appunti di endocrinologia, Appunti di Endocrinologia

Scarica appunti di endocrinologia e più Appunti in PDF di Endocrinologia solo su Docsity! - ENDOCRINOLOGIA - GENERALITA’ ENDOCRINOLOGIA: scienza che studia le relazione fisio-patologiche tra le ghiandole a secrezione endocrina e l’organismo, attualmente si evita di parlare di ghiandole, ma si preferisce strutture in grado di rilasciare sostanze in circolo. ORMONI: molecole prodotte da tessuti che svolgono il loro ruolo in sedi molto distanti. I tessuti secernenti possono essere ghiandole propriamente dette (surrene, ovaio) e strutture non propriamente ghiandolari (cuore, tessuto adiposo). SISTEMA ENDOCRINO: network che mette in comunicazione l’organismo. Ha come struttura centrale l’asse ipotalamo-ipofisario che si integra con le rete molto veloce del sistema nervoso (collegato tramite l’ipotalamo e la corteccia che rilascia i releasing hormones) e il più lento sistema immunitario (collegati tramite il timo). SI parla infatti di sistema endocrino-neuro-immuno-psicologico perché si è visto che condizioni pressanti attivano l’asse dello stress, deprime il SI e altera le percezioni del SN. FUNZIONI: serve in acuto ad adattare l’organismo all’ambiente, mentre lo stress cronico porta ad alterazioni patologiche delle secrezioni ormonali. • equilibrio idroelettrico e acido-base (omeostasi interna) • metabolism glucidico • pressione arteriosa: adrenalina, cortisolo • temperatura corporea • sviluppo somatico : GH • sviluppo psicosomatico: ormoni tiroidei percui in Italia negli anni ’80 è stato introdotto lo screening neonatale (prelievo di sangue entro il 3° giorno) per vedere TSH e ft4 per evitare il cretinismo endemico da carenza di iodio • funzione riproduttiva • metbaolismo ORGANIZZAZIONE SISTEMA ENDOCRINO: ghiandole (fegato) o singole cellule sparse (sistema GI) secernono l’ormone che viaggia spesso tramite il sangue, anche se esiste anche la secrezione paracrina (cellule del Leydig che secerne testosterone che raggiunge direttamente la cellula del Sertoli) e autocrina (le cellule del Leydig produce testosterone e si inibisce da sola), e raggiunge l’organo bersaglio che esibisce un recettore transmembarana o citosolico altamente specifico per l’ormone e che trasdurrà il messaggio. Le tempistiche del sistema endocrino sono intermedie tra i ms del nervoso e i giorni/settimane dell’immunitario ma è finemente regolato dal feedback-negativo ossia l’ormone prodotto risale fino all’ipotalamo per inibire i releasing-hormones. SISTEMA NEUROCIRINO: il sistema endocrino è gerarchico con l’adenoipofisi al veritice che converte impulsi elettrici dalla corteccia in segnali endocrini. I nuclei dell’ipotalamo sono irrorati da un sistema arterioso all’interno del quale vengono riversati i releasing-hormones e da qui esce una vena detta portale perché si risfiocca in un reticolo venoso irrorante l’ipofisi che ricevendo questi ormoni secernerà poi gli ormoni ipofisiari. IPOFISI GENERALITA’ ADENOIPOFISI: composta per il 50% da cellule GH-secernenti, che assieme alle cellule gonadotropine-secernenti sono le più sensibili ai traumi (soprattutto vascolari); le meno rappresentate ma più resistenti sono quelle del ACTH e TSH. PATOLOGIE DELL’ADENOIPOFISI: IPOFISI Normalmente ha diametro massimo di 1 cm ed è accolta nella sella turcica. L’adenoipofisi è più scura con cellule basofile scure e acidofile chiare raccolte in nidi detti pattern di aggregazione racchiusi da tessuto stromale; mentre la neuroipofisi è chiara. Hanno dunque tintorialità differente, inoltre nella colorazione si inserisce anche anticorpo mirato per l’ormone singolo di modo da capire se l’adenoma è secernente e di quale ormone. IPERPITUITARISMO Cause: la causa principale è la’denoma, raramente iperplasia o carcinoma, ancora più rara la forma derivante dall’ipotalamo. IPOPITUITARISMO Cause: principalmente quelle ipofisiarie: • Agenesia: sella vuota • Sindrome di Sheehan: distacco prematuro di placenta normalmente inserita che porta ad emorragia e CID • Anomalie genetiche • Cisti della tasca di Rathke • Apoplessia ipofisiaria • Ischemie • Emorragie per traumi cranici • Infezioni, infiammazioni • Interventi chirugici • Tumori, terapia radiante Secondariamente derivante da neoplasie dell’ipotalamo: gliomi, metastasi del carcinoma mammario, craniofaringiomi ossia neoplasie benigne soprasellari tipicamente giovanile di forma cistica e raramente solida composta da raggruppamenti di cellule epiteliali di tipo malpighiano (residui dalla tasca di Rathke) che danno azione compressiva sulle strutture circostanti portando a ipofunzione ipofisiaria. FORME NON-NEOPLASTICHE 1. Malformazioni (agenesia, ipoplasia, sella vuota) quest’ultiam è rara ma non dà sintomatologia perhchè è un’ipofisi schiacciata 2. Forme genetiche: mutazione genetica che dà deficit funzionale dell’adenoipofisi 3. Sindromi genetiche associate a quadri neurologici (displasia setto-ottica, Sindrome di Prader-Willi, Sindrome di Kallmann, Sindrome di Lawrence-Moon-Bidel) 4. Lesioni vascolari (Aneurismi, Emorragie, Sindrome di Sheehan post-partum) 5. Infiammazioni granulomatose (Ipofisite linfocitaria, Istiocitosi X) difficoltà ad entrare in pubertà 6. Disordini metabolici (Emocromatosi, malnutrizione) i prodotti dell’adenoipofisi e dell’ipotalamo sono proteine o loro derivati, quindi al dieta vegana potrebbe compromettere la sua secrezione (ipopituitarismo grave e amenorrea) 7. Forme iatrogene (terapia radiante, farmaci) 8. Forme psicogene (anoressia nervosa) 9. Forme traumatiche FORME NEOPLASTICHE 1. IPO-PITUITARISMO: può essere parziale (unitopico dove manca 1 solo ormone, o pluritropico se ne mancano più di 1) oppure panipopituitarismo IDOPATICO SECONDARIO • A strutture adiacenti, tumori endosellari comprimenti • Tumori • Craniofaringioma • Glioma, meningioma, pinealoma • Disordini infiltrativi • Sarcoidosi, amocromatosi • Istiocitosi X • Trauma cranico • Terapia radiante • Ipofisite • Iperprolattemia 2. IPER-PITUITARISMO ADENOMA IPOFISIARIO La maggior parte di questi tumori sono benigni (a crescita lenta non invasiva) i pochi rimanenti sono a rapida crescita Se l’adenoma è ipersecernente ci sono sintomi evidenti ad esempio il GH se è pre-pubertà darà gigantismo, se è post-pubertà acromegalia. Se l’adenoma non è funzionante, la patologia si manifesta perché al sua presenza schiaccia le strutture vicine (ipofunzione) La classificazione di Hardy le divide in: • intrasellari (distinti in adenomi funzionanti e non funzionanti), • sovrasellari (non derivano dall’ipofisi ma la comprimono), • invasive. TUMORI INTRASELLARI: 15-20% sono adenomi ipofisiari che possono essere micro- o macro- adenomi cutoff diametro di 1 cm, i micro si trattano con terapia farmacologica, mentre i macro si trattano chirurgicamente. Esiste anche l’altra distinzione in secernenti e non secernenti. La forma più frequente è il macroadenoma prolattina-secernente. MICROADENOMI: più frequenti, danno sintomi endocrinologici, specialmente PRL-secernenti, raramente danno compressione MACROADENOMI: avendo estensione craniale sono più soggetti ad alterare il decorso dei vasi infatti si deve osservare bene il rapporto che ha con seni cavernosi (che in sezione conale dovrebbe essere presente sia a destra che a sinistra del cerchio-carotide) e sifoni carotidei Crescita: sono lesioni intrasellari che se di crescita veloce possono sfociare in divaricazione del seno cavernoso con alterazioni del decorso di a. cerebrale anteriore, oppure dare compressione del chiasmo ottico (con emianopsia biltemporale, disturbo del visus), divenire extrasellare e invadere il terzo ventricolo dando ipertensione endocranica con chiusura dei forami interventricolari di Monroe e dando il sintomi della cefalea, oppure addirittura scavalcare il seno cavernoso con infiltrazione del clivus; se invece la crescita è lenta si ha lo slargamento del pavimento sellare • Atralgie per aterosclerosi • Ipertensione e insufficienza cardiaca perché il GH causa ritenzione idrica • Disfunzione erettile e calo della libido; amenorrea, galattorrea, irsutismo • Ipogonadismo opogonadotropo: per schiacciamento delle altre cellule dell’ipofisi. Diagnosi: c’è diagnosi certa se il dosaggio di GH (a prelievi ognuno distanti 30 min a digiuno) supera 2,5 ng/mL, interessante anche lo stesso test dopo somministrazione di 75g di glucosio xos o test OGTT, dove siccome il GH è un ormone controregolatore dell’insulina allora se dopo il glucosio che causa ipoglicemia, il GH non viene soppresso sotto 1ng/mL allora c’è malattia. Se il paziente è diabetico si esegue anche il dosaggio di IGF-1 che a differenza del GH non ha secrezione pulsatile dunque non è necessario fare i 5 punti. Altri test che si possono fare sono il dosaggio di altre tropine come testosterone, progesterone, cortisolo, ormoni tiroidei; oppure il test dell’età ossea dove si valuta con l’RX la mano con cui non si scrive e si paragona alle radiografie di persone con la medesima età anagrafica Terapia: per i microadenomi la terapia farmacologica è a base di analoghi della somatostatina come octreotide e lanreotide oppure di antagonisti del GH; mentre per i macroadenomi si esegue radioterapia e neurochirurgia IPOSTATURISMO deficit pediatrici cause: • Bassa statura congenita: mutazioni genetiche dei 180 geni per la statura, alterazioni cromosomiche come la sindrome di Tuner X0 • ritardo costituzionale nella crescita • difetti dello sviluppo intrauterino (neonato SGA) • malassorbimento (celiachia) • Cause endocrine(deficit di GH): solo il 10% DEFICIT DI GH: cause: • Genetica • Nutritiva • Panipopituitarismo • Iperplasia surrenali congenita Diagnosi: ANAMNESI FISIOLOGICA (dieta, sport, altezza), PATOLOGICA REMOTA (patologie genetiche/ cromosomiche, croniche o del metabolismo, se prende farmaci) DATI AUXOLOGICI • Altimetro di Harpenden: misura in maniera precisa l’altezza • Satdio puberale e orchidometro di Prader nel maschio • Curva standard di crescita: secondo la normativa AIFA ha accesso al GH esogeno solo chi esce esternamente al 3° percentile delle due derivazioni standard • Valutazione dell’età ossea che è da rapportare all’età anagrafica. La crescita ossea si ha come picco di massimo in G4 per i maschi e T2 per le femmine ESAMI DI LABORATORIO: emocromo, creatinemia, colesterolemia, trigliceridemia, funzionalità epatica, glicemia e insulinemia, DOSAGGIO DI GH: il GH si trova in diverse isoforme ma solo quella da 22Kda è quella biologicamente attiva, le altre isoforme non serve dosare, tuttavia il range di riferimento varia di molto in base all’età ma anche in base al metabolismo, alimentazione, stile di vita, sesso, maturazione, infatti il dosaggio singolo è davvero poco utile e andrebbe fatto un dosaggio gironaliero, ma risulta essere di difficile esecuzione, per questo motivo il solo dosaggio di GH non è sufficiente TEST DI STIMOLO PER LA SECEREZIONE DI GH: utilizziamo sostanze date xos e ev che stimolano in qualche modo il rilascio di GH e vado a fare prelievi al tempo 0 e poi ogni 15-30-60-120 min. • GHRH+piridostigmina: cutoff picco GH meno di 20 µg/L. è un test non utilizzabile per la diagnosi perché non è generalizzabile in quanto subisce troppo l’effetto dell’allenamento atletico del paziente. Si è visto che la piridostigmina inibisce la secrezione della somatostatina e potenzia la secrezione di GH, ma si è visto che la semplice attività aerobica provoca un aumento della secrezione ben oltre la somminsitrazione di PD • Clonidina: induce GHRH. Cutoff picco di GH inferiore a 10 µg/L • Acetilcolina, piridostigmina, atropina: inibiscono la somatostatina • GHRH+arginina o insulina (che induce la sua secrezione) Deficit adulti deficit anziani Terapia: terapia sostitutiva con GH via sottocutanea 6/7 volte a settimana, fino a che nel ragazzo non abbiamo i primi peli facciali e nella ragazza il menarca, a questo punto si può interrompere la terapia. Ci sono controlli ogni 3/6 mesi per controllare statura, IGF-1, glicemia (perché è alto il rischio di diabete) e sempre con stessa frequenza va risomministrato GH. IPERANDROGENISMI FEMMINILI DISORDINI NELLO SVILUPPO PUBERALE PUBERTA’: complesso di modificazioni di natura psico-endocrino-somatica che porta al completamento della differenziazione sessuale ossia allo sviluppo dei genitali, dei caratteri sessuali secondari, , acquisizione della capacità riproduttiva, ma anche crescita staturale e maturazione comportamentale. La maturazione sessuale è distinta in 3 fasi: 1. momento FETALE: abbiamo una prima distinzione in sesso cromosomico e dipende da quale speramtozoo si fonde con l’ovulo e sarà XX o XY. Settima settimana (sesso gonadico): le gonadi si differenziano e iniziano a produrre ormoni (es. il testicolo produce testosterone e ormone anti-mulleriano(AMH) che inibisce il dotto di Muller e favorisce quello di Wolff. Nelle altre fasi avremo lo sviluppo del sesso fenotipico ossia dei caratteri sessuali secondari. Solo se tutti e 3 i sessi coincidono allora c’è normalità, ci può essere il caso di XX-male quando si nasce femmina ma c’è sviluppo in senso maschile e ciò avviene quando il gene SRY sul cromosoma Y viene trasferito sul gene X; Sindrome di Morris o della belladonna con resistenza periferica agli androgeni che dà scroto bifido. 2. Momento NEONATALE: (primi 6-9 mesi di vita) Picchi ormonali di FSH, LH, inibina e testosterone/estradiolo simili a quelli della pubertà, per questo chiamata mini-pubertà, dopodichè si riabbassano e rimarrano bassi fino alla pubertà vera e propria. Questi ormoni inducono una seconda maturazione nella gonade. 3. La PUBERTA’: si acquisisce la statura finale con picco di massa ossea (20-25 anni) e si completa la capacità riproduttiva. Inizia con pulsatilità di GnRH ipotalamico ma può variare in base al peso, alla violenza, al secolo d’appartenenza etc… Nelle fasi finali abbiamo picchi notturni di LH e testosterone/estrogeni che aumenta l’esposizione dei recettori per FSH e LH potenziando i loro effetti. La pubertà è distinta da Tanner in 5 stadi che hanno la G nel maschio e la T nella femmina • G1: pre-pubere • G1-G2: entrata nella pubertà il testicolo misurato con l’orchidometro di Prader raggiunge il volume di 4mL (il volume testicolare, del pene e dellastaturale aumentano di pochissimo dalla nascita fino a questo momento), quando c’è lo sviluppo della ghiandola mammaria. • G3: maturzione delle cellule germinali da spermatocita a spermatozoo e dunque avremo lo spermarca con i primi spermatozoi nelle urine • G3-G4: cambio della voce per modificazioni laringee • G5: comparsa dei peli facciali e menarca. Età della pubertà: L’età di inizio della pubertà può essere descritta da una curva di Gauss e dipende da fattori alimentar, psicologici, ormonali ecco perché si parla anche di secular trend (nel secolo scorso il menarca era anticipato di 4 anni) • Pubertà precoce: prima di 9 anni (2,5 deviazioni standard in meno rispetto alla media normale) • Pubertà anticipata: 9-11 anni • Pubertà normale: 11-13 anni • Pubertà tarda: 13-14 • Pubertà ritardata: dopo i 14 anni (2,5 deviazioni standard in meno rispetto alla media normale) Nella femmina tutti questi numeri sono anticipati di 1 o 2 anni. STATURA: la crescita delle ossa è determinata dall’azione coordinata di RhGH, IGF-1, ormoni tiroidei, steroidi gonadici. La crescita è distinta in 3 fasi • Primo anno di vita: aumento della statura del 50% • Secondo anno di vita: aumento della statura del 25% • Pubertà:statura definitiva con la saldatura delle cartilagini di coniugazione, dopo si potrà crescere solo di 1-2 cm. PUBERTA’ PRECOCE VERA (GnRH-dipendente) • Idiopatica tipica femminile • Secondaria tipica maschile dovuta a patologie del sistema nervoso (amartoma ipotalamico, glioma del chiasma ottico, craniofaringioma, pinealoma, astrocitoma, ependimoma, cisti aracnoidee, idrocefalo, traumi cranici, sella vuota, encefalite, meningite, cisti ipofisiarie, displasia setto-ottica, interventi chirurgici, terapia radiante) PSEUDO-PUBERTA’ PRECOCE (GnRH-indipendente) • Tumori testicolari/ovarici: c’è maturazione sessuale fenotipica ma non maturazione delle gonadi per mancanza di gonadotropina • Tumori surrenalici • Sindrome adreno-genitale • Pubertà precoce familiare maschile GT-dipendente • Adozione, abusi sessuali FORME MISTE (associate ad altre patologie) • Sindrome di McCune Albright • Neoplasie GT-secernenti (epatoma, teratoma) • Neoplasie beta-HCG secernenti (Klinefelter) • Ipotiroidisimo congenito /acquisito e non trattato PUBERTA’ ANTICIPATA Più frequente nelle femmine PUBERTA’ RITARDATA Più frequente nel maschio indicata come la mancata comparsa di peluria pubica e mancato aumento testicolare entro i 15 anni e nelle femmine assenza di menarca entro i 14 anni. Le cause sono disinte in Condizioni reversibili (beninge) 1. Ritardo costituzionale: è la forma più frequente di derivazione genetica, infatti almeno uno dei due genitori ha avuto la medesima alterazione 2. Nelle donne per peso, stress o per attività fisica intensa 3. Ipotiroidismo che garantisce lo sviluppo staturale ma anche genitale 4. Ipogonadismo ipogonadotropo (primitivo) ossia ridotte concentrazioni di testosterone/ estradiolo per ridotta secrezione di gonadotropine, condizione che può autorisolversi o essere curati con terapia sostitutiva Condizioni irriversibili 1. Ipogonadismo ipergonadotropo (primitivo): sindrome di Klinefelter XXY dove c’è blocco dello sviluppo del testicolare, le gonadotropine sono elevate per mancanza del feedback- negativo, mentre testosterone e inibina B sono bassi. 2. Ipogonadismo ipogonadotropo (secondario): un danno a livello centrale impedisce la secrezione di gonadotropine che impedisce la secrezione di ormoni sessuali, dunque stavolta gonadotropine, testosterone e inibina sono bassi. I danni sono a livello ipotalamico-ipofisiario (danno ipofisiario senza anosmia) oppure la sindrome di Kallman (danno ipotalamico con anosmia) Diagnosi: anamnesi familiare, EO di statura e peso. Si passa agli esami primo fra tutte la valutazione dell’età ossea che consiste nella radiografia della mano e polso controlaterale alla mano di destrezza e si utilizzano il metodo di Gruelich e Pyle o di Tanner-Whitehouse-Cameron TW2 che mettendo a paragoni dati statistici con la lastra calcolano la differenza tra età anagrafica e età ossea e se ANATOMIA: nella cavità sellare o sella turcica troviamo l’adenoipofisi anteriore più grande derivante dalle creste neurali derivanti dalla cavità buccale primitiva, e la neuroipofisi posteriore più piccola estroflessione del pavimento del terzo ventricolo, dunque neuroectoderma. L’ipofisi e la sella sono chiusi superiormente da un diaframma di dura madre che identifica la cisterna sovrachiasmatica piena di liquor e l’apertura centrale è attraversata dal peduncolo ipofisiario. Lateralmente si trovano i seni cavernosi che accolgono al loro interno le carotidi interne (sifone carotideo) e più esternamente i nervi III, IV, V. Superiormente a questa struttura troviamo il chiasma ottico che può essere schiacciato da patologie extrasellari e dare alterazioni del visus. Le dimensioni sono nell’uomo 4 ± 1mm, nella donna 4,4 ± 1 mm se è in adolescenza o anziana, perché se è in gravidanza siccome l’ipofisi si accresce avrà profilo più convesso e margine superiore bombato per la sua tendenza ad accrescere in verticale raggiungendo fino a 7,7 ± 1 mm di dimensioni, lipofisi in pubertà ha caratteristiche intermedie tra i 2 casi precedenti. PIANI DI SEZIONE DALL’ALTO: Si vede il diaframma che contiene al centro il peduncolo ipofisiario. Si vedono decorrere dal’l’anteriorie laterale al posteriore mediale le arterie carotidi interne, sotto di esse il V nervo cranico, sopra di esse i nervi ottici che poi daranno il chiasma, mentre le arterie si immergono nel seno cavernoso che è fiancheggiato dal decorso dei nervi cranici. PIANO SAGITTALE: l’adenoipofisi anteriore e la neuroipofisi posteriore, il peduncolo è visibilmente connesso con l’ipotalamo PIANO CONALE: sono è propriamente conale nel senso che il piano è inclinato secondo l’asse del peduncolo ossia in basso e in avanti. l’ipofisi è centrale con sotto il pavimento sellare che costituisce il soffitto del seno sfenoidale, è connessa all’ipotalamo attraverso il peduncolo ipofisiario che la mette in rapporto con il paviemnto del III ventricolo. Lateralmente il seno cavernoso che accoglie le arterie carotidi visibili come cerchi, più esternamente la sezione dei nervi III, IV, V. RADIOGRAFIA: la sella turcica è visibile solo in proiezione laterale come un lieve avvallamento dal profilo circolare del pavimento della base cranica. Il seno sfenoidale è apprezzabile subito inferiormente infatti negli interventi trans-sfenoidali si accede dal naso, si taglia lo sfenoide e da lì al pavimento della sella turcica TAC: “finestra visualizzante l’osso” visualizza bene l’osso che appare bianco se corticale, mentre appare grigio l’osso spongioso, infatti si fa per la diagnosi differenziale tra patologia intrasellare/ meningiomi che danno alterazioni ossee con i cordomi che danno erosione ossea. In sezione assiale si vede l’ipofisi e davanti e dietro le clinoidi anteriori e posteriori, in nero le celle etmoidali e il seno sfenoidale “finestra per i tessuti molli” Posso utilizzare il mezzo di contrasto (MdC) che mette in evidenza i rapporti del seno cavernoso coi nervi cranici In sezione coronale l’ipofisi è una struttura grigia circondata dal seno cavernoso in grigio perché la circolazione venosa è più lenta con 2 cerchi neri che sono le carotidi, i nervi appaiono neri. RM: visualizza bene le strutture molli (si vede solo il femore) si acquisisce sul piano coronale e sagittale e costituiscono l’indagine principe. Il campo di vista è piccolo e l’acquisizione a strati sottilissimi. La RM stimola gli idrogeni e attende la risposta degli ioni H che sono stati perturbati e a seconda del tempo a cui rileviamo l’immagine avremo una risposta preferenziale di alcuni tessuti, l’ipofisi si colora di bianco dopo il MdC mentre il cervello no perché c’è la BEE Acquisizione T1 pesata: un tessuto solido risulta bianco (iperintenso) ci permette di vedere meglio la forma delle strutture. La neuroipofisi appare più bianca per via dei neurostramettitori rispetto all’adenoipofisi che resta più grigia per la presenza di mielina, questa differenza è apprezzabile solo senza MdC, dopo la somminitrazione sono entrambe bianche e indistinguibili, la prima struttura a colorarsi è la carotide, poi il peduncolo e infine l’ipofisi Acquisizione T2 pesata: un tessuto liquido risulta bianco (iperintenso) ci permette di differenziare un tessuto fisiologico da uno patologico SISTEMA PORTALE IPOTALAMO-IPOFISIARIO Le arterie del peduncolo ipofisiario formano una rete capillare arteriosa che irrora l’ipotalamo che rilascia gli ormoni RH nel torrente ematico, da questa prima rete di capillari originano le venule del peduncolo ipofisiario che si continuano nelle venule dell’adenoiposifi così che abbiamo una comunicazione diretta tra ipotalamo e adenoipofisi. L’ipofisi è irrorata dai rami arteriosi ipofisari superiori che originano dalla porzione sopraclinoidea della carotide interna e dalle arterie cerbrali ant e post formando prima un anello attorno al peduncolo ipofisiario e un racmo arterioso ipofiasiario inferiore originante dalla porzione cavernosa della carotide interna, nell’eminenza mediana tali arterie confluiscono in un plesoo capillare primario che raccoglie i rh e che confluisce poi più inferiormente in un plesso capillare secondario che irrora l’adenoipofisi. il sistema venoso che raccoglie gli ormoni secreti dall’adenoipofisi in risposta agli rh drena il sangue verso le vene ipofisiarie inferiori tributarie del seno cavernoso, ma anche verso vene dell’ipotalamo facendo così la chiusura del cerchio per il feedback-negativo. PATOLOGIE DELLA ZONA SELLARE 1. PATOLOGIA NEOPLASTICA ADENOMI sono il 90% delle lesioni occupanti spazio (LOS) nell’età giovanile e adulta, ha la caratteristica di avere • lesioni focali della ghiandola • avvallamento del piano sellare • modifica della convessità del profilo • deviazione del peduncolo • asimmetria di seni cavernosi o dei sifoni carotidei dunque se questa dovesse avere morfologia normale (anche se schiacciata) non si tratta di adenoma, infatti non va confuso ad esempio con il mucocele (patologia malformativa del seno sfenoidale con distensione della cavità per accumulo di secreto mucoso) che erodendo il pavimento della cavità sellare spinge l’ipofisi verso l’alto. Sono lesioni a crescita lenta e sono riscontrabili in T1 o T2 pesata facendo ben attenzione all’acquisizioni successive dopo il MdC (osservare le differenze nelle curve di potenziamento, ossia di come varia nel colore ogni singola regione in relazione al tempo, se una zona dovesse avere curva di potenziamento più bassa del normale devo pensare ad un adenoma) perché l’adenoma essendo irrorato diversamente dal resto della ghiandola si colora più lentamente (resta più grigio), anche se nelle acquisizione contrastografiche più tardive viene coperto dalla brillantezza del resto della ghiandola. Le lesioni sono classificabili in micro- o macro-adenomi a seconda che il diametro superi o meno i 10 mm di diametro. MICROADENOMI: più frequenti, danno sintomi endocrinologici, specialmente PRL-secernenti, raramente danno compressione MACROADENOMI: avendo estensione craniale sono più soggetti ad alterare il decorso dei vasi infatti si deve osservare bene il rapporto che ha con seni cavernosi (che in sezione conale dovrebbe essere presente sia a destra che a sinistra del cerchio-carotide) e sifoni carotidei Crescita: sono lesioni intrasellari che se di crescita veloce possono sfociare in divaricazione del seno cavernoso con alterazioni del decorso di a. cerebrale anteriore, oppure dare compressione del chiasmo ottico (con emianopsia biltemporale, disturbo del visus), divenire extrasellare e invadere il terzo ventricolo dando ipertensione endocranica con chiusura dei forami interventricolari di Monroe e dando il sintomi della cefalea, oppure addirittura scavalcare il seno cavernoso con infiltrazione del clivus; se invece la crescita è lenta si ha lo slargamento del pavimento sellare Complicanze: calcificazione o emorragia tipica dei macroadenomi che ricalcherebbe il quadro clinico dell’emorragia subaracnoidea potenzialmente mortale, si diagnostica valutando la differenza tra T1 e T2 dal momento che la metaemoglobina se è intracellulare è iperintensa in T1 e ipointensa in T2, dunque c’è diagnosi di emorragia subaracnoidea se la T1 è bianca e la T2 no. Anche la TAC può giungere alla stessa diagnosi, ma solo nelle fasi precoci con la stessa metodologia Follow-up: serve anche per evidenziare differenza ed evoluzione pre- e post- intervento chirurgico, si possono evidenziare nel post l’obliterazione del seno sfenoidale, l’ematoma, delle lacune simil-cistiche per la riduzione di volume del tumore, la deviazione della struttura nella direzione opposta a quella che la obbligava a prendere il tumore. CRANIOFARINGIOMI Nasce dall’epitelio del dotto craniofaringeo, è sia episellare che endosellare, a differenza dell’adenoma ha un potenziamento post-contrasto maggiormente intenso ma è molto più disomogeneo (aggressivo), si estende prevalentemente in senso cranio-caudale, al contrario degli adenomi che prediligono il senso anter-posteriore. Essendo molto invasivo dà spesso luogo a fenomeni di schiacciamento come dislocamento verso l’alto delle strutture vascolari e dei ventricoli. Esistono 2 varianti: quella adamantinomatosa con micro- e macro-cisti con cheratina, calcio, componente fluida detta “ad oltio di motore” he complica le operazioni giacchè se si rompe è altamente irritante; una variante papillare con aree ipo e iperintense in T1 ad indicare proteine ed emorragie e aree ipo e iperintense in T2 a indicare depositi calfici TUMORE A CELLULE GRANULARI Sia intrasellare che extrasellare, è un tumore più omogeneo e la crescita è prevalentemente cranio-caudale MENINGIOMI Sellari, associati a neurofibromatosi 1, sono per la maggior parte asintomatici, l’unica cosa che li identifica è un punto di attacco alla meninge che di norma è da dove hanno avuto origine GLIOMA DEL CHIASMA OTTICO Tumori disomogenei Sovratentoriali (extrasellari) pediatrici associati a neurofibromatosi 1, dà sintomo visivo e solo alcune volte schiaccia il peduncolo ipofisiario, ma è più probabile che alteri il flusso sanuigno, portando alla formazione di edema GERMINOMI Tipico delle femmine è un tumore caratteristico per colpire simultaneamente il peduncolo ipofisiario e l’epifisi (lesione primitiva), la chirurgia non è necessaria e si cura con radioterapia CORDOMI Tumori osteolitici del clivus originati da residui della notocorda, riscontrabili anche in sede sacrale. Si studia meglio con la TAC con sequenza T2 pesate Gradient Echo (GRE) perché lì vedo la calcificazione con resa di contrasto disomogenea nel clivus che non mi fa distinguere l’adenoipofisi dalla neuro e dal peduncolo LINFOMI può essere colpita da patologia linfomatosa che coinvolge la sella METASTASI spesso sono nella sella ma anche in altre sedi endocraniche 2. PATOLOGIA MALFORMATIVA / DISEMBRIOGENETICA DECONNESSIONE DEL PEDUCOLO IPOTALAMO-IPOFISIARIO Nanismo ipofisiario con la neuroipofisi dislocata in alto (ectopia della neuroipofisi), agenesia del peduncolo, atrofia dell’adenoipofisi IPOPLASIA DELL’ADENOIPOFISI La neuroipofisi può essere in sede oppure ectopica. A questa malformazione si associa la MALFORMAZIONE DEL CHIARI con fossa cranica posteriore di dimensioni ridotte, erniazione delle tonsille cerebellari nel forame magno, tentorio verticalizzato AGENESIA DELL’IPOFISI Assenza di peduncolo, di tutte le componenti della ghiandola, sella vuota 3. CISTI CISTI ARACNOIDEA Ipofisi schiacciata CISTI DELLA TASCA DI RATHKE Frequente in età pediatrica, non cresce. Cisti della sella che schiaccia l’ipofisi, la cisti contiene liquido, duqnue appare come il liquor ossia nera in T1 e bianca in T2, tuttavia possono talvolta presentare desquamazione di materiale cellulare. Dà sintomatologia di tipo visivo CISTI DERMOIDI Cisti originate nella linea mediana CISTI EPIDERMOIDI Cisti in sede parasagittale che solo in secondo momento invadono la linea mediana (partono da destra). Portano a dislocazione del chiasma ottico e compressione dell’ipofisi 4. LIPOMI: bianco in T1, ma diventa nero se applico la tecnica di sottrazione del segnale del tessuto adiposo 5. LESIONI GRANULOMATOSE INFILTRATIVE SARCOIDOSI: interessamento ipotalamo e peduncolo per la loro alta vascolarizzazione, tessuto iperintenso dopo contrasto, può colpire sia il parenchima che le meningi con preferenza per la regione soprachiasmatica TUBERCOLOSI ISTIOCITOSI X: coinvolge il peduncolo e può dare diabete insipido 6. AMARTOMA: masserelle parenchimatose di sostanza simile alla grigia collocate sulla linea mediana, citiamo in particolare l’AMARTOMA DEL TUBER CINEREUM che non è proprio tumore, ma più un’iperplasia dell’ipotalamo che ha come sintomi la disregolazione del rilascio di rh e l’epilessia gelastica (risate copiose fino allo svenimento e ipossia cerebrale) 7. IPOFISITE: capita nel post-partum o per infiammazioni. L’ipofisi risulta ispessita e disomogenea per via della flogosi, non si diagnostica con le immagini. Citiamo la sindrome di Tolosa-Hunt con interessamento del seno cavernoso. 8. SELLA VUOTA: le cause sono: congenita (asintomatica, al massimo cefalea)erniazione della cisterna soprachiasmatica all’interno della cavità sellare, oppure secondaria a infiammazione, infiltrazioni tumorali, radioterapia, bromocriptina per adenoma. Gli esiti sono:ipofisi schiacciata (ipopituitarismo) dall’invasione del liquor che porta a ipertensione endocranica, espansione del III ventricolo, assottigliamento del corpo calloso, edema della IPOTIROIDISMO • Congenito: si diagnostica con lo screening neonatale • Acquisite: patologia autoimmune • Iatrogeniche: per rimozione della tiroide, o neoplasie che fanno smettere alla tiroide di funzionare • Infiammatorie (rare) per virus parainfluenzali Sintomi: rallentamento delle funzioni cognitive (sonnolenza), capelli sottili, cute fredda e pallida e secca, bradicardia, inappetenza, intolleranza al freddo Diagnosi: all’ecocolordopller ci sarà un aspetto con aree scure indicanti l’interstizio di infiltrato linfocitario, alla biopsia infatti vediamo pochi tireociti e tante cellule infiammatorie, vascolarizzazione aumentata. Per avere un’immagine della patologia tiroidea possiamo esplorare la sua funzione con radioisotopi come ioduro di sodio (NaI): iodio 131: emettendo onde gamma e beta è usato solo in casi particolari perché le onde beta sono terapeutiche iodio 123: è gamma emittente infatti è più usato specialmente perché è molto penetrante e riesce a vedere anche i tessuti tiroidei ectopici (come nel caso della tiroide sublinguale) pertecnetato di sodio: viene captato con una tempistica diversa dallo iodio, infatti hanno 2 curve attività-tempo differenti. Questa curva si usa anche per distinguerel’iperplasia (che ha un plateau) dall’ipertiroidismo che ha velocitò di captazione e di dismissione aumentate, nel morbo di Basedow-graves tale velocità è ancora maggiore. test a perclorato: si somministra iodio, dopo 2 ore si realizza un’immagine e si dà perclorato, dopo si realizza una seconda immagine e se c’è riduzione dell’assorbimento maggiore del 5% c’è un deficit di organificazione dello iodio. tecnezio: ha un picco di accumulo (tempo massimo di accumulo) nella tiroide dopo mezz’ora (ed è lì che facciamo la “foto”) perché la tiroide lo riconosce come non adatto all’organificazione, mentre lo iodio ha picco dopo 24 h. Può dare problemi se la tiroide ha difficoltà di captazione, tuttavia ha pochissime radiazioni e siccome dopo il test l’organismo continua ad emmetterle, questo è sicuramente l’atomo più sicuro) test di soppressione con T3 (test di Werner): se tutta la ghiandola sparisce, ma resta solo l’adenoma ben visibile allora vuol dire che è un nodulo resistente al controllo ipotalamo-ipofisiario Terapia: per le patologie autoimmuni diamo ab anti-tiroide contro la tireoglobulina e il recettore del TSH. Diamo terapia sostitutiva con ormoani tiroidei T4, ma dovremo cambiare in T3 se il paziente avesse mutazioni sulla desiodasi IPERTIRODISMO TIROIDITE DI HASHIMOTO: tiroidite linfocitaria autoimmune cronica per questo ha caratteristiche silenti e la ghiandola non subisce alterazioni della forma, porta a ipervascolarizzazione della tiroide. caratterizzata dalla presenza di linfociti e plasmacellule che si addensano come fosse una struttura linfonodale con centri germinativi con distruzione dei follicoli e atrofia follicolare e trasformazione dei tireociti in cellle ossifile con citoplasma granulare per via dei mitocondri. Può avere una variante fibrosa TIROIDITE DI BASEDOW-GRAVES: ipertiroidismo su base autoimmune. Vi sono follicoli irregolari che presentano papille aggettanti nella colloide e quando il follicolo è attivo si formano delle regioni bianche dette vacuoli di riassorbimento della colloide. TIRODITE SILENTE (sporadica, subacuta linfocitaria): ipertiroidismo isolato di natura autoimmune che poi esita in ipotiroidismo TIROIDITE POST-PARTUM: successivamente al calo dell’immunosoppressione instaurata durante la gestazione potrebbero attivarsi degli anticorpi contro la tiroide Entrambe queste tiroiditi sono di natura autoimmune, un errore che nasce nel timo dove i linfociti imparano a riconoscere il self dal non-self, su base familiare alcuni antigeni/recettori tiroidei vengono riconosciuti come non-self e attivano il SI in particolare NK, CD8 e INFγ, ciò esita nella cronicizzazione della malattia TIROIDITE ACUTA: infezione virale/batterica (S. pyogenes, aureus, pneumococco) tipica dei giovani. porta a febbre, dolore, ingrandimento, arrossamento e ipervascolarizzazione della tirodide. Non si riconoscono i follicoli, ma c’è infiltrato granulocitario neutrofilo con aree di necrosi e micro-ascessi. TIROIDITE SUBACUTA GRANULOMATOSA DI DE QUERVAIN: secondariamente a flogosi da virus che infettano giovani donne, abbiamo la presenza di cellule giganti, macrofagi, aumento di volume della ghiandola, ma scarsa vascolarizzazione. Dà febbre, mal di gola, disfagia, ipertiroidismo seguito da ipotiroidismo transitorio. TIROIDITE LIGNEA-FIBROSA DI RIEDEL: processo fibrotico con rivestimento di tessuto fibroso biancoche indurisce l’organo e anche le strutture vicine perché le cellule fibrose infiltrano le fibre muscolari delle strutture adiacenti, tanto che simula una patologia tumorale, dà complicanze a livello oculare, dispnea e disfagia. TIROIDITE DA RADIAZIONE: dolore nel collo anteriore una settimana dopo l’irradiazione. GOZZO TOSSICO DIFFUSO: mutazione del recettore TSH che diventa costitutivamente attivo e porta ad ipertrofia ghiandolare tanto da modificare l’anatomia del collo. Si manifesta come un unico grande nodulo oppure in forma plurinodulare che danno ipotiroidismo. Ci sono delle emorragie che se contengono emzie è recente, se contengono macrofagi sono pregresse. Bisogna fare attenzione allo studio dei tireociti che non abbiano atipie (alti, cilindirci, ben orientati, con nuclei occupanti la parte esterna)assicurandosi che sia benigno e che abbia una capsula TIROIDITE DA AMIODARONE: amiodarone è un farmaco antiaritmico che contenendo alte concentrazioni di iodio inibisce la sintesi di T3 e T4 e la conversione da T4 a T3, nonché scatena la risposta immunitaria. Può causare ipotiroidismo o ipertiroidismo I o II. THSoma: adenoma ipofisiario TSH secernente che come sintomi oltre all’ipertiroidismo dà anche fenomeni compressivi alle strutture del SNC. Diagnosi: all’anamnesi è importante chiedere la dieta perché carenza di iodio e selenio possono portare a gozzo semplice, chiediamo l’età perché si manifesta di più in età precoce e perché la donna fertile è più soggetta dal momento che gli estrogeni inibiscono gli ormoni tiroidei, chiediamo anche la familiarità per malattie autoimmuni, infatti spesso c’è un cluster di diabete melito tipo2, vitiligine, insufficienza ovarica autoimmunitaria, celiachia; poi si chiede il dosaggio degli ormoni tiroidei, i quali variano fortemente in base a età, sesso, condizione fisiologica: il TSH in una donna fertile 0,4-2 mIU/L; adulto 0,4-2,4 mIU/L; anziano max4 mIU/L; l’FT4 10-25pmol/L TIREOTOSSICOSI: come nell’ipertiroidismo c’è un eccesso di T3 e T4, ma non è necessariamente legato ad un difetto della tiroide, inoltre la condizione è tale da mettere a rischio la vita del paziente 1. Associata a iperfunzione tiroidea: • aumentata produzione di TSH (ipertiroidismo secondari) per un adenoma TSH secernente • innalzamento della beta-HCG perché ha la stessa catena alfa del TSH e se in dosi eccessive funziona come TSH, questo fenomeno si presenta o nelle prime fasi della gestaizone, o nei parti gemellari, o nelle degenerazioni placentari, o nei tumori beta-HCG secernenti (tumore testicolare) • innalzamento di stimolatori anomali (anticorpi nella malattia di Basedow-Graves) • adenoma e gozzo nodulare tossico • ipertiroidismo da iodio 2. non associate a iperfunzione • aumento del rilascio o tiroidite subacuta di De Quervain o Tirodite post-partum o Amiodarone o Radiazioni • Ormoni esogeni o Tireotossicosi fittizia o Tossicosi da hamburger Sintomi: CARDIOVASCOLARI: tachicardia, ipertensione, cardiopalmo, aumento precarico NEUROPSICHIATRICI: sensibilizzazione catecolammine, nervosismo, ansia, agitazione, insonnia, tremori SEGNI OCULARI: la palpebra inferiore non segue la rotazione verso l’alto del globo oculare, oftalmopatia Basedowiana (OG) con espansione del tessuto adiposo e infiltrato infiammatorio tra i muscoli oculomotori con protrusione del bulbo oculare, non sempre compare ma un fattore predisponente è il fumo di sigaretta. E’ distinta in 3 forme: • lieve con esoftalmo minore di 3 mm • moderato-severo maggiore di 3 mm e le difficoltà ai movimenti oculari, diplopia, fotofobia cominciano ad aumentare di frequenza; • con compromissione della vista: neuropatia ottica distiroiea (DON) Diagnosi: all’anamnesi è importante chiedere la dieta perché carenza di iodio e selenio possono portare a gozzo semplice, chiediamo l’età perché si manifesta di più in età precoce e perché la donna fertile è più soggetta dal momento che gli estrogeni inibiscono gli ormoni tiroidei, chiediamo anche la familiarità per malattie autoimmuni, infatti spesso c’è un cluster di diabete mellito tipo2, vitiligine, insufficienza ovarica autoimmunitaria, celiachia; poi si chiede il dosaggio degli ormoni tiroidei, i quali variano fortemente in base a età, sesso, condizione fisiologica: il TSH in una donna fertile 0,4-2 mIU/L; adulto 0,4-2,4 mIU/L; anziano max4 mIU/L; l’FT4 10-25pmol/L. TSH sarà basso, T3 e T4 alti, in particolare in alcuni casi la % di aumento di T3 è maggiore del T4 per via dell’aumento della conversione extratiroidea, oppure il quadro opposto perché il corpo compensa con una ipoattivazione della desiodasi. dosaggio degli anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb). All’ecografia la tiroide appare ingrandita e disomogenea e all’ecocolordoppler e scintigrafia presenta iper-vascolarizzazione che conferma l’iperfunzionalità. Diagnosi differenziale tra gozzo tossico e Basedow-Graves: terapia:Per l’ipertiroidismo la terapia farmacologia si basa su PROPILTIOURACILE inibitore della desiodasi che però non è in commercio in Italia; e il CARBIMAZOLO un inibitore della tireoperossidasi e del SI, ha molta latenza d’azione e infatti in caso di tireotossicosi si cosomministra con beta-bloccante per controllare la tachicardia. Solo nelle fasi acute, nelle OG si sopprime il sistema immunitario con cortisone ev, ma questo può dare psoriasi, orticaria, rush cutanei, atragie, allergie, insuff. Epatica acuta e raramente agranulocitosi. Altra terapia è il radioiodio che contiene particelle beta lesive che distruggono il parenchima senza essere una radioterapia, tuttavia può peggiorare la OG e bisogna stare lontani dai bambini e da gravidanze. La terapia farmacologica non è risolutiva, infatti si deve passare all’asportazione chirurgica (tiroidectomia per la Basedow-graves e lobectomia per il gozzo tossico) che esiterà in ipotiroidismo e che verrà trattato con terapia sostitutiva di T4, l’operazione ha complicazioni per lesione alle paratiroidi e al n. laringeo. Questo trattamento non risolve l’oftalmopatia che viene trattata con tionamidi, beta-bloccanti, glucocorticoidi o decompressione orbitale chirurgica. NODULI TIROIDEI I noduli sono frequenti, basti pensare che il 50% della popolazione presente un’alterazione focale, tuttavia solo una piccola percentuale di queste portano ad alterazioni cliniche e tra quetse ancora meno sono di natura maligna. Un nodulo è un’alterazione che presenta trasformazione strutturale che può essere associata o meno ad elementi funzionali come iper- o ipo-tiroidismo e proliferativi come l’e”effetto-massa” o la trasformazione neoplastica maligna. Il 90% dei noduli sono ipofunzionanti e dei noduli funzionanti la stragrande maggioranza è di natura benigna. Fattori di rischio: familiarità, donna, carenza ionica, radiazioni, razza bianca e asiatica, età Fisiopatogenesi: la carenza di iodio porta ad un innalzamento del TSH che essendo un messaggio di crescita e proliferazione cellulare esita in ipertrofia e iperfunzione della tiroide. L’innalzamento del TSH è comune anche ai casi di tiroidite autoimmune. Nelle donne è stato visto che l’estrogeno siccome si sovrappone alle vie diretta e di ras, è in grado di stimolare la proliferazione dei tireociti interferendo con gli ormoni tiroidei e favorendo la proliferazione. Diagnosi: 1. L’importante è stratificare il rischio e collocare il paziente in una di queste categorie: si inizia con il colloquio con il quale si chiede per la familiarità, se prende farmaci o della terapia radiologica, si passa poi all’EO dove apprezziamo il sesso, la razza, l’età e con l’analisi semeiologica otteniamo più informazioni sulla presenza, dimensione, consistenza etc. 2. Si procede all’indagine strumentale ossia l’ecografia tiroidea dove per prima cosa si osserva la trachea, la tiroide e la carotide, eventuali asimmetrie dei vasi possono essere indici di masse e comunque i noduli sono identificabili da delle strutture lievemente Gozzo tossico Basedow-Graves scintigrafia Noduli I123+ Tutta la ghiandola I123+ ormonale FT3 alto, FT4 alto o normale FT3 alto, FT4 molto alto umorale AutoAb- AutoAb+ clinico Occhi - Occhi + Tumore ben differenziato che deriva dall’epitelio follicolare, si caratterizza per la capsula che è attraversata dalla lesione e dalla presenza di figure di angioinvasione, dunque un tumore maligno. E’ tipico delle donne tra i 50 e i 60 anni presentano mutazioni nel gene RAS e traslocazioni del gene PPARγ e possono essere causati da esposizione a radiazioni. Viene odiernamente suddiviso dalla WHO in Minimamente invasivo: c’è solo superamento della capsula infatti se la lesione è molto grande bisogna fare campionamenti nelle porzioni a ridosso della capsula sia sul versante interno che su quello esterno. Prognosi di 10 anni nel 90% Ampiamente invasivo: l’invasione della capsula siccome è molto più importante acquisisce la forma di un fungo e inoltre sono presenti figure di angioinvasione il che vuol dire che il tumore ha preso la via ematica e potremmo avere metastasi in fegato, osso, surrene, polmone, mentre è più rara la via linfatica che genera metastasi nei linfonodi limitrofi. Prognosi di 10 anni al 50%. CARCINOMA PAPILLARE È il più frequente (80% dei tumori tiroidei)anche perché spesso rientra tra gli incidentalomi, è tipico delle donne tra 20 e 50 anni ed è un tumore ben differenziato che deriva dall’epitelio follicolare. Non sempre si presenta con una lesione palpabile, macroscopicamente è un nodulo bianco con supeficie irregolare. A seconda della dimensione distiguiamo il micro-carcinoma papillare (1/4 dei carcinomi papillari) che ha diametro minore di 1 cm ed è negativo al Ck 5/6 quando di norma il tessuto tiroideo gli è positivo; il macro-carcinoma papillare con diametro maggiore di 1 cm. A livello scintigrafico non è captante, dà metastasi per via linfatica Caratteristiche citologiche per fare diagnosi: 1. la caratteristica più importante è che i nuclei dei tireociti hanno un aspetto chiarificato dunque non sono blu, bensì otticamente vuoti detti perciò “occhi dell’orfanella Annie” (mostro a fumetti i cui erano disegnati come cerchi bianchi senza pupilla) questa caratteristica è però un artefatto dalla fissazione in formalina, dunque un reperto che non è fissato con la formalina non troverò la chiarificazione dei nuclei. 2. I nuclei sono talmente grandi che possono anche sovrapporsi (overlapping). 3. Il citoplasma dei tireociti tende ad invaginarsi apportando incisure nella membrana del nucleo fino a formare un incluso o pseudoincluso ossia piccole sfere viola all’interno del nucleo, 4. possono anche comparire dei grooves ossia dei bastoncelli disposti lungo l’asse maggiore del nucleo che consistono in addensamenti della membrana nucleare. 5. Le cellule follicolari possono aggregarsi a formar vegetazioni interne dette “papille” che danno il nome al tumore ma che sottolineamo non essere indispensabili per fare diagnosi 6. Presenza di corpi psammomatosi ossia papille morte che degenerandosi liberano sostanze che si calcificano formando questi Sali di calcio che si organizzano in lamine concentriche, anche questa caratteristica non è indispensabile Varianti: la variante classica: è quella che contiene papille, nel 50% dei casi presenta la mutazione sul gene BRAF appartenente alle RAF chinasi in particolare il 90% di queste mutazioni è del tipo V600E (sostituzione della valina 600 con un acido glutammico) che attiva costituitvamente il segnale di crescita e proliferazione cellulare, questi tumori si è visto essere resistenti alla terapia con radioiodio, danno più metastasi e recidive. La prognosi è di 10 anni in più del 90%. variante follicolare: non fa papille bensì follicoli, anche se presenta tutte le altre caratteristiche di un tumore papillare, inoltre la sua mutazione caratteristica è sul gene RAS. Variante follicolare non invasiva o NIFTP: quando la lesione è di tipo follicolare perché condivide le caratteristiche di un tumore papillare, ma è interamente contenuta in una capsula variante warthin-like, a cellule fusate, a cellule leucocitarie: cambia solo la struttura ma la prognosi è la stessa variante a cellule alte (tall cell variant) le cellule sono alte più di 3 volte della loro larghezza e ha maggior tasso di metastasi extra-tiroidee, resistenza alla terapia, recidiva e mortalità(prognosi peggiore) variante Hobnail: di recente scoperta presenta un elevato rapporto nucleo/citoplasma con incisure alternate a rigonfiamenti sulla membrana apicale che gli conferisce un “aspetto chiodato”, è una forma molto aggressiva e ha più mortalità(prognosi peggiore) CARCINOMA MIDOLLARE Tumore ben differenziato che nasce dalle cellule parafollicolari, è il meno frequente ma anche il più aggressivo e mortale tra i maligni. Ne esiste una forma sporadica (75%) insorgente tra 40 e 50 anni e spesso in associazione ad altre patologie endocrine che lo fanno rientrare nelle MEN IIA e IIB in particolare inq uest’ultima potrebbe avere carattere coì aggressivo che nei bambini che rischiano questo tumore perché esiste anche la forma familiare (25%) si esegue la tiroidectomia profilattica. Si fanno dunque domande sulla familiarità, il test d’elezione è l’agoaspirato a livello macroscopico avremo una situazione polinodulare con interessamento bilaterale nelle forme familiari, mentre a livello microscopico la morfologia delle cellule è altamente irregolare e ricordano le plasmacellule, compaiono infine dei depositi di amiloide. Test di II livello è l’immunoistochimica infatti il carcinoma midollare è tireoglobulina negativo ma i marker neuroendcrini da ricercare sono cromogranina A e la calcitonina anche se va detto che a volte alcuni tumori producono poca calcitonina, ma al contempo diventatno CEA positivi (antigene carcino-embrionario) CARCINOMA SCARSAMENTE DIFFERENZIATO/ANALPLASTICO I tumori della tiroide più aggressivi in assoluto, dalle indagini istologiche le cellule nemmeno ricreano il follicolo, né papille ma sono irriconoscibili perché amorfe, affollate, nuclei ipercromici, citocheratina positive (perch deriva dalla cellula epiteliale), hanno un alto tasso di mitosi con mitosi atipiche o “a scoppio”, nuclei convoluti, alto tasso di Ki67, presenza di necrosi. Esiste la forma peggiore che è il tumore analplastico dove il dedifferenziamento porta la cellula a potersi differenziare in tessuti non più epiteliali bensì mesenchimali, infatti individuiamo 3 forme: la variante che sembra un sarcoma, che ha aspetto epitelioide, costituita da cellule giganti, la prognosi è veramente infausta (non supera l’anno se non i 6 mesi) Stadiazione: utilizziamo la TNM per la tiroide che è stata recentemente aggiornata all’VIII edizione per abbassare la classificazione dei pazienti ad uno stadio di rischio di morte più basso perché si è visto che non sono tumori estremamente mortali, tuttavia vanno tenuti sotto controllo. Le modifiche che sono state apportate sono le seguenti • T1a e T1b tumori limitati alla tiroide (include anche l’infiltrazione microscopica nei muscoli peritiroidei) più piccola di 1 cm e 1-2 cm. Nel T2 è compreso tra 2-4 • T3a più grande di 1 cm ma limitato alla tiroide (appena itrodotta) • T3b qualsiasi dimensione con macroscopica estensione extratiroidea (prima era inclusa anche la minima) ai soli muscoli sottoioidei • N1a: interessamento in linfonodi del VI o VII livello uni- o bi-laterali (il livello VII un tempo era considerato linfonodo laterale e rientrava nella b, ora invece rientra nel compartimento di linfonodi centrali) • N1b: interessamento in linfonodi di livello I-V uni- o bi-laterali, ma anche linfonodi retrotracheali • Cut-off anagrafico per la stadiazione è stato portato da 45 a 55 anni DIAGNOSTICA STUDIO DEL PAZIENTE CON ALTERATA ATTIVITA’ FUNZIONALE DELLA GHIANDOLA Ipotiroidismo: la diagnosi è più chimica e biochimica, la diagnosi per immagini non ci aiuta Ipertiroidismo: tiroide ipertrofica. Se tracciamo la curva attività-tempo noteremoche sotto questa linea si forma un’area di normalità, la curva ha una fase ascendente che rappresenta lo iodio captato dalla ghiandola in 4 h e poi la parte discendente quello che è stato dismesso, tra le due linee normalmente c’è un angolo detto di fuga che è ottuso. Nel mobro di basedow-Graves entro le 4h la captazione è fuori dall’area di normalità (25%) perché è al 90%, anche la velocità di dismissione è notevolmente aumentata, tanto che l’angolo di fuga è acuto. La terapia è medica sotto i 40 anni, radiologica con iodio131 sopra i 40 anni, comunque la definitiva consiste nella chirurgia. Gozzo multinodulare: può divenire cronico ed evolvere in gozzo tossico (con autonomia) adotteremo un’ecografia per analizzare cambiamenti morfologici (vedere se è uni- o pluri- nodulare, se è solido o liquido e con ecocoloroddpler anche l vascolarizzazione) e un agoaspirato per l’esame citologico, inoltre avremo l’abbassamento o valori normali del TSH (ipertiroidismo subclinico) che ci indicano o fanno sospettare l’autonomia. L’adenoma tossico o adenoma di Plummer è ipersecernente e autonomo, quindi è positivo al test di soppressione di T3 (o test di Werner) ossia noi diamo T3 per 10 giorni inducendo uno spegnimento della funzione tiroidea per feedback negativo, se facciamo una captazione dello iodio vedremo che una sola zona (l’adenoma appunto) persiste nella sua attività, mentre il resto della ghiandola appare bianca perché inattiva. Tiroidite: Per amiodarone che induce ipotiroidismo se c’è molto iodio (Wolff Chaikoff Effect) la curva attività-tempo è inferiore alla normalità perché c’è minor captazione del radiofarmaco dovuta a danno del parenchima, inoltre avremo TSH basso. La tiroidite di Hashimoto si diagnostica più a livello chimico-biochimico con il dosaggio degli autoanticorpi STUDIO DEL GOZZO La carenza di iodio o sostanze gozzigene portano ad insufficiente produzione di ormoni tiroidei che portano a ipertrofia della ghiandola (gozzo tiroideo), il nodulo può divenire tossico divenendo autonomo e ipersecernente (diagnosi di autonomia con TSH bassi ma non con T3 e T4 alti, poi confermato con scintigrafia tramite zone iperfissanti, in generale la captazione è ai limiti della norma e nella mappa noteremo zone iperfissanti e altre ipofissanti, se invece il TSH non è sotto il limite, ma ho il sospetto di un adenoma allora faccio un ulteriore test di conferma è il test di Werner) STUDIO DELLA PATOLOGIA NODULARE Lo sospettiamo quando il paziente riferisce un fastidio/corpo estraneo alla gola, disfagia, tosse secca, facciamo un’ecografia che ci informa della struttura della tiroide e della quantità dei noduli e della qualità (solido o liquido, benigno o maligno + vascolarizzazione tramite l’ecocolodoppler che può essere intralesionale se maligno o perilesionale se benigno) poi facciamo unagobiopsia per confermare la malignità e una scintigrafia per vedere se il nodulo è freddo (ipocaptante) o caldo (ipercaptante, a questo punto confermeremo con test di Werner) Dopo la terapia chirurgica + terapia medica sostitutiva potrebbero permanere dei residui ghiandolari e la scintigrafia total body con iodio131 (fatta dopo aver sospeso la ioidoterapia) aiuta a rilevare queste sedie ectopiche. Inserto di anatomia nella sbobina 10 Inserto della chirurgia in sbob 12 PARATIROIDI GENRERALITA’ Piccoli organi pari collocati posteriormente alla tiroide e lateralmente alle carotidi in numero di 4 2 a dx e 2 a sx CALCIO L’omesotasi del calcio è mantenuta dall’azione sinergica di ormone paratiroideo (PTH), calcionina (valori basali superiori a 10 pg/mL, dopo infusione di calcio gluconato nelle donne sopra i 50, negli uomini sopra i 100) e vitD. I calcio è contenutoper il 99% nell’osso principalmente in forma mineralizzata e solo una piccola parte è disponibile per un rapido scambio, il restante 1% del calcio si trova nel compartimento extra- ed intra-cellulare e nel sangue (8,9-10,4 mg/dL) si presenta per il 46% legato all’albumina, per il 46% ionizzato (forma attiva e utilizzabile 4,1-4,7 mg/ dL), 8% legato a complessi con molecole anioniche. Viene quotidianamente introdotto 1g di calcio con la dieta ed è assorbito dall’intestino grazie alla vitD, PTH Ormone rilasciato dalle paratiroidi in risposta all’abbassamento della calcemia, prodotto come pre-pro-PTH di 151 amminoacidi perde 25 e poi 6 amminoacidi, fino alla forma attiva di 84 amminoacidi (10-65 ng/L), si lega al suo recettore e il segnale è trasdotto dal proteine Gs e adenilato ciclasi con le catene di fosforilazioni. Le sue azioni sono: • favorire assorbimento intestinale di calcio idrossilando la vitD a livello renale • favorire il riassorbimento renale di calcio • spostamento di calcio dall’osso nel sangue VITAMINA D Il 90% è prodotto a livello della pelle con l’esposizione solare (colecalciferolo vitD3) e il restante 10% introdotto con la dieta di pesce azzurro, uova, latte, formaggio, noci (ergocalciferolo vitD2). Siccome in queste forme è poco attiva viene idrossilata prima nel fegato in posizione 25 e poi a livello renale in posizione 1 (reazione favorita dal PTH) in questo modo la sua forma deifnitiva ha massima azione, infine idrossilata in posizione 24 perde la sua attività. IPERPARATIROIDISMO Condizione di eccesso di PTH. Prevalenza 1-2/1000 incidenza 30/100.000 in aumento per via dei controlli di routine, tipica delle femmine in rapporto 3:1 Nell’85% dei casi c’è un solo adenoma, nel 10% un’iperplasia primaria, 4% da adenomi multipli, solo l’1% da carcinomi, importanti sono le ectopie, spesso riscontrabili in collo, mediastino. 1. Primario: può essere sporadico, associato a MEN 1 o MEN2A, familiare isolato (FIHP) di tipo a con mutazione della menina e di tipo b; HPT-JT (jaw tumor syndrome) per mutazione del gene HRTP2 (parafibromina); ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH) dovuta mutazione di CaR oppure ad una forma ancora non identificata. 2. Secondario: insufficienza renale che esita in perdita di calcio che suscita da parte delle paratiroidi un aumento di PTH per ripristinare la calcemia 3. Terziario: iperproduzione autonoma di PTH (svincolamento dal feedback-negativo del calcio) ma è comunque un evoluzione della forma secondaria maggiori di 1 cm potrebbero comprimere il rene per questo motivo si tende a rimuoverli chirurgicamente CARCINOMA del surrene: hanno colorazione disomogenea, aree necrotico-emorragiche (derivanti dal fatto che siccome ha rapida crescita la vascolarizzazione non riesce a seguire i suoi ritmi di crescita), lesione della capsula, alterazione dell’architettura del tessuto, cellule atipiche (non sono cellule chiare), nuclei irregolari e ipercromatici, cellule scarsamente differenzate, alto tasso mitotico e con mitosi atipiche e altamente positivi al test di Ki-67 che è indice di prognosi negativa se superiore a 20%; bastano solo 3 di questi parametri per permettere di fare diagnosi. Bisogna stare attenti al coinvolgimento bilaterale perché è molto probabile si tratti di metastasi di carcinoma pomonare FEOCROMOCITOMA: tumore neuroendocrino della midollare del surrene che forma delle masse solide attorno ai vasi perché iper-rilascianti catecolamine che danno crisi ipertensive parossistiche, di cui esiste il 10% delle forme è extra-surrenalico, il 10% bilaterale, 10% nelle MAN (sindromi familiari),10% pediatrico, 10% maligno. L’anatomopatologo non può stabilire se si tratta di una forma benigna o maligna (pur trovando atipie, invasioni della capsula) ma sarà il clinico che lo stabilirà a seconda che trovi metastasi o meno. NEUROBLASTOMA: altro tumore della midollare del surrene tipico dell’età pediatrica, la crescita importante del tumore fa sì che nei feti/bambini ci sia da delocalizzazione del fegato. Ha una superficie disomogenea nel colore, istologicamente parlando le celluel somigliano alla cresta neurale (tumori a piccole celluel blu) ci sono necrosi e punti ipercromatici, tanti nuclei, scarso citoplasma. Siccome possono dare metastasi a fegato scheletro e orbita vanno diagnosticati e rimossi subito perché la prognosi è infausta. IPERPLASIA SURRENALICA CONGENITA (CAH) È un gruppo di 7 patologie autosomiche recessive: 1. 21-idrossilasi per mutazione del gene CYP21 sul cromosoma 6 (il 95% dei casi) 2. 11-β-idrossilasi 3. 17-α-idrossilasi (17,20 liasi) 4. 3α-idrossisteroide deidrogenasi tipo II 5. P450 ossidoreduttasi 6. StAR (iperplasia surrenalica lipodidea) 7. P450 SCC Parleremo solamente della prima perché è la più comune, se manca la 21-idrossilasi avremo mancanza di glucocorticoidi e mineralcorticoidi ma avremo accumulo di precursori che portarà a shift verso altre vie anaboliche come quelle degli androgeni. Ci sono discrepanze tra genotipo e fenotipo. Ne esistono 3 forme: 1. mutazioni non senso: forma classica con perdita di Sali (enzima totalmente assente):compare la sintomatologia tra il 7-14° giorno di vita. I sintomi sono vomito, calo ponderlae, letargia, può complicare in disidratazione iponatremica e shock ipovolemico e crisi surrenaliche acute in seguito a stress 2. mutazione missenso I172N: forma classica virilizzante semplice (enzima funzionante 1-2%): l’iperandrogenismo ha sintomatologia più o meno grave a seconda del sesso 3. mutazione missenso V281L e P30L: forma non classica (enzima funzionante 20-60%):diagnosi dalla tarda infanzia fino all’etàa dulta il test diagnostico si fa con aumento del 17-OH-Pr dopo stimolo con ACTH. Le donne hanno irsutismo, oligomenorrea, infertiità; maschi pubertà precoce, TART, compromissione della fertilità. Diagnosi Dosaggio di 17-OH-Pr: è parte dello screening neonatale. Nell’età adulta viene fatto il prelievo al mattino e nella donna nella fase follicolare precoce perché si alza in fase luteinica Test da stimolo con Tetracosacitide (Synacthen): somministrazione ev di tetracosacitide e poi dosaggio di 17-OH-Pr a tempo 0 e dopo 1h. Se è superiore a 3.000 nmol/L è la forma classica, se è tra 1.000-3.000 nmol/L classica virilizzante semplice; 50-300 nmol/L froma non classica p.d.; sotto i 50 nmol/L eterozigosi. SI può anche vedere sul Nomogramma di New che mette a paragone la concentrazione basale con quella stimolata di 17-OH-Pr. Indagine genetica: si fa ai familiari e partener di soggetti affetti Terapia: forma classica: per il deficit di glucocorticoidi diamo idrocortisone (15-25 mg/die adulti; 10-15mg/ die bambini), prednisone, prednisolone, metilprednisolone, desametasone; deficit di mineralcorticoidi diamo fludrocortisone (0,05-0,2 mg/die) • donne giovani con iperandrogenismo sintomativo: drospirenone • gravidanza per ridurre l’androgenizzazione fetale e la virilizzazione si dà desmetasone (l’unico che passa la barriera placentare) • le ambiguità genitali si trattano con un'unica seduta di clitoridoplastica, labioplastica, vaginoplastica forma non classica(NCCAH): non necessitano di terapia fatta eccezione per • bambini e adolescenti in rapido accrescimento: idrocortisone 10-15 mg/m2/die • adolescenti 46XX con oligomenorrea/acne: idrocortisone 15-25 mg/die • adulti 46XX con iperandrogenismo clinico: terapia con anti-androgeni e/o estroprogestinici complicanze: primarie (per la patologia):crisi surrenalica, adenomi surrenalisi bassa statura, pubertà precoce, infertilità da PCOS e TART. L’infertilità è causata da disturbi dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, PCOS, Adrenal Rest Tumors, TART (Testicular Adrenal Rest Tumors) ossia tessuto surrenalico ectopico localizzato a livello testicolare bilaterale. In ecografia sono noduli tondi ipoeogeni, in RM sono isointenso in T1, ipointenso in T2; si fa lo spermiogramma ed eventuale crioconservazione, c’è una terapia farmacologica ma se il paziente è resistente si fa biopsia per chiarire la natura neoplastica. Secondarie (per il trattamento): aumentano i fattori di rischio cardiovascolari, osteopenia/ osteoporosi, cushing iatrogena. IPERCORTISOLISMO (SINDROME DI CUSHING) Causa: eccesso di glucocorticoidi iper-prodotti dalla surrenale, tipica delle femmine anche se nel maschio ha un fomra più grave, ectopica a insorgenza precoce Forme ACTH-dipendente (80%): • Adenoma ipofisiario ACTH-secernente B • Sindrome da ACTH ectopico D • Sindrome da CRH ectopico E Forme ACTH-indipendente (20%): • Adenoma o carcinoma adenocorticale C • Iperplasia bilaterale caro- micro-nodulare Forme di sindromi di pseudo-cushing: sono occasionali e dipendono da stress, gravidanza, malnutrizione, esercizio fisico, disturbi psichiatrici, ma molto più importante è la fomra iatrogena (somministrazione esogena di steroidi) Segni e sintomi: dipendono dal potenziamento di tutti gli effetti che ha l’ACTH sui vari tessuti • Facies lunae • Obesità centripeta, ipotonia degli arti • Gibbo bufalino ossia grasso a livello della T1 • Strie rubrae per l’assotigliamento del sottocute • Tendenza all’ecchimosi Diagnosi: cortisolo libero urinario: dosaggio delle urine nelle 24h e si conta il cortisolo, ha il problema che l’ingestione di grandi quantità di liquidi o pazienti con insuff. Renale alterano il test test del desmetasone overnight: si dosa il cortisolo la mattina e poi diamo desametasone la notte e la mattina dopo per poi ricontare il cortisolo, il cutoff è di 50 nmol/L cortisolo salivare a mezzanotte: si dosa la quota di colesterolo nella saliva dosaggio di ACTH: siccome segue il ritmo circadiano e ha picco pomeridiano e valle mattutina, quindi si raccoglie nel pomeriggio e il range è di 10-90 pg/mL inoltre i malati hanno la perdita del ritmo secretivo. Se l’ACTH è meno di 5 pg/mL c’è cushing ACTH- indipendente a cui seguiranno indagini di imaging delle ghiandole per controllare adenomi o carcinomi; oppure se è maggiore di 15 pg/mL appora è cushing ACTH-dipendente e si deve andare ad escludere la forma ipofisiaria se è presente un adenoma ipofisiario superiore ai 6 mm, se non dovesse essere così farò BIPS (Cateterismo dei seni petrosi) in cui si rapporta l’ACTH nel seno petroso e l’ACTH periferico e normalmente dovrebbe essere inferiore a 2, dopo stimolazione con CRH esogeno inferiore a 3. Se non supera tali valori allora si ricerca il tumore ACTH in forma ectopica toracica, in questi casi il paziente ha la cute particolarmente sottile ed edema alle caviglie Terapia medica • Neuromodulatori: pasireotide, cabergolina • Inibitori steroidogenesi: ketoconazolo, metirapone, mitotane • Antagonista recettoriale dei glucocorticoidi: mifepristone Terapia chirurgia: l’adenectomia dell’ipofisi disponibile solo in caso di forma ipofisiaria, può dare recidiva trattata con radioterapia. NEOPLASIE DEL SURRENE La stragrande maggioranza non dà sintomatologia (forme clinicmaente inespressive) tant’è che la maggior parte delle neoplasie surrenaliche vengono scoperte dopo indagini strumentali di controllo o per altri motivi e tali neoplasie si definiscono “incidentalomi”. La sintomatologia ce l’hanno solo se hanno la capacità di produrre ormoni (forme espressive), queste ultime possono essere la sindrome di Conn (aldosterone) o di Cushing (iperproduzione ACTH). Le neoplasie ipofunzionanti generalmente derivano da metastasi porvenienti dal polmone che esita nell’ipocorticosurrenalismo o morbo di Addison. Citiamo anche le cisti benigne del surrene e il mielolipoma ossia lesione monolaterale benigna asintomatica contenente tessuto mieloide e adiposo consistente in tessuto emopoietico ectopico, entrambe queste patologie non si trattano. Di fornte ad una massa surrenalica dobbiamo chiarire 1. Comportamento biologico: se è benigna (80%) o maligna (20%), se è benigna la continuiamo monitorare, se è maligna possiamo pensare di asportarla chirurgicamente 2. Se ha funzionalità endocrina: ipercostisolismo – ipertensione; iperaldosteronismo – insufficienza renale; feocromocitoma – crisi ipertensive. In tutti questi casi si deve pensare alla terapia chirurgica Diagnosi: dosaggio di cortisolo, aldosterone, elettroliti, catecolammine urinarie, attività renale TC con MdC per valutare al struttura dell’organo e il suo grado di perfusione, infatti le neoplasie maligne hanno una vascolarizzazione elevata e disordinata e presentano un enhancement ossia un aumento dell’intensità e anche una tardiva eliminazione del MdC RM solo se alla TC rilevo una formazione con elevata percentuale di lipidi così che possano essere messi in luce più chiara alcuni elementi di sospetto Scintigrafia con MetaIodoBenzilGuanidina: se si sospetta un feocromocitoma CARCINOMA SURRENALICO Condizione rara che viene diagnosticata tardivamente perché non produce ormoni e dà metastasi a rene, fegato, milza, parete posteriore dello stomaco Terapia: è l’exeresi chirurgica quando la leisone supera i 4 cm, quando secerne ormoni, quando è di natura maligna, quando si tratta di una metastasi singola al amssimo doppia (più faciel se è anche al fegato e surrene dx perché basta un solo accesso) Accessi della chirurgia open: via transperitoneale: si apre addome e retroperineo mobilitando colon destro e sinistro, duodeno e si scopre la vena cava inferiore. Dà problemi per la lunghezza delll’intervento nei soggetti corpulenti via sottocostale bilaterale: incisione trasversale sottocostale per avere accesso dall’addome superiore, dà problemi per le ernie post-operatorie accessi laparoscopici via extraperitoneale: tramite dei trocar c’è uno scollamento nel tessuto adiposo retroperitoneale via transperitoneale: il paziente è in decubito laterale e si opera con 4 trocar di cui uno ombelicale, 2 nell’epigastrio controlaterale, uno in quello omolaterale alla lesione, si procede con l’utilizzo del retropneumoperitoneo che insuffla anidride carbonica nel peritoneo, questo impedisce che si rompano le vene sovraepatiche accessorie, in caso di emorragia si deve passare alla modalità open e questo richiede 15 min, dunque bisogna cercare di arginare il più possibile con le garze. IPOCORTICOSURRENALISMO La costricale del surrene produce a seconda della zona 3 tipi di ormoni differenti: 1. Zona glomerulare: ALDOSTERONE. In risposta dell’ACTH secreto dall’ipofisi oppure dall’angiotensina II secreta indirettamente dal rene e fegato che a loro volta sono stati generati da un caso di ipovolemia, iponatremia, ieprkalemia, infatti l’effetto dell’aldosterone è quello di riassorbire acqua e sodio ed espellere potassio 2. Zona reticolare: ANDROGENI. In particolare i precursori (DHEA) che sono convertiti in testosterone ed estradiolo una volta raggiunto il tessuto periferico. Nell’uomo la sintesi è ininfluente, nella donna però rappresenta il 50% della produzione di testosterone 3. Zona fascicolata: CORTISOLO E CORTISONE che sono in equilibrio chimico (cortisolo è quello con attività biologica). Questo ormone rappresenta l’ultimo passaggio dell’attivazione dell’asse dello stress o asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Seguendo il ritmo circadiano con pulsazioni che hanno picco al mattino, oppure in risposta a stress, traumi, ansia, infezioni, i neuroni del nucleo ipotalamico paraventricolare rilasciano CRH nella circolazione portale ipotalamo-ipofisiaria, questo ormone ivi stimola il rilascio di Se invece ci sono masse iperfunzionanti possono essere iperoplasie, tumori benigni o maligni e questi danno sintomi endocrini da iperfunzione, se ho dei dubbi posso fare la scintigrafia somministrando come MdC il colesterolo marcato con iodio dal momento che è il precursore comune a tutti gli ormoni corticali, saranno lesioni benigne se fissano lo iodocolesterolo, mentre saranno sospette se on lo fissano perché un tumore non sintetizza ormoni, tuttavia un tessuto può anche non captare perché è una metastasi, un ematoma, cisti, infiammazione. E’ da insospettirsi anche se assorbe più del previsto (0,07-0,3%) perché vuol dire che si tratta di iperplasia o adenoma. Nel caso dei tumori secernenti distingueremo quelli ACTH-indipendenti di grandi dimensioni diagnosticati subito alla TAC, da quelli ACTH-dipendenti tipo l’iperplasia che è diagnosticata solo nel 50% dei casi, che si differenzia dall’adenoma iperfunzionante per le dimensioni, per conferma si fa la scintigrafia, inoltre l’iperplasia si tratta farmacologicamente, l’adenoma con asportazione chirurgica. MIDOLLARE Il feocromocitoma (lipotimia, tachicardia, cefalea, ipertensione) si può trovare sporadico oppure associato a MEN. Ho un sospetto facendo il dosaggio di noradrenalina, metaboliti urinari delle catecolamone (acido valimandelico), cromogranine A e B. Per la localizzazione sono indagini elettive quelle con scintigrafia e meno efficaci quelle con TAC e non con visione ridotta ma total body dal momento che spesso il feocromocitoma dà masse ectopiche e metastasi multiple, per localizzarlo utilizzo o meta-iodio-benzilguanidina (MIBG) marcata con iodio 131 o 123 (analogo della noradrenalina), oppure con 111 In-octeroide (analogo della somatostatina) oppure 18F- Fluorodopa (precursore della dopamina), p IPERTENSIONE ENDOCRINA Il sistema endocrno regola la pressione sanguigna sia tramite RAAS che tramite l’adrenalina. L’ipertensione nell’80% dei casi è idiopatica o non viene diagnosticata, esiste però anche una forma secondaria che può essere causata da: 1. Eccesso di mineralcorticoidi 2. Iperaldosteronismo primitivo 3. Cushing 4. Sindorme da apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME): il recettore dei mineralcorticoidi è promiscuo perché lega indistintamente aldosterone e cortisolo, per questo esiste l’enzima 11-beta.idrossisteroidodeidorgenasi di tipo 2 che converte il cortisolo in cortisone che non può interagire col recettore, infatti questo enzima è molto elevato a livello del tubulo renale per lasciare attivo solo l’aldosterone. La carenza di 11- beta-HSD II, l’acido glicirrizinico della liquirizia che inibisce l’enzima, oppure eccesso di cortisolo che satura l’enzima porta a maggior cortisolo libero che agisce come fosse aldosterone. 5. Deficit enzimatici: se manca la 17,20-liasi non avremo steroidogenesi e accumulandosi i precursori l’anabolismo è spostato verso mineralcorticoidi portando a condizione di iperaldosteronismo 6. Iperplasia surrenalica 7. Sindrome di Liddle (pseudoaldosteronismo) 8. Sindrome di Spitzer-Weinstein: forma ereditaria di iperkalemia acidosi metabolica ipercloremica, aldosterone alto. Renina bassa 9. Eccesso di catecolamine 10. Feocromocitoma 11. Somministrazione esogena 12. Altri problemi endocrini 13. Acromegalia: l’ispessimento del sottocutaneo e delle resistenze + effetto del GH di ritenzione di acqua e sodio aumenta la pressione 14. Ipotiroidismo:edema sottocutaneo, aumento delle resistenze con ipertensione diastolica 15. Ipertiroidismo: ipertensione sistolica perché c’è tachicardia e incremento della gittata cardiaca, vasodilatazione e ampliamento del polso pressorio 16. Iperparatiroidismo: il maggior calcio nel sangue stimola a contrarre i muscoli lisci 17. Sindrome metabolica: agisce sull’endotenlio alterando la sintesi di NO e causando accumulo di lipidi e infiltrazione linfocitaria degli strati sottostanti 18. Farmaci ORMONE ANTIDIURETICO/ADH/VASOPRESSINA: prodotto da nuclei ipotalamici rilasciati nel circolo portale ipotalamo-ipofisiario e poi immagazzinati della neuroipofisi per essere rilasciati sono secondariamente ad uno stimolo 1. Osmotico: omolarità maggiore di 280 mOsm 2. Meccanico: ridotto stiramento atriale 3. Pressorio: ridotta pressione arteriosa Una volta in circolo ha azione su 1. Recettore V2 a livello renale che trasdotto da cAMP va ad inserire sulla membrana cellulare delle cellule del tubulo distale le acquaporine II che riassorbono acqua indipendentemente dal sodio 2. Recettore V1 che agendo sulla muscolatura liscia dei vasi determina vasocostrizione SIADH: più frequenti cause di iponatremia nell’adulto. Porta ad eccessivo riassorbimento di acqua con emodluizione. Ne esitono 4 forme: 1. Tipo A (40-70%) secrezione random di ADH 2. Tipo B (20-40%) reset omeostat: secrezione di ADH guidata da valori di Na di 125-130 mEq/L percepiti come normali 3. Tipo C (10%): ADH non soppresso dall’assuzione orale di acqua 4. Tipo D (meno del 5%) soglia recettoriale più bassa Cause: 1. Aumentata secrezione ipotalamica/ipofisiaria • Disordini neurologici/neropsichici o Infezioni: Meningiti, encefaliti sarcoidosi, HIV o Cause vascolari: trombosi, emorragia subaracnoidea/subdurale, arteriti o Psicosi o Post-chirurgia o Sindrome di Guillain-Berrè • Farmaci: antidepressivi, antinfiammatori non steroidei, ciclofosfamide, clorpropamide • Disordini polmonari: tubercolosi, polmoniti, asma, atelettasia, pneumotorace 2. Produzione ectopica (neoplasie) • Microcitoma polmonare • Tumori nasofaringei, GI/pancreatici, del tratto genitourinario • Mesotelioma • Linfomi e sarcomi 3. Amplificazione degli effetti di ADH sui recettori • Farmaci: ciclofosfamide, clorpropamide 4. Rilascio di peptidi antidiuretici che non sono ADH • Prolattinoma • Macroalbuminemia di Waldenstrom Segni e sintomi: il più caratteristico è l’iponatremia (sotto 135mmol/L di 3 gradi: lieve 135-130; moderata 130-125; severa sotto 125) può essere acuta e dare coma irreversibile, oppure cronica e lasciare cjhe il paziente si abitui prima di avere i sintomi che sono tremori, nausea, confusione. Va distinta l’iponatremia in base al volume del compartimento extracellulare o Ipovolemica: secchezza mucose, ipotensione, tachicardia o Ipervolemica: edemi declivi e polmonari, ascite, turgore giugulari, e in base all’osmolarità plasmatica in: • Ipotonica meno di 280 mOsm/Kg: con osmolarità urinaria sotto i 100 mOsm/Kg eccessivo introito di acqua; con osmolarità urinaria sopra i 100 mOsm/Kg inappropriata diluizione renale. In quest’ultimo caso possiamo avere una condizione di o Ipotonica e ipovolemica: con sodio urinario più di 20 mEq/L perdita renale di sodio; con sodio urinario meno di 10 mEq/Kg perdita di sodio extra-renale di sodio o Ipotonica e euvolemica: sodio urinario sopra i 20 mEq/L potrebbe essere SIADH, insufficienza surrenalica, ipotiroidismo o Ipotonica e ipervolemica: con sodio urinario sopra i 20 mEq/L insufficienza renale; con sodio urinario sotto i 10 mEq/L insufficienza cardiaca a e cirrosi • Isotonica 280-295 mOsm/Kg: iperglicemia e ipertrigliceridemia • Ipertonica più di 295 mOsm/Kg: iperglicemia e ipertrigliceridemia Diagnosi: • Osmolarità plasmatica sotto i 275 mOsm/Kg • Osmolarità urinaria sopra i 100 mOsm/KG • Evolemia o ipervolemia • Sodiuria sopra 30 mMol/L • Acido urico sotto 4mg/dL • BUN sotto 10 mg/dL • Escrezione frazioale di Na sopra l’1% e dell’urea sopra il 55% Terapia: non bisogna correggere troppo rapidamente (innalzamento non superiore a 10 mEq/die) con somministrazione ev di Na perché per osmosi l’acqua uscirebbe dalle cellule portando a disidratazione cellulare che porta a mielosi pontina (quadriplegia, paralisi, convulsioni, coma, morte) • Acuta severa: somministrazione di soluzione ipertonica NaCl 3% ad una velocità di 25 mL/ h • Iponatremia moderata: soluzione ipertenica/fisiologica in base alla volemia del pazient fino a 130 mEq/L • Iponatremia cronica: riduzione apporto acqua + somministrazione diuretici + antagonista del recettore V2 (tolvaptan) DIABETE INSIPIDO Intensa poliuria con urine trasparenti per il basso peso specifico (sotto 1005) causata da ridotto assorbimento di acqua e secondariamente si ha polidipsia. Ne esistono 2 forme: 1. Centrale: mancanza ADH • Forme congenite: o Familiari a trasmissione autosomica dominante, ipopituitarismo familiare o Displasia detto ottico o Infezione congenita da citomegalovirus • Forme acquisite o Idiopatiche o Post-trauma o post-chirurgiche che può manifestarsi nella forma transitoria (esordio il giorno dopo e scomparsa nei giorni successivi), persistente (esordio acuto e persistente per settimane, non per forza risolto), trifasico (immediato aumento della diuresi, riduzione osmolarità per 4-5 giorni, aumento osmolarità dopo un’interfase di 5-7 giorni e quindi danno permanente) o Neoplasie per effetto massa o Ischemia (sindrome di Sheehan) o Malattie granulomatose: sarcoidosi, istiocitosi o Infezioni o Malattie autoimmuni 2. Nefrogenico: difetto dell’azione di ADH • Forma congenita: o X-linked recessivo del gene Xq28 codificante per recettori V2; o autosomico recessivo codificante per l’acquaporina II dei tubuli collettori • Forma secondaria a danni tubulari: ipokalemia, ipercalcemia, farmaci Sintomi: poliuria persistente con nicturia persistente (raramente si ha nella polidipsia primaria) e urine trasparenti, assieme alla polidpsia per la perdita di liquidi diagnosi: 1. Esame delle urine: osmolarità urinaria inferiore a 300 mmOsm/L 2. Osmolarità plasmatica livemente aumentata 3. Natremia alta 4. Rapporto osmolarità plasmatica/osmolarità urinaria elevato 5. Risonanza magnetica dell’encefalo 6. Prova di assetamento: nel sano l’osmolarità urinaria aumenta, nel malato resta sotto i 300 mOsm/L 7. Test alla desmopressina: dopo essere stata somministrata l’osmolarità urinaria aumenta nel diabete insipido centrale ma non nel nefrogenico Terapia: nella forma centrale viene somministrata desmopressina in varie forme, citiamo l’aerosol nei bambini che hanno l’enuresi notturna. Nella forma nefrogenica diamo una dieta povera di sodio e diuretici inibitori dell’assorbimento di sodio. MALNUTRIZIONE PER DIFETTO zuccherati. Le complicanze sono che tende a dislocarsi risalendo oppure potrebbe esserci l’accidentale perforazione dello stomaco che se non curata subito esita in peritonite Gastroplastica verticale: si tagli il fondo dello stomaco e si vaa creare con delle suturatrici meccaniche un foro chiuso nel corpo dello stomaco di modo da lasciare una cavità mediale larga quanto l’esofago, in questo modo riduciamo l’epitelio gastrico responsabile della produzione di grelina Sleeve Gastrectomy: è una totale “tubulizzazione” dell’esofago che si realizza sempre con la suturatrice meccanica facendo attenzione che tutti i restanti peduncoli arteriosi siano preservati. Ha il problema che entro i 5 anni ha effetto, poi perde di efficacia TECNICHE DI MALASSORBIMENTO: accorciando la superficie di digestione induce malassrbimento Diversione biliopancreatica secondo Scopinaro: facendo deviare lo stomaco verso la porzione terminale dell’intestino tenue e lasciando poi che fegato e pancreas riversino i succhi digestivi che raggiungono il bolo solo molto più a valle dell’intestino, riduciamo il tempo di digestione e assorbimento Bypass gastrico: si seziona l’ileo 50-70 cm dal Kraitz e con l’ansa ottenuta facciamo un’anastomosi con la tasca gastrica, il resto di stomaco, fegato pancreas e duodeno che si continua con l’intestino tenue viene poi anastomizzata con l’ansa che abbiamo preso in precedenza. Ha il rischio che si formino fistole nelle eventuali deiescenze delle cuciture. E’ una tecnica sia restrittiva che di malassorbimento GLICEMIA Si mantiene costante sotto i 100 mg/dL, con rialzi fino a un massimo di 140 mg/dL 2 ore dopo il pasto, tutto questo per mantenere un corretto apporto di glucosio al cervello, che ne è il principale consumatore (50%). INSULINA I livelli basali sono di 20 µg/mL (a livello post prandiale non sono standardizzati ma orientativamente siamo sotto i 90 µg/mL) e se troviamo un paziente con insulinemia più alta di 20 a riposo allora è diabetico con insulino-resistenza. Secrezione: L’insulina è sintetizzata come pre-insulina, successivamente viene clivato il peptide C (che resta nelle vescicole secretorie e se presente in minima quantità è marker di una piccola funzione residua in diabete 1, nel 2 non ha senso dosarlo perché c’è sempre un po’ si insulina). L’insulina che ha effetto è formata da 2 peptidi A e B legati da 2 ponti disolfuro il glucosio entra in circolo, viene trasportato all’interno delle cellule β secondo gradiente perché non sono cellule insulino-dipendenti, se il glucosio è poco è utilizzato per le funzioni energetiche di base, se invece eccede allora prende la via della glicolisi e produce molto ATP che chiude i canali del K+ costituzionalmente aperti (le sulfalinuree chiudono questo canale) e causa una depolarizzazione che induce un’apertura dei canali del Ca, così entra calcio e si puà verificare la fusione tra le vescicole di insulina preformata e la membrana plasmatica A livello periferico il suo recettore è una tirosin-chinasi che attiva i substrati IRS (insuline receptors substrates) che attivano le cascate enzimatiche che danno poi gli effetti dell’insulina Regolazione della secrezione: • il glucosio stimola direttamente le cellule β del pancreas a secernere insulina • Alcuni ormoni gastrointestinali rilasciati dalle cellule L in risposta ad un pasto contenente zuccheri, questi ormoni sono stati scoperti casualmente notando che la somministrazione di glucosio ev portava alla stessa risposta sia in pazienti sani che in diabetici, mentre se il glucosio era somministrato oralmente il diabetico aveva una risposta deficitaria, questa differenza è chiamata effetto incretinico. Un esemio è GLP-1 che tralatro allunga i tempi di svuotamento gastrico e costituisce un segnale di sazietà, è stato costruito un farmaco analogo del GLP-1 che è anti-diabetico e anoressizante, il problema sorge nel momento il cui il GLP-1 e i suoi analoghi sono digeriti entro 5 minuti dalla dipeptilpepidasi 4 (DPP4) dunque si sono create forme resistenti a questo enzima. • Il parasimpatico favorisce l’insulina e il simpatico la inibisce favorendo glia ntagonisti dell’insulina o contro-regolatori che in ordine sono glucagone, cortisolo, catecolammine • Prolungata esposizione ad acidi grassi (effetto lipotossico) o a zuccheri (effetto glucotossico) riduce l’attività delle cellule β. Effetti: • Aumenta l’esposizione di trasportatori di glucosio nei tessuti insultino-dipendenti ossia o muscolo: aumentando esibizione del trasportatore del glucosio e incentivando l’utilizzo della molecola o fegato: incentiva l’utilizzo di glucosio e inibisce il rilascio, o tessuto adiposo: aumentando esibizione del trasportatore del glucosio e incentivando l’utilizzo della molecola, favorisce immagazzinamento degli acidi grassi (lipogenesi) e ne inibisce il rilascio (lipolisi) • azione metabolica: crescita cellulare attivando i processi ossidativi, di sintesi di glicogeno e di lipidi • inibisce la secrezione di glucagone trasportatori di glucosio: Rene: Il glucosio passa il filtro renale ma viene completamente riassorbito da trasportatori nel tubulo contorto prossimale (90% da SGLT2 e 10% SGLT1) fino ad una soglia di 180 mg/dL, oltre la quale compare glicosuria. In realtà il diabetico siccome è iperglicemico aumenta il numero dei trasportatori, dunque paradossalmente è in grado di riassorbire ancora più glucosio di una persona normale. GLUCAGONE: Ormone controregolartore secreto dalle cellule α delle isole di Langherhans durante la fase di digiuno, infatti in soggetti a digiuno o con diabete 2 vediamo la scomparsa di cellule β che sono sostiutie da sostanza amiloide che comincia a inframezzarsi tra le cellule α. Ha i seguenti effetti: • glicogenolisi: degredazione del glicogeno epatico • gluconeogenesi: sintesi ex novo del glucosio da parte del fegato • lipolisi: liberazione dal tessuto adiposo di acidi grassi (FFA) • ketogenesi • proteolisi epatica+ • inibisce il rilascio di insulina CORTISOLO: Ormone controregolatore rilasciato in condizioni di stress • Differenziamento degli adipociti viscerali (meno insulino-dipendenti del sottocutaneo) • Aumento dell’attività della lipoprotein lipasi (LPL) che degrada i trigliceridi per rilasciarli in circolo • Induce insulino-resistenza • Nel fegato potenzia la gluconeogenesi e inibisce la glicogenosintesi CATECOLAMMINE: rilasciate in caso di attività fisica Aumentano i substrati energetici Inibiscono il rilascio di insulina Favoriscono rilascio di glucosio epatico per glicogenolisi e gluconeogenesi, riduzione utilizzo di glucosio attivano lipolisi, ketogenesi e proteolisi Aumento della gittata cardiaca, redistribuzione del flusso ematico Broncodilatazione, aumento frequenza respiratoria DIGIUNO: durante il digiuno il glucosio messo a disposizione è di origine epatica (75% glicogenolisi, 25% gluconeogenesi) e corrisponde a 70-100g. Tutto questo zucchero è consumato per il 50% dal SNC (500Kcal/die) e il restante dalle cellule ematiche, rene e muscolo. Il SNC funziona solo a glucosio, am può anche prendere energia dai corpi ketonici (metaboliti finali della sintesi dei chetoni) ossia l’acido acetoacetico e il β-idrossibutirrato, questi vengono utilizzati per produrre energia e CoA che ritorna al fegato che li riutilizzerà, tuttavia una piccola quota di glucosio ci deve essere sempre. Il muscolo utilizza per 10% glucosio, per il restante 90% acidi grassi, se il digiuno si protrae andrà a consumare anche proteine (substrato per generare glucosio) GLUT-1 insulino sensibile Globuli rossi, SNC GLUT-2 Fegato, pancreas, intestino tenue rene GLUT-3 SNC, rene, placenta GLUT-4 insulino sensibile Cuore, muscolo scheletrico, tessuto adiposo GLUT-5 Intestino tenue SGLUT-1 Intestino tenue, rene ESERCIZIO FISICO: nella prima fase con l’azione delle catecolammine utilizziamo glucosio stoccato come glicogeno nei muscoli, per poi accedere alle riserve di grasso , infatti un’attività moderata ma prolungata porta a dimagrimento per consumo di grassi, invece un’attività intensa e breve oltre ad attivare la creatinfosfato, consuma in percentuale maggiore lo zucchero. In un soggetto allenato • la riserva muscolare è composta perlopiù da grasso, ma aumenta anche la riserva di glicogeno e di TGs • aumenta la sensibilità all’insulina (il test CLAMP misura l’indice di sensibilità all’insulina), • aumenta la produzione epatica di glucosio per compensare l’aumento del consumo, • aumento di GLUT4 muscolare e riduzione progressiva della glicemia (ecco perché è utilizzato come terapia) SINDROMI IPOGLICEMICHE IPOGLICEMIA: livelli di glucosio plasmatico bassi (sotto 45 mg/dL nell’adulto e sotto 30 mg/dL nel neonato)con comparsa di sintomatologia, attivazione del simpatico e disfunzione del SNC, la distinguiamo da un punto di vista clinico in moderata (autotrattabile) e grave (necessario l’intervento di una persona esterna), da un punto di vista biochimica secondo l’EMA sotto 3 mmol/L o sotto 54,1 mg/dL oppure secondo l’ADA e CDA nei diabetici si ha ipoglicemia quando scende sotto 3,9 mmol/L o sotto 70 mg/dL, mentre il valore normale è 50-140 mg/dL sia a digiuno che post-prandiale. La sensibilità del soggetto alla glicemia dipende dai trasportatori del glucosio sulla membrana ematoencefalica o sulla membrana cellulare neuronale che veicolano l’ingresso del glucosio in maniera insulino-indipendente. Nel paziente iperglicemico per protezione c’è una down-regulation dei trasportatori e dopo normalizzazione della glicemia potremmo avere sintomi dell’ipoglicemico. La stessa cosa vale al contrario Sintomi: 1. neurovegetativi • adrenergici: agitazione, ansia, tachicardia, pallore • colinergici: fame, sudorazione, astenia, pallore 2. neuroglicopenia • psichiatrici: irritabilità, confusione, amnesia, delirio, parola incoerente • neurologici: diplopia, cefalea, parestesia, perdita della parola, coma classificazione: IPOGLICEMIA DA DIGIUNO • Ipoglicemia endogena da ipersecrezione di isulina: insulinoma (adenoma delle cellule insulari benigna più piccola di 2 cm) ma anche carcinomi, iperplasia, nesidioblastosi • Tumori extrapancreatici • Ipoglicemia autoimmune (sindrome di Hirata): anticorpi anti.insulina • Ipoglicemie da deficit endocrino: deficit ormonali adenoipofisiari di GH, ACTH che darà il quadro clinico del morbo di Addison e deficit isolata di glucagone FORME FUNZIONALI • Ipoglicemia pre-diabetica da iperinsulinemia paradossa: risposta eccessiva insulinemica,sfocia poi in una ipoglicemia tardiva e inifine nel diabete mellito 2 • Ipoglicemia reattiva idiopatica o funzionale propria: soggetti ipersensibili all’insulina con manifestazioni in tarda mattinata o in tardo pomeriggio • Ipoglicemia alcolica: difetti enzimatici indotti dall’alcol • Ipoglicemia post-chirurgica: gastrectomia, piloroplastica, bypass intestinale, accelerato transito intestinale Diagnosi; Triade di Wipple: sintomi dell’ipoglicemia, glicemia bassa, ripristino della slaute dopo assunzione di glucosio Glicemia sotto 45 mg/dL Insulinemia sopra 6 µU/mL, negli insulinomi possiamo trovare anche 200 Peptide C sopra 1 ng/mL Blood glucose/immunoreactive insuline (BG/IRI) minore di 2 Test del digiuno: controlli ogni 4h fino a che non otteniamo i valori del sano e serve per diagnosticare insulinomi Prove di soppressione: si utilizza insulina, somatostatina o diazossido e nei soggetti affetti da insulinomi c’è normalizzazione della glicemia. La somatostatina è usata anche come tipo la Candida Albicans) perché si infetta il tessuto interstiziale tra i tubuli che può evolvere infettando le pelvi nella pielonefrite, ma anche perché la copresenza di sindrome nefrosica comporta la perdita di albumina e igA, il rene macroscopicamente si presenterà non più liscio, bensì scabra e granulare, microscopicamente avremmo infiltrati neutrofili e ascessi. Possiamo anche avere necrosi papillare (dovuto ad abuso di FANS) oculopatia: retinopatia, cataratta, glaucoma. La retinopatia può essere non proliferativa con microaneurismi che evolvono in microemorragie, edema maculare, essudato; oppure proliferativa con neoangiogenesi che esita in distacco retinico da trazione o distacco posteriore di vitreo che evolve nel glaucoma neovascolare piede diabetico: va in gangrena e ulcerazione del piede soprattutto delle falangi neuropatia: forti dolori agli arti per tunnel carpale, paralisi, neuropatia generalizzata. Questo perché l’aumentata permeabilità dei capillari dei nervi porta a danno assonale, demielinizzazione segmentale e proliferazione delle cellule di Schwann e rigenerazione della mielina. DIABETE 2 INSULINO-RESISTENZA: elemento non fondamentale, consiste in una subnormale risposta all’insulina ossia ridotta la ridotta capacità dell’insulina di regolare il metabolismo del glucosio, infatti in un paziente diabetico, dopo somministrazione di glucosio abbiamo un abbassamento inferiore dei livelli glicemici. Il principale responsabile è il tessuto adiposo viscerale perché questo già di per sé è meno responsivo al segnale insulinico e inoltre il suo aumento (per obesità) diminuisce ulteriormente l’effetto dell’insulina divenendo sempre meno sensibile e parallelamente anche più sensibile agli ormoni controregolatori. Questo fenomeno sembra essere spiegato dallo stress da tensione che rilascia citochine e attiva un quadro infiammatorio di basso grado che porta alla diminuzione della sensibilità all’insulina. Questa alterata segnalazione porta ad aumento della lipolisi ossia maggior acidi grassi e glicerolo nel sangue e queste sostanza nel sangue portano a livello epatico l’aumento di sintesi di VLDL e LDL, potenzia il rilascio di glucosio (quando in realtà l’insulina dovrebbe farlo trattenere); a livello pancreatico non inibisce più la sintesi di glucagone, dunque la sua secrezione è aumentata. a livello muscolare hanno effetto lipotossico inibendo l’ingresso di glucosio nella cellula; a livello arterioso c’è aumento dei processi aterosclerotici. DEFICIT β CELLULARE: è un elemento obbligatorio per la diagnosi di diabete di tipo 2 in particolare tra il 100-50% siamo in IFG e IGT, sotto il 50% abbiamo la malattia conclamata, è evidente dal fatto che successivamente alla somministrazione ev di glucosio un paziente diabetico non ha il classico rilascio acuto di insulina, ma la glicemia si riduce solo tardivamente e comunque a livelli non sufficienti. Il motivo di tale danno potrebbe essere genetico, glucotossicità (l’iperglicemia protratta riduce il rilascio di insulina, l’insilina assente non può internare glucosio negli organi e favorisce il rilascio di glucosio dal fegato, dunque aumento della glicemia); lipotossicità che dà dislipidemie; Depositi amiloidi; Glicazione delle proteine ALTRI ORGANI: nell’intestino c’è riduzione di GLP-1; nel rene c’è un aumento del riassorbimento di glucosio, ma comunque glicosuria; nell’encefalo l’alterazione dei normali segnali cerebrali Un aumento di peso / vita sedentaria porta a perdere la sensibilità insulinica che è la causa eziologica del diabete di tipo 2 la quale porta a produrre più insulina per compensare (infatti la misurazione dell’insulina basale può essere prodromica di diabete) poi si arriva a condizioni intermedie IFG / IGT (intolleranze glicemiche) ossia il glucosio non viene più captato così bene dalle cellule e rimane nel sangue, il quadro di iperglicemia porta a glucotossicità causa la distruzione delle cellule β e quando la secrezione di insulina si riduce oltre il 50%, dunque non riesce più a compensare e abbiamo la malattia conclamata con i valori dianostici stabiliti Emoglobina glicata post-prandiale: deve essere inferiore a 6% nel paziente giovane e in salute, mentre nell’anziano con complicanze può anche arrivare a 8%. Infatti qualora dovesse essere tra 7,3-7,6 allora c’è inadeguato controllo della glicemia post-prandiale e si è visto che c’è un aumento di rischio di eventi cardiovascolari, infatti per ogni 1% di emoglobina glicata calata scende del 35% il rischio di complicanze microvascolari, del 25% di morte per diabete, del 18% per infarto del miocardio. L’emoglobina glicata è un indice indiretto della glicemia e per vedere al concentrazione di glucosio in nmol/mol si sottrae 2 volte 2 dalla percentuale (7%-2=5; 5-2=3, allora 7%=53 nmol/mol) ALTRI TIPI DI DIABETE: PATOLOGIE MONOGENICHE Non troppo rare sono patologie che danno diabete a causa della mutazione di un singolo gene in particolare i geni β-cellulari (invece negli altri diabeti classici sono coinvolti più geni), generalmente meno aggressive, senza insulino-resistenza né autoimmunità, ma con fenotipo altamente specifico e meno ambiente-dipendente, e a cui si associano spesso difetti extra-pancreatici, si sospetta questa forma di diabete quando le manifestazioni iniziano nei primi 6 mesi di vita, oppure un diabete di tipo 2 che insorge precocemente ma senza autoimmunità o familiarità. SI chiamano MODY (Maturity Onset Diabetes of th Young) proprio per questo motivo 1. MODY 1: HNF4-α 2. MODY 2: glucochinasi è il sensore del glucosio nel fegato e nelle cellule β, la mutazione è quasi sempre in eterozigosi e porta ad una riduzione della secrezione di insulina del 50-60%, innalzamento della soglia di attivazione delle cellule β, riduzione di glicogenosintesi e aumento della gluconeogenesi ma è una forma davvero molto lieve infatti i soggetti sono spesso asintomatici anche se c’è persistente iperglicemia a digiuno, HbA1c non supera i 7,5% anche dopo incremento da OGTT (questo perché una quota di insulina c’è comunque), non si sviluppano complicanze vascolari e la terapia non è quasi mai assegnata. 3. MODY 3: HNF-1° (hepatocyte nuclear factor 1α), l’esordio intorno ai 20 anni può ricordare quello del diabete di tipo 1 (calo ponderale, polidipsia, poliuria), c’è una forte correlaizone familiare, ma la diagnosi differenziale sono la presenza dei corpi chetonici (che invece sono assenti nel diabete 1 perché c’è totale assenza di insulina) perché la secrezione insulinica è insufficiente, ma c’è comunque un minimo, infatti si può rielvare il c-peptide. Ci sono complicanze frequenti e la terapia è a base di cambio della dieta, OAD (antidiabetici orali) come la glicazide infatti è sufficiente stimolare le cellule β a secernere, insulina a basse dosi. 4. MODY 4: IPF-1 5. MODY 5: HNF-1b 6. MODY 6: NEUROD-1 DIABETE DOPPIO: può essere presente sia autoimmunità, ma avere fenotipo di diabete 2 FORMA OLIGOGENICA: FORMA ad EREDITA’ MATERNA: legate al DNA mitocondriale, associato a sordità DIABETE GESTAZIONALE: una donna apparentemente sana una volta in gravidanza presenta iperglicemia (10% delle gravidanze), è una forma che dipende fortemente da eredità familiare. La glicemia media in gravidanza si abbassa (sotto 95 mg/dL a digiuno, sotto 140 mg/dL a un’ora dal pasto, sotto 120 mg/dL a due ore dal pasto) e se dovessero esserci quadri di iperglicemia possiamo avere complicanze materne e fetali: mortalità intrauterina nelle ultime 4-8 settimane, parto pretermine o cesareo o pre-eclampsia per macrosomia fetale (feti di frandi dimensioni), permanenza del diabete nella donna o probabile ricomparsa nella seconda gravidanza, ipoglicemia neonatale, ipocalcemia fetale, ittero fetale. Nella prima metà della gestazione c’è una fase anabolica materna che mette a disposizione del feto substrati energetici, poi nella seconda fase anabolica fetale questi substrati sono usati dal feto, è proprio in questo secondo momento che nella madre si sviluppa l’insulino-resistenza, la quale è compensata da un’aumento della secrezione insulinica con sforzo delle cellule β che però a lungo andare diventano incapaci di compensare e avremo iperglicemia. Il test si fa con la misurazione della glicemia, a digiuno e 1h e 2h dopo la somministrazione di 75g di glucosio che devono rientrare nei valori scritti sopra. Si fa il test alla prima visita di donna in gravidanza e se ha valori 100-126 mg/dL devo vedere se ci sono fattori di rischio ed eventualmente fare OGTT alla 16-18 settimana; per valori sotto i 100 mg/dL facciamo OGTT alla 24-28 settimana perché è proprio qui che si intaura l’insulino-resistena. Il trattamento di fa con la modifica della dieta, l’attività fisica, ma la prima scelta è l’insulina che però può anche esser data solo dopo i pasti per combattere miratamente le iperglicemie (che altrimenti non ci sono) TERAPIA DEL DIABETE DI TIPO 2 La modifica dello stile di vita è un punto cardine anche nella prevenzione, infatti si è visto che inizia a seguire una dieta migliore e inizia attività fisica regredisce allo stato di salute anche se in IGF o IGT, ed è stato dimostrato essere anche più efficace della terapia farmacologica. La perdita di peso impedisce che ci sia il fattore di rischio dell’obesità, le abitudini alimentari corrette si basano sulla dieta mediterranea che vede per il 50%carboidarti complessi, grassi per 30% specialmente di origine vegetale, proteine per il 10% di orgine animale ma anche vegetale, inoltre frutta e verdura per vitamine, Sali e fibre, limitato uso di alcol, tuttavia una dieta sana è inefficiente se non accompagnata dall’esercizio fisico che sembrerebbe essere ottimo sia attività aerobica che di resistenza, al paziente si consiglia 45 min/die 3-5 giorni alla settimana, chiaramente prima dovrò controllare l’ECGper evitare di sltentizzare un’ischemia cardiaca 1. INSULINO-SENSIBILIZZANTI BIGUANIDE (METFORMINA) ha azione Fegato: riduzione di gluconeogenesi e glicogenolisi, aumenta la sensibilità al segnale insulinico; azione sulla AMPK chinasi che ossida gli acidi grassi e c’è minor produzione di VLDL Muscolo: favorisce reuptake di glucosio esponendo GLUT4 Previene gli eventi cardiovascolari (studio UKPDS) Effetti collaterali: irritabilità gastrointestinale, non provoca ipoglicemie GLITAZONI/TIAZOLIDINEDIONI (PIOGLITAZONE) agiscono sul fattore di trascrizione nucleare del tessuto adiposo PPARγ che porta alla sintesi di lipidi, aumento del metabolismo degli acidi grassi, stimolata la capacità di accumulo del tessuto adiposo miglioramento del segnale insulinico infatti è stimolato a rilasciare adiponectina (fattore di sensibilità insulinica) e a ridurre TNF e resistina (elementi di insulino-resistenza). Gli effetti collaterali sono: aumento di peso, ritenzione idrica (a rischio i pazienti con insufficienza cardiaca), riduzione della densità ossea (PPARγ è presente anche negli osteoclasti), carcinoma vescicale 2. SECRETAGOGHI (che stimolano la secrezione di insulina) SULFANILUREE (GLICAZIDE non più utilizzata specifica per SUR1, GLIBENCLAMIDE con spettro più ampio) Legano i recettori SUR1 delle cellule β contenuti in canali del potassio normalmente costitutivamente attivi, il farmaco li chiude, dunque entra calcio causando la fusione vescicolare. L’effetto è induzione del rilascio di insulina, diminuzione dell’emoglobina glicata EFFETTI COLLATERALI: ipoglicemia, aumento di peso (causano un esaurimento precoce delle cellule β), aumento del rischio cardiovascolare (recettori SUR2a nel cuore, recettori SUR2b nei vasi e anche perché se il calcio entra e aumenta il lavoro cardiaco), ipoglicemie GLINIDI (REPAGLINIDE) Meccanismo d’azione simile alle sulfalinuree, hanno emivita breve (1mg 3/die)) ma azione più veloce, ha effetto migliore sulla glicemia post-prandiale, riducono l’emoglobina glicata di 0,5%. Hanno escrezione epatica (controindicato insuff. Epatica o renale grave) per il resto hanno gli stessi effetti collaterali delle sulfaliuree 3. INSULINA 4. INCREMENTO-MIMETICI (EXENATIDE, LIRAGLUTIDE) e INIBITORI DPP4 La GP1(glucagon-like peptide 1) è un’incretina nativa che viene metabolizzata e inattivata dal DPP4 (dipeptydil peptidase-4). Gli incretinomimetici sono analoghi del GLP-1 inidcati nei pazienti obesi, l’exanatide antica e la semaglutide più recente (1/sett) abbassa l’emoglobina glicata di 2 punti %, abbassa la glicemia, perdita di 3 Kg; la liraglutide abbassa l’emoglobina glicata di 1,5% e fa perdere 2,5-3Kg in particolare del grasso viscerale e dunque modula indirettamente la sensbilità all’insulina, si da da 2mg/die fino a 3mg/die nell’obeso, inoltre entrambe riducono il rischio cardiovascolare. Gli inibitori di DPP-4 indicati nei pazienti diabetici non gravi che sono normopeso, sono farmaci che diminuiscono l’emoglobina glicata di 0,5% e solo se associati a sulfalinuree fanno aumentare il peso, se associate a metformina fanno perdere 1Kg 5. INIBITORI SGLT2 o saodium-glucose transport proteins (GLIFLOZINE – EMPAGLIFOZINA) Il glucosio viene riassorbito a livello renale per il 90% da SGLT2, per il 10% da SSGLT1. Il farmaco va ad inibire il primo facendo così abbassa la soglia massima di glucosio riassorbibile da 180 mg/ dL verso valori inferiori che però non sforeranno mai nell’ipoglicemia, il principio è quello di abbassare la glicemia liberando zuccheri dalle urine, infatti abbiamo l’abbassamento dell’emoglobina glicata di 1,5%, perdita di peso di 2-3 Kg perché l’acqua segue il glucosio per osmosi e per l’utilizzo maggiore di acidi grassi che poi nel tempo si stabilizza e non si perde più peso, si è visto migliorare di molto il rischio cardiovascolare proprio epr le sue proprietà diuretiche. EFFETTI COLLATERALI: non si possono dare in pazienti con insufficienza renale o che hanno glicemie vicino al normale, favoriscono le infezioni urinarie perché creano un ambiente zuccherino SCELTA DELLA TERAPIA: si è visto che bisogna riportare il paziente al valore di emoglobina glicata di 7% e non di 6 perché in quel caso la terapia farmacologica intensa aumenta la mortalità, lo studio UKPDS ha dimostrato che un controllo glicemico precoce porta alla riduzione dei rischi cardiovascolari a lungo termine (memoria metabolica), mentre iperglicemie protratte portano a complicanze irreversibili, dunque è estremamente importante che il trattamento sia precoce ed intenso tanto che ci conveiene dare insulina o metformina il primo periodo per poi pensare con tutta calma quale sia il farmaco più idoneo con cui sostituire questo trattamento, questo gioverà più avanti per tutto il percorso. Per capire quale farmaco devo dare mi serve fare un bilancio del Trattamento non intensivo o convenzionale: se il paziente magari anziano, con patologie gravi terminali, oppure che hanno perso la capacità di riconoscere un’ipoglicemia (ipoglicemia unawareness) per neuropatia o abitudine non è possibile gestrilo con l’altra terapia, qui non ci sono valori, se cerca solo di avvicinarlo alla normalità con insuline premiscelate o basali Automonitoraggio: il fabbisogno insulinico non è sempre fisso, si riduce in malati terminali, in attività fisica e in post-gravidanza, mentre aumenta nella fase di crescita, in gravidanza, durante le infezioni, post-chirurgia, persone sedentarie o sovrappeso. E’ necessario dunque che il paziente sia informato su ciò e istruirlo in modo da potergli far svolgere automonitoraggio (il che si complica nel caso del bambino) di modo da poter cambiare autonomamente la terapia insulinica a seconda delle sue attività. EFFETTI COLLATERALI: eseguendo punture ogni giorno il paziente preferisce eseguirle sempre nella stessa sede perché la cute si insensibilizza e c’è meno dolore (anche se con i recenti aghi questo è molto ridotto), ma questo porta alle lipoipertrofie ossia aumento del tessuto adiposo sottocutaneo che riduce efficacia e assorbimento e ciò porta a mancato controllo della glicemia, si consiglia pertanto al paziente di ruotare le sedi di iniezione. COMPLICANZE DEL DIABETE Sono una conseguenza della malattia a lungo termine infatti prevenzione e trattamento esistono per evitarle. Si distinguono in acute comprendenti iperglicemia e ipoglicemia e croniche con complicanze micro- e macro-vascolari ACUTE CRISI IPERGLICEMICHE: iperglicemia grave, chetoacidosi diabetica, sindrome ipersomolare, latticoacidosi (rara, solo in pazienti trattati con metformina). Sindrome iperosmolare non chetosica (HHNS): si ha un grave scompenso metabolico con: • iperglicemie (sopra 600 mg/dL) • assenza di chetoni: la chetoacidosi è tipica del diabete1 per via della totale assenza di cellule , infatti la HHNS è tipica del diabete 2 ed essendoci piccole quantitò di insulina si evita la chetoacidosi • pH normale, ipersodiemia • disidratazione, iperosmolarità plasmatica (più di 320 mOsm/L è grave, sopra i 350 mOsm/ L è severo e si rischia il coma) la disidratazione per poliuria può portare a insufficienza renale e pre-renale che esita in un alterato stato di coscienza, coma specie nell’anziano cause: • trattamento con steroidi (cortisonici) di pazienti diabetici che non sono stati avvertiti degli effetti iperglicemizzanti del cortisone e che sballa il controllo glicemico • anziani che hanno un infezione (gastroenteriti generalmente) o infarto in acuto da cui deriva disidratazione spesso non cosciente specie negli anziani in cui il senso della sete non corrisponde allo stato di idratazione del corpo, ciò porta ad una mancata efficienza degli anti-diabetici orali, dunque si va in iperglicemia, questa evoluzione è generalmente lenta e perciò riconosciuta con più difficoltà ed evolve verso indebolimento del sensorio, tachicardia ipotensione, shock, convulsioni, coma prevenzione: è sufficiente reidratare anche mediante fleboclisi e con l’occasione aggiustiamo anche glicemia, somministrando insulina chetoacidosi diabetica (DKA): tipica del diabete1 nel momento della diagnosi oppure in pazienti che non si curano. Anche qui c’è scompenso metabolico con: • iperglicemia (più di 200 mg/dL) ma non è necessario che sia presente • aumento dei corpi chetonici (più di 3 mM/L) che determina acidosi metabolica • chetonuria • pH e bicarbonati diminuiti: sotto 7,30 • diminuzione elettroliti (K e P) • disidratazione cause: carenza assoluta insulina, aumento ormoni controregolatori che nel fegato aumenta produzione e rialscio di glucosio, tessuto adiposo attivano la lipolisi con acidi grassi in circolo che fa propendere per la chetogenesi che viene compensata col consumo di bicarbonati realizzando il quadro dell’acidosi; a livello muscolare proteolisi con amminoacidi in circolo. C’è iperglicemia che supera la soglia renale e dà glicosuria con diuresi osmotica aumentata, perdita di acqua (disidratazione) ed elettoliti fino all’ipovolemia e all’oliguria. Il substrato alternativo al glucosio sono i corpi ketonci, il fegato ha carenza di glucosio e accumulo di lipidi, dunque il coA derivante dalla β-ossidazione non può entrare nel ciclo di Krebs come citrato perché non c’è glicolisi, quindi prende la vai dei chetoni: 2 aceti-coA= acetoacetil-coA + acetil-coA = β-idrossi-metil-glutaril-coA che viene ossidato e ridotto ottenendo acido acetoacetico (acetone) e acido β-idrossibutirrico che ritroviamo poi nel sangue e siccome l’acetone è volatile darà al paziente alito fruttato. La patologia è favorita dalle infezioni delle vie urinarie e dalla sospensioni della terapia insulinica (praticata perché fa dimagrire). Diagnosi differenziale con HHNS: l’iperglicemia è più alta nella HHNS, i bicarbonati sono più alti nella DKA, il sodio è più alto nella HHNS, nella HHNS c’è peptide C e assenza di corpi chetonici, nella DKA c’è assenza di peptide C e presenza di corpi ketonici Terapia: reidratare con 1 L di fisioloica nella prima ora, continuando con 500 mL/evitando così una reditradatazione troppo spinta che causerebbe edema cerebrale, nel mentre risolvo acidosi e iperglicemia infondendo elettroliti (come il cloruro di potassio 20-40 mEq) nel caso di DKA, glucosio e insulina.Va detto infatti che lipergllicemia può aspettare come trattamento perché se c’è una grave disidratazione o una grave ipokalemia (sotto 3,3, mEq) dove avrò sottoslivellamento ST, onda T bifasica, fibrillazione ventricolare, llora dovrò trattare prima queste 2 patologie e poi l’iperglicemia che dovrà essere posticipata. La terapia per l’iperglicemia è somministrare all’inizio 0,1 U/Kg/h e poi quando la glicemia arriva a 200 mg/dL allora si cambia con la fisiologica glucosata al 5% IPOGLICEMIA: è la complicanza più comune, infatti tutti i pazienti diabetici l’hanno avuta almeno una volta, si intende una glicemia inferiore a 70 mg/dL, le cause sono: • attività fisica maggiore del dosaggio insulinico • overdose di insulina • ridotto apporto calorico per pasti ritardati o insufficienti • eccessi di farmaci o alcol viene classificata in: • asintomatica: o perché è presente a livello biochimico, oppure per la ipoglicemia anawareness ossia la perdita di capacità di riconoscere i sintomi per neuropatia, il paziente rischia di entrare in coma • lieve-moderata(45-70 mg/dL): la sintomatologia è avvenuta dal paziente che può intervenire per risolverlo, se non lo fa si accede allo stadio grave • grave (sotto i 45 mg/dL): il paziente per le alterazioni del SNC (perdita di conoscenza, confusione) è impossibilitato a risolverla autonomamente segni e sintomi compaiono con al discesa sotto i 50 mg/dL • adrenergico: tachicardia, palpitazioni, sudorazione, tremori, fame, nervosismo • neuroglicopenico: confusione, sonnolenza, coma, crisi epilettica (se predisposto) le complicanze che si verificano in soggetti anziani sono: ictus cerebrale, aritmie, infarti acuti del miocardio, emorragie oculari, ipotermia, perdita dell’attenzione (morti sul lavoro e in auto) prevenzione: pasti adeguati (con corretto apporto di carboidrati, 15g ogni 30 min durante attività fisica) e corretto regime del farmaco (1U ogni 15g di carboidrati, nei bambini 20g) duqnue un controllo attento della glicemia con istruzione del paziente sulla terapia di modo che possa mosulare l’insulina in base alla quantità di carboidrati ingeriti terapia: somministrazione di zuccheri (2-3 zollette perché hanno assorbimento rapido rispetto agli zuccheri complessi), infusione di soluzione glucosata 2 boli (10-33% di glucosio sa diluire in 20-50 cc) però è molto irritante e quindi non se ne deve abusare; oppure somministrare glucagone che si può conservare anche fuori dal frigorifero dunque un paziente diabetico dovrebbe sempre portarlo con sé COMPLICANZE CRONICHE Sono la conseguenza dello scompenso metabolico, si ditinguono in microvascolari causate dall’ispessimento della membrana basale per cui le arteriole diventano meno capaci + c’è una modifica della matrice, tra queste rientra lo scompenso su cui lo studio DCCT ha detto che il milgioramento del quadro glicemico porta a riduzione di queste complicanze, ma anche complicanze a livello renale e retinico. E le complicanze macro-angiopatiche come lesioni aterosclerotiche più precoci e accelerate per cui costituiscono il più alto rischio di morte per diabete, inoltre rientratno ipertensione, malattia coronarica ischemica, vasculopatia. MICROANGIOPATIE Cause: • attivazione dell’aldoso-reduttasi con accumulo di sorbitolo nella matrice • depositi di proteine glicate non enzimaticamente che modificano la loro funzione (AGEs ossia advanced glication end products) • attivazione della PKC • attivazione della membrana basale con aumento della sintesi proteica per iperglicemia • effetti trofici dell’insulina RETINOPATIA DIABETICA Sia del diabete 1 che 2 che compare rispettivamente al 100% e al 60% dopo 20 anni dalla diagnosi e può arrivare alla cecità, ci sono altri fattori di rischio quali iertensione, dislipidemia, aumento del flusso, stress vascolare, dislipidemia, aumento della viscosità/aggregabilità. SI è visto che la riduzione di 1% dell’emoglobina glicata oppure ridurre di 10 mmHg la pressione arteriosa, riduce del 40% il rischio di retinopatia. Ne esistono diverse forme: • non proliferante: piccoli segni di danno vasale con piccoli aneurismi, edema, aree ischemiche • pre-proliferante:dilatazioni venose ed emorragie multiple • proliferante: formazione di nuovi vasi, questa forma può evolvere verso 2 destini: • retinopatia avanzata: distacco di retina • maculopatia diabetica: danno della macula Il test diagnostico gold standard è lo studio del fondo dell’occhio; nel diabete 1 va fatto dopo 3-5 anni dalla diagnosi perché ci mette quel tempo a svilupparsi, mentre nel 2 va fatta subito alla diagnosi perché lì i pazienti sono già scompensati, seguono poi controlli annuali, in alternativa al fondo si può fare una fluoroangiografia. Terapia: ace-inibitori per controllare pressione; fotocoagulazione laser; vitrectomia; fattori vascolari inibenti la crescita NEFROPATIA DIABETICA Lesioni vascolari tipo ateroscerosi nel rene, lesioni glomerulari, pielonefriti portano a questa complicanza. Nel diabetico di tipo 1 con microalbuminuria l’80% avrà nefropatia e il 40% andrà incontro a insufficienza renale terminale; mentre nel diabetico di tipo 2 con microalbuminuria il 30% avrà nefropatia e il 20% andrà incontro a insufficienza renale terminale. La microalbuminuria è un segno precoce di nefropatia diabetica nel diabetico 1, mentre è fattore di rischio nel diabetico 2. A livello anatomopatologico abbiamo aumento della cellularità mesanguale, della matrice e ispessimento della membrana basale, questa lesione può avere distribuzione diffusa oppure nodulare (glomerulosclerosi nodulare diabetica con noduli di Kimmelstiel-Wilson) che comprime le strutture glomerulari attorno Fasi: • aumento del flusso ematico renale • microalbuminuria per ipertensione: esordio lento nell’1 e già presente alla diagnosi nel 2 • nefropatia diabetica incipiente: albuminuria, ipertensione, GFR 60-90 ml/min (un po’ sotto) • nefropatia diabetica conclamata: macroalbuminuria, ipertensione arteriosa, GFR sotto i 60 ml/min • Insufficienza renale: glomerulosclerosi, riduzione della proteinuria, ipertensione arteriosa, GFR sotto i 15 ml/min Calcolo del GFR: si dovrebbe fare con la raccolta delle urine nelle 24h (normale sotto 30, microalbuminuria 30-300, macroalbuminuria sopra 300) solo che questa tecnica ha il problema dell’attendibilità, pertanto si possono fare i prelievi spot oppure il test delle urine notturne, altre volte si fa il test della clearance della creatinina perché è soggetta ad esenzioni se il paziente è diabetico. Il test è alterato da infezioni, scompenso cardiaco, ipoglicemia, ipertensione, poliuria ed ematuria; se 2 test su 3 sono positivi allora facciamo la microalbuminuria. Terapia: suggeriamo uno stile di vita più sani (evitare fumo, controllo della glicemia e dislipidemia); i farmaci sono le glifozine e gli analoghi del GLP-1 perché si è visto riducono la progressione della nefropatia NEUROPATIA DIABETICA è frequente e subdola perché difficile da individuare, si tratta di un disordine neurologico a carico della funzione somatica/autonomica del SNP che però non è ascrivibile ad altre patologie con perdita di fibre nervose che può essere mononeuropatia o polineuropatia di cui la forma più comune (80%) è la polineuropatia simmetrica distale con alterazioni principalmente del sensorio ma anche parestesie, paralisi, allodinie, di gambe e braccia bilaterali e sono predittivi dell’ulcera che poi potrà essere trattata con l’amputazione; esiste anche la neuropatia da compressione come la sindrome del tunnel carpale oppure con paralisi del nervo faciale. C’è anche il coinvolgimento del SNA con variazioni di ritmo cardiaco, pressione arteriosa, alterazioni delle peristalsi, ritenzione urinaria e impotenza diagnosi: nel diabete 1 dopo 5 anni dalla diagnosi e poi ogni anno, mentre nel 2 giàa lla diagnosi e poi ogni anno. segni e sintomi, quantificazione del sensorio (sensibilità vibratoria, solorifica, tattile, pressoria con un microfilamento tarato a 10g, termica), test autonomici (valutano i danni del SNA Rischio molto alto (target terapeutico colesterolo-LDL sotto 70): risk score sopra 10%, malattia coronarica, infarto pregresso, bypass, diabetici con più fattori di rischio, IRC grave In pazienti che prendono statine e hanno HDL basse si consiglia di dare fibrati Nel diabetico c’è un quadro lipidico misto con aumento dei trigliceridi oltre 150 e abbassamento delle HDL, LDL più piccole e dense, VLDL più ricche di colesterolo, infatti si è vista una correlazione lineare tra l’aumento della trigliceridmeia e i livelli di insulinemia (marcatore di insulino-resistenza). Questo avviene perché se il tessuto adiposo non sente lo stimolo insulinico avremo l’attivazione della lipoprotein-lipasi che porta alla liberazione degli acidi grassi che si accumulano nel fegato e che aumentano i VLDL e anche a perdita renale di Apo-1. Le LDL del diabetico sono più facilmente ossidabili, più ricche di trigliceridi e richiamano nel sito vascolare macrofagi e c’è formazione della placca ateromasica. MEN (Neoplasie Endocrine Multiple) causate da mutazioni genetiche MEN 1: prevalenza di 1/30.000 che presenta iperparatiroidismo da adenomi/carinomi paratiroidei, poi tumore endocrino del pancreas e adenoma ipofisario (prolattinomi), possono anche esserci tumori enteropancreatici (insulinomi, gastrinomi, VIPomi, glucagonomi, somatostatinomi), tumori surrenalici (non funzionanti della corteccia, feocromocitomi), carcinomi timici, carcinoidi bronchiali, abbiamo infine la manifestazione non endocrina degli angiofibromi facciali. E’ data dalla mutazione autosomica dominante dell’oncosoppressore menina. Si manifesta inizialmente con ipoparatiroidismo, ipercalcemia poi con la nefrolitiasi, dolore osseo, fratture, tumore bruno, aspetto a sale e pep del cranio, riassorbimento subperiostale. La diagnosi si fa con il dosaggio di calcio totale e ionizzato aumentati, con la fosfatemia rdiotta, calciuiria e fosfaturia aumentato, PTH aumentato, fosfatasi alcalina aumentata, ecografia, scintigrafia, TAC e arteriografia di collo e paratiroidi, test genetici di tutti i parenti di I grado di un paziente affetto da MEN1 oppure se ci sono sintomi con esordio precoce (prima dei 30 anni) NET (Tumori Neuro-Endocrini) sono i tumori entero-pancreatici nominati prima nella MEN1, sono silenti tant’è che prima compare la metastasi e poi la lesione principale, sono carcinoidi di difficile diagnosi istologica che si serve dell’immunoistochimica per la ricerca di marcatori cellulari specifici. Trattiamo ora i NET pancreatici, ossia tumori maligni secernenti 1. Gastrinoma:o sindrome di Zollinger Ellison con ulcere multiple e ricorrenti, esofagiti, reflusso, diarrea, è un tumore che secerne gastrina infatti la diagnosi si fa con gastrina a digiuno maggior i 1000 pg/mL, se è lievemente minore si dà secretina 2U/Kg e poi si dosa la gastrina prima e dopo e si deve avere l’innalzamento oltre 120 pg/mL nei primi 5 min rispetto al valore iniziale. 2. Insulinoma: normalmente benigno, ma diventa maligno se supera i 6 cm di diametro, si diagnostica con glicemia sotto i 40 mg/dL durante il test del digiuno di 72 ore in ospedale (per controllare le crisi ipoglicemiche) i sintomi sono racchiusi nella triade di Whipple: ipoglicemia, sudorazione fredda, regressione dei sintomi dopo glucosio 3. Vipoma 4. Glucagonoma 5. Polipeptidoma pancreatico 6. Somatostatinoma MEN 2: caratterizzata dall’insorgenza dell’MTC (carcinoma midollare della tiroide che è la causa principale di morte per MEN giacchè la diagnosi è spesso tardiva, quando ci sono già le metastasi) dovuta a mutazione autosomica dominante del gene RET, un oncogene di 22 esoni codificante per il recettore di una tirosinchinasi, se la mutazione è congenita avremo lesioni multinodulari, se è sporadica avrà lesioni uninodulari, ne esitono 2 tipi: • MEN2A: alla MTC si possono associare feocromocitoma e adenoma delle paratiroidi con il lichen cutaneo amiloidosico (lesione cutanea pruriginosa, squamosa, papulare, pigmentata) • MEN2B: alla MTC si possono associare focromocitoma, neuromi mucosali e palpebrali, habitus marfanoide, ganglioneuromatosi, megacolon FEOCROMOCITOMA Insorge dopo MTC, occupa il rene nell’85% dei casi, il restante 15% è ectopico (paragangliomi), siccome c’è un iperrilascio di catecolamine i sintomi possono essere assenti, oppure configurarsi come ipertensione parossistica, cefalea, palpitazioni, sudorazione, ansia, bisgona evitare cioccolato e banane perché favoriscono la loro sintesi. I feocromocitomi si associano a neurofibromatosi di tipo I o alla malattia di Von Hippel.lindau. La diagnosi elettiva è la scintigrafia con meta-iodio-benzil-guanidina (I131-I123) MEN4: di recente scoperta per mutazione dell’oncosoppressore CDKN1B in casi di iperparatiroidismo isolato e NET del piccolo intestino, carcinoma mammario, linfoma.