale (Te tot) è generalmente accurata e riflette la secrezione di testosterone La determinazione di FSH e LH consente di distinguere le forme di ipogonadismo primario da quello secondario. La determinazione del testosterone libero calcolato (Te free) ha valore solo quando si sospetta una anomalia nel legame del testosterone a SHBG. In caso di ipogonadismo ipogonadotropo (problema ipofisario): studio anche della riserva ipofisaria (ACTH e Cortisolo, TSH e FT4, GH e IGF-1) I valori di testosterone normali sono >12nmol/L, valori non ottimali ma che possono anche non essere trattati sono intorno a 8-10 se <8 si parla di ipogonadismo.  esami strumentali: Indagini ecografiche (ecografia testicolare), RM sellare e parasellare con e senza mdc, Biopsia testicolare, analisi del cariotipo e diagnostico molecolare riservate ad alcuni specifici quadri clinici IPOGONADISMI PRIMARI IPERGONADOTROPI Riduzione Testosterone + aumento Gonadotropine - Congeniti: da difetti di formazione delle gonadi e di differenziazione sessuale (genitali esterni) - Acquisiti: gonade originariamente normale, solo secondariamente danneggiata da noxae patogene Il compartimentò testicolare più sucettibile al danno acquisito è quello tubulare. Gli ipogonadismi ipergonadotropi possono essere congeniti (S.Klinefelter, criptoirchidismo) o acquisiti (post orchiti, condizioni iatrigene, senili) SENILI → IPOGONADISMO ETA’ CORRELATO Il testosterone ha una produzione costante nell’età adulta ed inizia ad evere un diclino nell’età più avanzata. Colpisce il 20-30% degli uomini >60 aa. È una sindrome clinica e biochimica associata all’invecchiamento caratterizzata da un corredo sintomatologico tipico e da una riduzione del testosterone plasmatico. Testosterone plasmatico <12nmol/L. Testosterone libero <250pmol/L. Perché parliamo di un ipogonadismo combinato? Perché di fatto ci sono alterazioni a livello testicolare (con riduzione delle cellule di Leyding e riduzione della vascolarizzazione locale) ma anche modificazioni della regolazione neuroendocrina (riduzione del rilascio ipotalamico di GnRH, riduzione dell’ampiezza del pulse di LH, perdita della ritmicità circadiana di LH e testosterone, aumentata sensibilità ipotalamo-ipofisaria al feedback negativo da parte degli stereoidi sessuali) più altri fattori (malattie concomitanti quali diabete, malattie corniche renali, epatiche e cardiache, impiego cronico di farmaci) IPOGONADISMI IPOGONADOTROPI Si classificano in congeniti (sindrome di Kallman) e acquisiti SINDROME DI KALLMANN è una condizione genetica caratterizzata da 46 XY (è un cariotipo maschile normale, può colpire anche la femmina perché il problema è legato al cromosoma X, è una condizione rara che può avere una forma sporadica o familiare. Sono paz che hanno alterazione del gene KAL 1 che codifica per una molecola di adesione detta anosimina, responsabile della migrazione dei neuroni GNRH secernenti nell’ipotalamo e della formazione dei bulbi olfattori. Caratteristiche di questi paz sono: assenza di olfatto, alterazioni cardiache, sordità, agenesia dentale, mancato sviluppo puberale (ma hanno un normale sviluppo scheletrico quindi hanno un infantilismo genitale), assenza di virilizzazione, osteoporosi, ginecomastia non costante, testicoli piccoli, azoospermia… TERAPIA DEGLI IPOGONADISMI MASCHILI  IPOGONADISMO PRIMITIVO: terapia sostitutiva con testosterone, dopo i 14 anni, per evitare una precoce saldatura delle cartilagini di coniugazione e quindi bassa statura.  IPOGONADISMO SECONDARIO: Somministrazione di gonadotropine per indurre un normale clima androgenico che possa anche ripristinare una corretta spermatogenesi.  IPOGONADISMO IPOTALAMICO: si può somministrare GnRH, via pompa peristaltica, ma non offre sostanziali vantaggi rispetto alle gonadotropine, sia per l'androgenizzazione che per la spermatogenesi Se si persegue solo l'androgenizzazione, è sufficiente l'impiego di sola hCG o più di testosterone Il primo step è fare una terapia con hCG per 3 mesi, poi aggiungere alla terapiua preparati FSH simili (se il testicolo funziona, grazie alle gonadotropine assunte dall’esterno, si attiva), dopo 3-6 mesi rivalutare liquido seminale , eventualmente aumentareil dosaggio e poi continuare la terapia per 18-24 mesi se il pz non ha interesse nella fertilità ma ha bisogno di testosterone si può somministrare per via transdermica: PRO: Vengono raggiunti livelli fisiologici di testosterone che mimano il ritmo circadiano;    il testosterone immodificato, rilasciato nel circolo ematico, evita il primo passaggio epatico e quindi i problemi di epatotossicità;    il cerotto è facilmente applicabile. CONTRO: Possibili irritazioni cutanee nella sede di applicazione;    costo ascensore. NEBIT = farmaco che si da i.m, è una soluzione oleosa, iniezione viene fatta ogni 3 mesi. È importante ricordare che il testosterone agisce a livello del fegato, dell’ematopoiesi e a livello prostatico. Perciò quando somministriamo questi farmaci dobbiamo fare dei controlli, nello specifico richiediamo emocromo perché può esserci un aumento dell’ematocrito GONADE FEMMINILE: L’OVAIO L’apparato genitale femminile va incontro nella donna, dalla pubertà (fra gli 8 ed i 12 anni) alla menopausa (tra i 45 ed i 50 anni) a modificazioni cicliche regolari, il ciclo mestruale, che dura in media 28 giorni, numerati a partire dal primo giorno del flusso mestruale, e che comporta, per azione degli ormoni, importanti modificazioni di alcune strutture bersaglio. FASE MESTRUALE  sfaldamento dell’endometrio → mestruazione  nell’ovaio inizia la crescita di alcuni follicoli, mentre aumenta la secrezione di FSH, od ormone Follicolo-stimolante, prodotto dall’ipofisi che nella donna determina la maturazione del follicolo e stimola la produzione di estrogeni da parte dell’ovaio. FASE PROLIFERATIVA che va dal 6 al 14 giorno  nell’utero, dopo esserci stato lo sfaldame nto,si ricostituisce la circolazione superficiale dell’endometrio  nell’ovaio, un solo follicolo prosegue la maturazione, mentre gli altri vanno incontro all’involuzione. Gli estrogeni aumentano notevolmente fino a raggiungere un picco massimo poco prima dell’ovolazione (di solito intorno al 14esimo giorno) per poi decrescere rapidamente. Il progesterone, altro ormone secreto dall’ovaio, aumenta lentamente. L’ FSH diminuisce per poi risalire poco prima dell’ovulazione mentre si verifica un forte aumento di LH prodotto sempre dall’ipofisi e che collabora con l’FSH nel mantenere la normale produzione di estrogeni da parte dell’ovaio oltre a determinare la formazione del corpo luteo dopo l’ovulazione ed a stimolare la produzione di progesterone. FASE OVULATORIA  dura un paio di giorni  Nell’utero, l’endometrio raggiunge il massimo del suo spessore  Nell’ovaio si ha la rottura del follicolo e l’espulsione dell’ovocita che in esso vi è contenuto, gli estrogeni diminuiscono rapidamente ed il progesterone continua ad aumentare. La temperatura basale corporea, valutabile al meglio la mattina appena sveglie con uno speciale termometro da inserire in vagina, si innalza di circa mezzo grado FASE SECRETIVA  Nell’utero, l’epitelio endometriale rimane al massimo del suo spessore  Nell’ovaio si forma il corpo luteo, estrogeni e progesterone aumentano mentre diminuiscono FSH ed LH. → se dovesse esserci gravidanza il corpo luteo diventa corpo luteo gravidico, ci sarà l’impianto dell’embrione nell’endometrio, estrogeni e progesterone continueranno a rimanere elevati. Qualora ci sia una mestruazione, quindi non c’è gravidanza, il corpo luteo va incontro ad atrofia, crollo degli ormoni con sfaldamento dell’endometrio e nuova mestruazione. ALTERAZIONI DEL CICLO MESTRUALE IRREGOLARITÀ MESTRUALI IN ADOLESCENZA Nei primi due anni dopo il menarca (=prima mestruazione), i cicli mestruali sono irregolari nel 40-60% delle adolescenti e anovulatori nel 55-80% dei casi, come conseguenze dell’immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Avviene poi una progressiva regolarizzazione a partire dal secondo-terzo anno del menarca. Queste condizioni sono definibili come alterazioni del ciclo mestruale fisiologiche. IPOGONADISMO FEMMINILE DEFINIZIONE: ipoattività delle gonadi femminili (ovaie) per blocco dell’asse a qualsiasi livello AMENORREA “amonorrea” =assenza di mestruazioni spontanee → conseguenza di un ipogonadismo primitivo o secondario EZIOLOGIA: l’amenorrea primaria è, nella grande maggioranza dei casi, dovuta ad anomalie genetiche o anatomiche. Tuttavia, tutte le cause di amenorrea secondaria possono presentarsi come amenorrea primaria. Esempio: condizioni malformative (agenesia mulleriana comporta un alterazione delle vie genitali femminili per cui non si può formare l’endometrio), ovariche (ovaio policistico, sindrome di Turner, chemio/radioterapia), alterazioni ipotalamo ipofisarie = ipogonadismo ipogonadotropo (dovute a calo ponderale brusco, attività fisica intensa, anoressia/bulemia, siundrome di Kulmann, alterazioni ipotalamo-ipofisarie, ipotiroidismo, sindorme di Kushing L’ OBESITÀ è presente nell’ovaio policistico perché si è visto che c’è una condizione di insulino-resistenza che può peggiorare con l’avanzare dell’età. L’iperinsulinemia inibisce la produzione di SHBG (che trasportava il testosterone) → se riduciamo SHBG aumenta la quota disponibile di andorgeni perché la quota legata è minore. Inoltre l’insulina stessa stimola la produzione di andorgeni da parte della teca ovarica e della ghiandola surrenalica e quindi aumenta ulteriormente la quota di andorgeni stimolanti. L’iperandorgenismo stimola l’accumulo di grasso viscerale con conseguente incremento dei livelli circolanti di citochine infiammatorie e riduzione dell’adiponectina, che peggiorano il quadro di insulino-resistenza. Caratteristica fondamentale della PCOS è quella di essere una patologia eterogenea, determinata da diverse combinazioni delle tre principali caratteristiche della patologia (iperandrogenismo, PCOM, oligo-anovularietà). Secondo i criteri di Rotterdam possiamo pertanto includere nella diagnosi di PCOS numerosi fenotipi. I più gravi sono frequentemente associati a sindrome metabolica, diabete mellito ed insulino-resistenza. L’iperandrogenismo è strettamente correlato a tali complicanze. Sono di frequente riscontro valori elevati di androgeni. Possono riscontrarsi infatti alti valori di andorgeni prodotti a livello ovarico (testosterone libero, DHT) e a liovello surrenalico. Si riscontrano spesso bassi valori di SHBG. In condizioni fisiologiche durante la fase follicolare il rapporto LH/FSH è all’incirvca pari a 1. pertanto può essere utile, ai fini diagnostici, il riscontro di un rapporto LH/FSH > 2 → come se LH fosse raddoppiatto rispetto a FSH. L’ ecografia pelvica, invece, solitamente mostra un ovaio di dimensioni aumentate con presenza di numerose cisti ovariche in diversi stadi di maturazione. ESAMI DI LABORATORIO  valutazione dell’iperandrogenismo biochimico: testosterone TOT, testosterone libero o calcolato, SHBG  studio dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi: LH ed FSH  valutazione dell’insulino-resistenza: alterata risposta all’OGTT (comune al fenotipo “lean” e al fenotipo “obese nella PCOS”  valutazione dell’assetto lipidico: nelle pazienti affette da PCOS è comune il riscontro di ipertrigliceridemia e livelli di HDL ridotti, indipendentemente dai BMI TERAPIA L’approccio terapeutico dev’essere guidato dal desiderio di gravidanza e/o eventuale necessità di indurre l’ovulazione. SE NON VUOLE AVERE GRAVIDANZA: si può valutare se somministrare la terapia estroprogestinica che aumenterebbe SHBG → quindi può ridurre i livelli di testosterone e androgeni in circolo → riducendo gli effetti clinici dell’iperandrogenismo. Oppure si può somministrare la metformina, farmaco che migliora la resistenza insulinica. Se la paz ha problemi di obesità deve mettersi a dieta, ridurre il peso e fare attività fisica. Oppure ci osno laser e terapie estettiche di altro genere. SE LA PAZ VUOLE LA GRAVIDANZA: si possono dare farmaci che stimolano la produziuone di gonadotropine e monitorando l’ovulazione si può indirizzare la paz ad avere il rapporto durante il periodo di ovulazione. IL DIABETE IL PANCREAS Il pancreas endocrino produce gli ormoni insulina e glucagone che hanno un ruolo fondamentale nel regolare l’omeostasi delle sostanze nutritive sia nel periodo di alimentazione che di digiuno. L’insulina è secreta principalmente in risposta ad un aumento del livello ematico di glucosio. Il glucagone è secreto in risposta ad un calo dei livelli ematici di glucosio (QUINDI è un ormone controregolatore insieme al GH, cortisolo e le catecolamine) OMEOSTASI GLUCIDICA Glicemia a digiuno La concentrazione del glucosio nel sangue è una variabile omeostatica: l'organismo tende a mantenere le oscillazioni della glicemia a digiuno entro valori stretti (70-100 mg/dL circa) allo scopo di garantire un apporto di glucosio costante al SNC, maggiore utilizzatore di glucosio. L'organismo tende ad immagazzinare glucosio nel periodo post-prandiale sotto forma di glicogeno (glicogenosintesi) e a scindere il glucosio immagazinato in condizioni di necessità di substrati energetici (glicogenolisi). L’omeostasi glicemica è mantenuta anche dalla glucogenesi derivante da substrati energetici alternativi (proteine e lipidi) attraverso i processi di proteolisi e lipolisi, entrambi sotto il controllo ormonale. → dopo un pasto noi assumiamo degli alimenti ed il glucosio entra in circolo. La glicogenosintesi avviene a livello epatico per il 10- 25% mentre per il 75-90% va nel circolo ematico dove c’è un aumento della glicemia con riduzione del glucagone e riduzione dell’insulina che fa si che poi il glucosio venga catturato dai tessuti insulino-dipendenti periferici). La glicemia viene mantenuta in questa omeostasi anche grazie all’utilizzo di substrati gluconeogenetici. QUALI SONO GLI ORGANI CHE UTILIZZANO DI PIÙ IL GLUCOSIO E CHE AGISCONO DI PIÙ NEL METABOLISMO DEL GLUCOSIO: Il fegato: immagazzina glucosio ematico sotto forma di glicogeno (glicogenosintesi). Scinde il glicogeno in caso di necessità incrementando la glicemia (glicogenolisi). Produzione di glucosio a partire da altri substrati (glucogenogenesi). Il tessuto adiposo: regolazione del metabolismo lipidico attraverso u processi di lipolisi e lipogenesi (glicerolo → gluconeogenesi). È anche un deposito di grassi. Il cervello: utilizza elettivamente glucosio per il mantenimento delle proprie funzioni. A differenza di altri organi, non può utilizzare substrati energetici alternativi. Il cervello può utilizzare SOLO glucosio e corpi chetonici come fonte di energia. I corpi chetonici sono dei grassi che per beta ossidazione diventano corpi chetonici. Il muscolo scheletrico è il maggior utilizzatore del glucosio ematico. Utilizza il glucosio per produrre energia CELLULE PANCREATICHE CELLULE BETA → addensate nella porzione centrale dell'isola pancreatica (75% ) INSULINA * CELLULE ALFA → dislocate alla periferia, come una "corteccia" (20% ) → GLUCAGONE CELLULE DELTA → disposte al confine tra le cellule beta e alfa (1-2%)→ SOMATOSTATINA CELLULE GAMMA → distribuite nello strato corticale (1-2% ) POLIPEPTIDE PANCREATICO *INSULINA Ormone ipoglicemizzante polipeptidico costituito da due catene lineari di aa, A e B, legato da due ponti disolforici.  In fase di pre-ormone, è presente una terza catena, il peptide C, che viene clivato e secreto in quantità equimolari con l'insulina dai granuli secretori, e dosato a scopi diagnostici. L'insulina è l'ormonie anabolico per eccellenza, infatti tramite la sua azione: • Facilita il passaggio del sangue alle cellule ed ha quindi azione ipoglicemizzante (abbassa la glicemia). • Favorisce l'accumulo di glucosio sotto forma di glicogeno (glicogenosintesi) a livello epatico ed inibisce la degradazione di glicogeno a livello (glicogenolisi).    • Facilita il passaggio degli aminoacidi dal sangue alle cellule, ha funzione anabolizzante perché stimola la sintesi proteica e inibisce la neoglucogenesi (formazione di sostegno a partire da alcuni aminoacidi). • Facilita il passaggio degli acidi grassi dal sangue alle cellule, stimola la sintesi di acidi grassi a partire da utilizzazione e aminoacidi in eccesso ed inibisce la lipolisi (utilizzazione degli acidi grassi a scopo energetico).    • Facilita il passaggio di potassio all'interno delle cellule (questo è impo metabolizzarlo perché ad es in coma chetoacidosico dobbiamo considerare i valori di potassio quando andiamo a correggere l’insulina perché se il potassio è già basso somministrando insulina potremmo abbassare ulteriormente il K) Forma di diabete tipica dell'età giovanile, occasionalmente nell'età adulta (in questo caso si chiama LADA). Forma di diabete insulino-dipendente fin dall'esordio clinico. Si può associare ad altre patologie autoimmuni (Tiroidite autoimmune, celiachia, morbo di Addison, ecc.). Quadro clinico: Esordio clinico brusco, improvviso, con poliuria, polidipsia, polifagia (il pz mangia troppo), astenia e calo ponderale inspiegabile. Raramente esordio con chetoacidosi diabetica. L'iperglicemia relativa al deficit insulinico grave determina diuresi osmotica (il sistema cerca di urinare di più per cercare di eliminare glucosio in eccesso, il glucosio si porta dietro anche l’acqua, per la perdita di liquidi si ha sete → circolo vizioso), deficit elettrolitici, prevalenza dei processi catabolici sui anabolici, dimagrimento e deficit di accrescimento somatico. Il diabete di tipo 1 esordisce dopo un evento “stressante” che può essere un virus, infezione o attivazione dell’immunita per motivo X che potrebbe esordire con la chetoacidosi. Dopo di che il pz (che di solito è un bambino tra 8-12aa) inizia una terapia insulinica che per un certo periodo questa terapia insulinica viene anche ridotta → “periodo di luna di miele” → perché? Nel momento in cui noi con la somministrasìzione di insulina risolviamo l’iperglicemia, le cellule b possono ancora riprendere una funzione sufficiente per un po di tempo per ripristinare la normale secrezione insulinica MA questa fase è transitoria (appunto come la luna di miele) dato che il processo alla base della malattia (la perdita di cellule del pancreas che producono insulina) prosegue fino a rendere insufficiente la quantità di ormone prodotta e necessario re-introdurre la terapia con insulina esogena. SEGNI E SINTOMI DEL DIABETE MELLITO • Poliuria • Calo ponderale (DM1) • Polidipsia • Polifagia (DM1 e 2) • Sovappeso/obesità (DM2) • Aumentata suscettibilità alle infezioni (soprattutto nelle donne es. candida + frequente) • Visione offuscata (retinopatia diabetica) • Cefalea o altri segni di neuropatia diabetica • Astenia DIABETE MELLITO di tipo 2 Evoluzione lenta, esordio generalmente dopo i 40 anni.    A rischio i soggetti sovrappeso/obesi e con stile di vita sedentario.Si può associare ad altri fattori di rischio cardiovascolare, quali ipertensione arteriosa, dislipidemia, eccesso ponderale, abitudine tabagica. Quadro clinico: Esordio clinico lento, segni sfumati.    Possono essere presenti poliuria, polidipsia, raramente calo ponderale.    Spesso presenza di complicanza cronica già all'esordio (es. disfunzione erettile → vasi del pene piccoli → il pz si lamenta per quello (EMBE PORACCIO) ma non si era mai accorto di avere una glicemia alta). Molti pazienti sono inizialmente asintomatici, e la patologia viene diagnosticata durante esami di routine.. La resistenza all'insulina è una condizione in cui le cellule del corpo diventano resistenti agli effetti di insulina, cioè l’insulina normalmente serve in quantità ad es di 5, in questi pz questa quantità di insulina non riesce ad agire quindi servono dosi più elevate, es. ne servono 10 per riuscire a far entrare il glucosio nelle cellule. Nel tempo però questa resistenza delle cellule all’insulina aumenta, quindi il pancreas inizialmente riesce a compensare ma ad un certo punto magari potrebbe non riuscire a produrre più insulina per superare questa resistenza e a quel punto la glicemia aumenta. La resistenza all’insulina è vista spesso nelle seguenti condizioni: sindrome metabolica, Obesità, Gravidanza, Infezioni o malattia gravi, Stress, USO di steroidi COMPLICANZE ACUTE DEL DIABETE • Chetoacidesi diabetica (DKA): Complicanza metabelica più grave del DM tipo I. Condizione di diabete gravemente scompensato che richiede una terapia d’emergenza con insulina e liquidi endovena. Caratterizzata da: - iperglicemia (>250mg/dl) - Chetosi (chetonuria++ e/o chetonemia++) - Acidosi metabolica (ph<7.3) con riduzione di bicarbonati (HCO3<15mEq/L) • Sindrome iperglicemica iperosmolare o coma iperosmolare (HHS): Complicanza metabolica più grave del BM tipo II. Caratterizzata da iperglicemia più marcata rispetto alla DKA,    diuresi osmotica con disidratazione ed iperosmolarità plasmatica. Terapia simile alla DKA, liquidi endovena ed insulina. - Iperglicemia    (>600mg/dl) - Iperosmolarità plasmatica (>320mOsm/L) - Ph arterioso >7.3, assenza di chetosi - Disidratazione con ipovolemia DKA → FISIOPATOLOGIA È il risultato di un deficit di insulina associato ad aumento degli ormoni controinsulari. In assenza di insulina, il glucosio non riesce ad entrare nelle cellule e quindi non può essere utilizzato.    Al suo posto le cellule si adattano a utilizzare soprattutto acidi grassi.    Bruciando gli acidi grassi, si formano sostanze di scarto chiamate chetoni o corpi chetonici che si accumulano nel sangue (chetonemia). I corpi chetonici sono acidi non volatili, difficilmente eliminabili, che tendono ad acidificare il sangue (acidosi metabolica) abbassandone il pH. In parallelo, per bilanciare la situazione, viene stimolata la produzione di alcuni ormoni: -Glucagone: Gluconeogenesi, Glicogenolisi, Proteolisi - Epinefrina: Glucagone, Lipolisi, Proteolisi -Cortisolo: Proteolisi -GH: Lipolisi FATTORI SCATENANTI -Infezioni -Interruzione della somministrazione di insulina volontaria: - rifiuto della malattia e della terapia -imprevista: guasti nel corso della infusione sottocutanea continua di insulina microinfusori, maldestro utilizzo di penne o siringhe -Esordio della malattia diabetica -Altre: infarto del miocardio, ictus, trauma, stress, cocaina, gravidanza, chirurgia, ecc. TERAPIA: 1. REIDRAZIONE -migliora la filtrazione renale, quindi aumenta l'escrezione renale digestiva -migliora la sensibilità all'insulina -riduce il livello degli ormoni controinsulari -produce inizialmente una caduta spontanea dei valori glicemici Quale soluzione adottare? -Na corretto <150 mEq/L: NaCl 0,9% -Na corretto >150 mEq/L: NaCl 0,45% Quale quantità? 8ml/Kg x le prime 2 ore (senza iniziare insulina) 5ml/Kg x le successive 24/48 ore (durante terapia insulinica) 2.TERAPIA INSULINICA -Non bisognerebbe iniziare la terapia insulinica fino a quando non si è risolto lo shock -il trattamento della chetoacidosi diabetica è un processo graduale volto a normalizzare la glicemia, i chetonici e l'equilibrio acido-base -Si raccomanda la somministrazione di 0.1 UI/Kg/h con controlli frequenti dei valori glicemici - Quando la glicemia arriva a 300 mg/dl, l'infusione di fisiologica deve essere sostituita con glucosata al 5% + fisiologica, e ridurre la velocità di infusione di insulina fino a 0.02-0.05 UI/Kg/h;    quando il pz può alimentarsi, si torna alla via sottocutanea 3. RIPRISTINO EQUILIBRIO IDRO-ELETTROLITICO -INFUSIONE DI POTASSIO 0,1-0,2 mEq/Kg/h dall'inizio della terapia insulinica NB: Il fabbisogno aumenta quando la glicemia <250 mg/dL → siccome l’insulina facilita l’ingresso di potassio nelle cellule va comunque controllato prima di fare terapia insulinica perché qualora ci fosse un ipokalemia gia di base se diamo anche l’insulina peggioriamo la situazione. -BICARBONATI (un dilemma!!!!!) → non vengono somministrati in maniera scointata ma devono essere tenuti in considerazione. -uso prudente -è necessario aumentare la quota di potassio dal momento che i bicarbonati accelerano il rientro del potassio nella quota intracellulare NON VI E' ALCUNA EVIDENZA SCIENTIFICA CHE IL BICARBONATO SIA NECESSARIO O SICURO NELLA CHETOACIDOSI DIABETICA. NON DOVREBBE ESSERE MAI UTILIZZATO NELLA FASE INIZIALE DI RIANIMAZIONE! QUINDI: nelle prime due ore è più importante dare soluzione fisiologica, dalla 3-24 ora si può iniziare a dare insulina con dosaggio lento e ridotto, ci interessa che la glicemia non scenda sotto ai 300, se accade si può aggiungere anche la glucosata. L’idratazione è importante perché genera una caduta spontanea dei livelli glicemici, aumenta la Velocità di filtrazione glomerulare e l’escrezione renale del glucosio e migliora di per se la sensibilità periferica all’insulina. HSS (COMA IPEROSMOLARE)→ FISIOPATOLOGIA Elemento patogenetico chiave è rappresentato dalla diuresi osmotica conseguente ad iperglicemia in assenza di un apporto di acqua sufficiente ad equilibrare la perdita urinaria di liquidi 1. grave disidratazione 2. Riduzione filtrato glomerulare 3. liberazione degli ormoni della controregolazione (il sistema cerca dsempre di far aumentare la glicemia liberando ormoni) con aumento della glicemia e peggioramento della disidratazione fino allo shock. 4. Coma Iperosmolare FATTORI SCATENANTI • condizioni che favoriscono la disidratazione (vomito, diarrea, diuretici, ridotto introito di liquidi) • Condizioni che provocano scompenso glicemico. • I bassi livelli giustificati degli ormoni della controregolazione e i discreti livelli di insulina dovuti alla residua funzione beta-pancreatica giustificano l'assenza di chetoacidosi significativa. • Spesso è presente acidosi TERAPIA REIDRAZIONE: Rimpiazzare metà del deficit di H20 in 6 ore (8ml/Kg/ora) con fisiologica 0.9% (Na 145m( Eq/L) o ipotonica al 0.45% (Nax145 mEq/L) al fine di: ristabilire la perfusione renale, normalizzare  il bilancio elettrolitico, diminuire i livelli glicemici (25%) RIPRISTINO EQUILIBRIO IDRO ELETTROLITICO: La seconda metà del deficit di H2O va data nelle successive 12 ore (4ml/Kg/ora) con fisiologica 0,9% (Na <145mEq/L) o ipotonica 0.45% (Na>145 mEq/L) INSULINA: 0.1 UI/Kg/ora alla fine della 4º ora di reidratazione Quando glicemie <250mg/dl 0.005 UI/Kg/ora + soluzione glucosata 5% COME FACCIAMO A CALCOLA IL FABBISOGNO INSULINICO DI UN PZ: Si valuta la dose totale di insulina somministrata a domicilio prima del ricovero.  Poi si darà una dose bassa (0.1-0.2 unità/kg*) se paziente in dialisi, molto magro o a rischio di ipoglicemia, dose media se pazienti standard normopeso e normoconformati, dose piùalta se pz ha una resistenza insulinica maggiore * se pz pesa 80 kg e dobbiamo dare 0.5U → 0.5 x 80 = 40 U/giorno L’utilizzo dei principali farmaci ipoglicemizzanti orali o iniettivi diversi dall'insulina (secretagoghi, biguanidi, tiazolidinedioni, incretine) presenta notevoli variazioni in ambito ospedaliero. La somministrazione di insulina è quindi la terapia di scelta nel paziente diabetico ospedalizzato non stabilizzato. La terapia insulinica per via sottocutanea deve seguire uno schema programmato.    Questo schema deve essere integrato da un algoritmo di correzione basato sulla glicemia al momento dell'iniezione. Il metodo di praticare l'insulina solo "al bisogno" (sliding scale) deve essere abbandonato. Va somministrata con uno schema programmato tipo Basal-bolus (analoghi rapidi ai pasti principali e analogo lento la sera con opportuno algoritmo di correzione). → Il pz che fa insulina DEVE mangiare e deve fare tanti pasti in modo da non arrivare all’ora di pranzo/cena affamati. → Se il pz deve fare 30U/gg il 50% della dose la daremo durante i pasti (5 colazione + 5 pranzo + 5 cena) come insulina prandiale. Il restante 50% lo daremo la sera come insulina basale CONSERVAZIONE DELL'INSULINA L'insulina (o la penna pre- riempita) in uso: non va conservata in frigo ma a temperatura ambiente e può essere usata in sicurezza per circa 1 mese dal primo utilizzo. Inoltre deve essere protetta da temperature estreme, da eccessivi sbalzi di temperatura e da luce solare. L'insulina non in uso: va conservata in frigorifero (2/8 °C), mai nel congelatore ed va estratta almeno 30 minuti prima dell'iniezione e portata a temperatura ambiente tenendola nel palmo della mano per qualche minuto. È importante tenere di scorta almeno una penna (o una siringa e un flacone di insulina) nel caso in cui si rompa la penna. L'insulina viene somministrata in maniera non fisiologica e non del tutto prevedibile. Normalmente le cellule del pancreas rilasciano insulina, secondo dopo secondo, in rapporto al variare della glicemia.  L'insulina prodotta dal pancreas raggiunge il fegato almeno dove metà dell'ormone, dopo aver agito, viene eliminato.  Quella che supera il fegato raggiunge tutti gli altri tessuti che ne ricevono molto meno che il fegato. Con la terapia insulinica l'ormone entra nel corpo dopo l'iniezione sottocutanea e questo fa sì che il fegato ne riceva meno di quanto dovrebbe e che gli altri tessuti ne ricevano in proporzione più di quanto dovrebbero. Inoltre, l'insulina viene assorbita in maniera diversa da un'iniezione all'altra e da una sede di iniezione all'altra (più rapidamente dall'addome, più lentamente dalla coscia o dal braccio). Infine, la dose somministrata tiene conto di una stima del fabbisogno e non di una certezza sullo stesso.    Questo spiega perché si osservino spessissimo variazioni notevoli della glicemia da un giorno all'altro nello stesso orario nonostante la dose somministrata di insulina sia stata la stessa e l'alimentazione sia stata quasi identica. Gli obiettivi glicemici durante un ricovero ospedaliero possono essere differenziati in funzione delle diverse situazioni: • Pazienti in situazione critica, ricoverati in Terapia Intensiva, medica o chirurgica: valori glicemici 140-180 mg/dl, in funzione del rischio stimato di ipoglicemia. • Pazienti in situazione non critica: valori glicemici preprandiali <140 mg/dl, postprandiali <180 mg/dl o valori random <180 mg, se ottenibili senza rischi. Target più stringenti possono essere perseguiti in soggetti clinicamente stabili e in precedente controllo glicemico ottimale.    Target meno stringenti possono essere accettati in presenza di grave comorbilità. • In alcune situazioni cliniche a elevato rischio di ipoglicemia è opportuno un innalzamento degli obiettivi glicemici IPOGLICEMIA L'ipoglicemia viene ancora definita secondo la triade di Whipple caratterizzata dalla presenza di glicemia bassa, sintomatologia a essa legata (vertigini, sudurazione, perdita di coscenza) e scomparsa della sintomatologia dopo l'aumento dei valori di glicemia. Il valore preso come soglia sotto il quale si parla di ipoglicemia è inferiore a 70 mg/dl. L'ipoglicemia può essere classificata in tre gradi: Grado lieve: caratterizzato dalla sola presenza di sintomi adrenergici (tremori, sudore, palpitazioni) che il paziente riesce a gestire in autonomia. (prendi zucchero e poi passa) Grado moderato: ai sintomi adrenergici si aggiungono quelli neuroglicopenici (debolezza e confusione mentale);    ma anche in questo caso il paziente riesce a gestire la situazione. Grado grave: lo stato di coscienza del paziente è alterato ed è quindi necessario l'aiuto di altre persone. Il trattamento del pz con ipoglicemia severa senza segni di ripresa dello stato di coscienza si basa sulla regola del 15: si somministratìno 15gr di zucchero → attendi 15min e misuri la glicemia se la glice3mia si normalizza → misuriamo dopo altri 15min e poi basta. Se invece la glicemia è ancora bassa si somministrano altri alimenti come carboidati a rapido asso9rbimento, succo di frutta, coca cola (evitare cioccolato e caramelle perche impiegano troppo tempo per far aumentare la glicemia). Se il pz non può mangiare trattarlo con glucosata prima al 33% e poi al 10%. Poi quando si riprende misurare di nuovo la glicemia e dare eventualmente bevande zuccherate. Oppure infondere glucagone. È importante segnalare l’ipoglicemia anche per rivalutare la terapia che potrebbe essere inadeguata al pz MISURAZIONE GLICEMIA TIPI DI INSULINE Tipo Preparato Inizio Picco Durata Durata ef. max Ultrarapida Analogo rapido 15-30 m° 30-90 m” 34h 46h (Apidra, Humalog, Novorapid) Pronta Regolare 30-60 m' 23h 36h &8h (Actrapid, Insuman Regular:Humulin R) Intermedia NPH 24h 6-10h 10-16 h 14-18 h (Humalog Basal, Humulin I, Prothafane) Ritardata Analogo lento 46h - 18-20 h 20-24 h (Lantus, Levemir, Tresiba) 46h . 24-28 h 42-48 h Premiscelate Humaloy Mix 25 15-30 m' 14h 10-18 h 20h Humalog Mix 50 Novomix 30 Novomix 50 Navomix 70 L'insulina intermedia (es. Protaphane o Humulin 1), che è torbida, va agitata delicatamente prima dell'iniezione (una decina di volte). L’insulina a durata protratta (es. Lantus, Levemir, Tresiba) non va agitata. L’ago della penna va cambiato, se non ad ogni iniezione, almeno una volta al giorno. L’insulina rapida (es. Actrapid o Humulin R) e quella rapidissima (es. Humalog o Novorapid o Apidra) vanno iniettate nell'addome. Lo stesso dicasi per le insuline premiscelate (es. Humaloag Mix, Novomix). Le insuline intermedie e a durata protratta vanno iniettate preferibilmente in cosce, glutei, braccia. Cambiare le zone di iniezione (es. a destra dell'ombelico, sotto, a sinistra, ecc.). L’insulina rapida va iniettata circa 15 minuti prima del pasto e la rapidissima e le premiscelate immediatamente prima. L'insulina esce lentamente dagli iniettori a penna. Quando si è fatta l'iniezione con una penna, non togliere subito l'ago dal sottocute ma farlo dopo avere contato rapidamente fino a 10. Tenere di scorta almeno una penna oppure siringhe e flaconi di insulina nel caso in cui si rampa una penna.