Appunti di Endocrinologia, Appunti di Endocrinologia

Scarica Appunti di Endocrinologia e più Appunti in PDF di Endocrinologia solo su Docsity! 8/3/24 Generalità sul sistema endocrino L’endocrino è un sistema di comunicazione ed integrazione tra organi ed apparati. Il mezzo di comunicazione è l’ormone si tratta di: ● Una molecola sintetizzata da cellule endocrine. ● Rilasciata nel circolo sanguigno. ● Esercita effetti biologici sulle cellule bersaglio. ● È attiva a piccolissime dosi. ● Controlla eventi biochimici finalizzati al mantenimento dell’omeostasi, regola lo sviluppo somatico e neuropsichico, la riproduzione ed il metabolismo. Classificazione degli ormoni La classificazione più importante è quella che si basa sulla natura chimica degli ormoni, e possiamo distinguere due classi: 1. Ormoni proteici. 2. Ormoni lipidici o steroidei. In base alla modalità di escrezione possiamo distinguere: ● Secrezione vescicolo mediata: tipica degli ormoni proteici, inizia con l’RNAmessaggero, che viene trascritto nel ribosoma. La sequenza amminoacidica così prodotta passa per il reticolo endoplasmatico e nel Golgi dove subisce delle modificazioni. Alla fine del processo l’ormone completo viene immagazzinato in delle vescicole. L’ormone proteico non viene prodotto a bisogno, ma viene immagazzinato. ● Secrezione non vescicolo mediata: tipica degli ormoni lipidici, che derivano dal colesterolo. Nel fegato questo lipide viene metabolizzato e successivamente spedito nel circolo ematico fino a raggiungere la cellula endocrina che lo immagazzinerà. La sintesi degli ormoni lipidici avviene a bisogno. L’ormone viene sintetizzato e subito rilasciato. Importante sottolineare che il colesterolo viene immagazzinato tramite esterificazione. Un’ulteriore metodo per la classificazione è quello che prende in considerazione la solubilità: ● Idrosolubili: sono gli ormoni proteici, non si legano mai a proteine di trasporto. ● Liposolubili: sono gli ormoni lipidici, hanno bisogno di proteine di trasporto, che possono essere: specifiche per un singolo ormone oppure aspecifiche come ad esempio l’albumina. Tiroide È un organo che ha 3 lobi: ● Destro. ● Sinistro. ● Lobo piramidale, presente nel 50% delle persone. Si tratta di una testimonianza del percorso embiologico che fa la tiroide, a partire dal dotto tireoglosso della faringe. I rapporti fondamentali della tiroide sono con le paratiroidi e con i nervi faringei ricorrenti. Funzionamento della tiroide L’unità fondamentale della tiroide è il follicolo tiroideo, che è circoscritto dai tireociti, che hanno due poli funzionali: ● Polo basale: che da verso il sistema vascolare. ● Polo apicale: presenta dei microvilli che guardano verso il lume del follicolo. All’interno del follicolo c’è la colloide, sostanza formata da tireoglobulina, che contiene gli ormoni tiroidei. All’interno del follicolo, inframezzate ai tireociti ci sono le cellule C parafollicolari, che hanno la funzione di produrre calcitonina, un ormone che media il metabolismo del calcio. È dalle cellule C che partono i carcinomi della midollare, dei tumori molto aggressivi che hanno come marker specifico proprio la calcitonina. Regolazione La regolazione della tiroide è fatta dal TRH ipotalamico, che arrivano all’adenoipofisi produce il TSH, da qui si sposta alla tiroide che produce T3 e T4. Sintesi dell’ormone Nella sintesi dell’ormone tiroideo è fondamentale lo iodio, che viene assorbito nella dieta sotto forma di ioduro, il fabbisogno giornaliero di questo ione è di 150 microgrammi al giorno. Per permettere l’assorbimento dello iodio vi è un processo di organicizzazione. Per entrare nel tireocita lo ioduro sfrutta una proteina per il trasporto attivo, la NIS, sodio-iodio simporto. All’interno del tireocita lo iodio viene ossidato ad opera della tireoperossidasi. Da qui lo iodio ossidato viene mandato nella colloide dove reagisce con una frazione della tireoglobulina, la tirosina (un amminoacido), che va incontro quindi ad una iodinazione: in base a quanti atomi di iodio si uniscono con la tirosina possiamo avere: ● Monoiodiotirosina (MIT): se un solo iodio si unisce alla tirosina. ● Diiodiotirosina (DIT): se due iodi si uniscono alla tirosina. Per la formazione degli ormoni possiamo avere: ● T3: se una monoiodiotirosina si somma ad una diiodiotirosina. ● T4: se due diiodiotirosine si somma. Il fluoro è un antagonista competitivo dello iodio, che compete con quest’ultimo per l’ingresso all’interno del tireocita. Trasporto dell’ormone tiroideo L’ormone tiroideo non è totalmente idrosolubile, per questo ha bisogno di alcune proteine per il trasporto: ● TBG: è una globulina che lega la tiroxina (T4), si tratta di una proteina specifica che lega tra il 70% e l’80% degli ormoni circolanti. ● Albumina: proteina trasportatrice aspecifica, trasporta il 10% degli ormoni liberi. I FANS spiazzano T3 e T4 dalla TBG, aumentando la quota libera di ormoni circolanti. Recettori per gli ormoni tiroidei Una volta che l’ormone raggiunge la cellula bersaglio perde uno iodio, perchè T3 è l’unico che ha un effetto importante. I recettori tiroidei si trovano in tre luoghi della cellula: ● Membrana: permettono alla cellula di acquisire glucosio ed amminoacidi, al fine di aumentare il metabolismo. ● Nucleo: attivano i geni che codificano per gli enzimi metabolici, al fine di aumentare inizialmente i processi anabolici, e successivamente i catabolici. Gli ormoni tiroidei aumentano anche l’espressione dei recettori adrenergici. ● Mitocondrio: si ha un effetto eccitometabolico, l’energia in eccesso viene dispersa sotto forma di calore, per questo questi pazienti hanno sempre caldo. Si bruciano molte calorie e per questo questi pazienti tendono a dimagrire molto rapidamente. Un’altra azione importante di questi ormoni è quella a livello degli adipociti: questo ormone fa scindere i trigliceridi in modo indiretto, andando ad attivare la lipasi tramite il legame tra il recettore beta 3 e l’adrenalina. Questo recettore è aumentato in numero proprio per l’effetto degli ormoni tiroidei. Test di funzione tiroidea Dosaggio ormonale Si effettua dosando TSH, T3 e T4 liberi. Il TSH è quello più sensibile, a causa del meccanismo a feedback negativo. -> ha più Affinità Con il recettore T3 e T4 vengono dosati per valutare la gravità della patologia. Scintigrafia Si somministra un tracciante radioattivo (iodio) per poi captarne la concentrazione. Si sfruttano gli isotopi I131 ed I123. Se la tiroide funziona molto ho una grande captazione di iodio al suo interno, se funziona poco ne capta poco. Generalmente il controllo della captazione si esegue a 6 e 24 ore: ● 6 ore: 10% di captazione. ● 24 ore: 30% di captazione. Ecografia È il tipo di esame strumentale che si fa come esame preliminare. Patologie tiroidee Si possono avere tre condizioni principali: ● Malattie da eccesso di ormoni. ● Malattie da deficit di ormoni. ● Malattie associate ad eutiroidismo: come noduli tumorali, gozzo o tiroiditi. Malattie da eccesso di ormoni L’eccesso di ormone in circolo si chiama tireotossicosi, che è differente dall’ipertiroidismo. La tireotossicosi può derivare anche da condizioni diverse dall’ipertiroidismo. La tireotossicosi è una sindrome clinica dovuta ad un eccesso di ormone libero circolante. I sintomi di questa condizione sono: Lesioni cutanee e mucose ● La mano risulta calda, umida e con un eritema palmare. ● I capelli e le unghia sono friabili e fragili a causa dell’aumento del catabolismo. ● Si ha un’iperemia mucosa e gengivale con una tendenza al sanguinamento, si ha una difficile emostasi. ● Sindrome della burning mouth. Occhi ● Sguardo d’allarme, gli occhi sono sempre spalancati a causa dello stimolo adrenergico perchè i recettori beta aumentano a livello della palpebra superiore. ● Importante il segno di Graefe: consiste nel fatto che la palpebra superiore non segue il movimento di rotazione in basso del bulbo oculare, lasciando in tal modo scoperta una parte Zuera vorr una forma di masked ipertiroidismo, in una condizione di preesistenza di cardiopatia o negli anziani per infarti. L’oftalmopatia infiltrativa comporta lo sviluppo di tessuto adiposo e fibrociti che spingono verso fuori gli occhi, impedisce quindi la chiusura della palpebra. Si tratta di una forma molto grave presente solo nel 50% dei casi. Importante sottolineare che il tessuto adiposo si accumula in ogni caso, anche nelle forme più lievi. Importante il segno di Moebius, si chiede al paziente di seguire il movimento del dito, quando è positivo gli occhi tendono a perdere la loro sincronicità. Va sottolineato che il fumo è un fattore aggravante per l’esoftalmo. Patogenesi Si tratta di una patologia autoimmune, esistono degli autoanticorpi che vanno ad attaccare il recettore del TSH (TRAb). Si tratta di anticorpi stimolanti, che vanno a sostituire il TSH andando ad attivare il recettore, per questo la tiroide risulta iperstimolata. Gli anticorpi vanno a provocare delle reazioni crociate col tessuto dietro l’orbita, che ha dei recettori molto simili. Ciò stimola il tessuto a produrre più tessuto adiposo e fibroso, causa dell’esoftalmo. Diagnosi Si va a ricercare l’associazione con l’esoftalmo. In caso non sia un caso grave si va a fare un dosaggio di TRAb ed un’ecografia con color-dopler: si fa per vedere un ingrandimento della tiroide, la grande vascolarizzazione e l’assenza di noduli. È possibile fare anche una scintigrafia: se la tiroide capta molto iodio si può notare un aumento della sua dimensione. Terapia Si può procedere in tre modi: medico, chirurgico e radiologico. ● Terapia medica: si usa il metimazolo ed il propiltiouracile, che vanno ad inibire i sintomi causati dall’ormone tiroideo. Il principale effetto collaterale del propiltiouracile riguarda la sua capacità di inibire la vitamina K, provoca quindi ipoprotombinemia, aumentando il rischio di sanguinamento. L’effetto collaterale delo metimazolo provoca un’agranulocitosi, si va ad abbassare la quantità di leucociti, questo provoca frequenti infezioni, che iniziano sempre con un mal di gola. Questo provoca anche un rallentamento della cicatrizzazione. Questa condizione insorge nei primi 10 giorni della terapia, se non compare in questo lasso di tempo non compare più. I farmaci sono risolutivi, provocano una diminuzione dei TRAb, che diventeranno negativi, ma può richiedere molto tempo. ● Terapia radicale: comprende sia la chirurgica che il radio-iodio, in genere chi si sottopone a queste terapie è obbligato a prendere gli ormoni sostitutivi a vita. Le tecniche comprendono: ○ Chirurgia: si fa in pazienti con un gozzo enorme, a cui dovrei fare una grandissima quantità di iodi per avere effetti radiologici sufficienti. Si fa in caso in cui il gozzo comprime eccessivamente le strutture circostanti. Anche in caso di grave esoftalmo, a causa della distruzione della tiroide con radio-iodio si liberano grandi quantità recettore che vanno a peggiorare l’esoftalmo. ○ Radio-iodio: si usa una grande quantità di iodio radioattivo che va a bruciare la tiroide. Si fa solo in pazienti tanto anziani o con molte comorbilità. Va sottolineato che il morbo di Basedow può recidivare. Adenoma tossico Si tratta di un quadro clinico tipico, si ha una tireotossicosi senza esoftalmo, in cui i TRAb sono negativi. All’ecografia trovo un unico nodulo. Per avere conferma si esegue una scintigrafia, se si nota un nodulo caldo, si tratta di un nodulo iperattivo rispetto ai lobi che sembrano quasi inattivi. I noduli essendo iperattivi producono troppo ormone senza ricevere lo stimolo del TSH. Va considerato che la grande presenza di ormone provoca un feedback negativo che va ad abbassare il TSH, ciò rende la ghiandola non funzionante. Il nodulo caldo è sempre benigno. Patogenesi Questa patologia è determinata da mutazioni attivati per cui il recettore del TSH è sempre attivo. Terapia Sono sempre tre: ● Medica: si usano gli stessi farmaci usati per il morbo di basedow ma a dosaggio più basso. ● Chirurgica: si va a togliere solo la parte di ghiandola che presenta un nodulo, per questo non è necessario sottoporre il paziente alla terapia con ormoni sostitutivi. ● Radio-iodio: il nodulo, essendo iper-attivo, va a captare tutto lo iodio bruciandosi, il resto dell della ghiandola rimane sano. Gozzo multinodulare tossico È una patologia tipica dell’anziano, deriva da una storia molto lunga che inizia come una carenza di iodio: la carenza di questo ione va ad abbassare la quantità di ormone tiroideo in circolo. Ciò provoca l’aumento della produzione di TSH, che a sua volta va a stimolare in modo diffuso la tiroide, provocando un gozzo. A questo punto alcune parti della ghiandola crescono perchè rispondono meglio al TSH, si formano dei noduli che diventano autonomi, trasformandosi in adenomi. Essendo una condizione che si sviluppa in molti anni riguarda principalmente gli anziani. Alla scintigrafia si possono notare tanti noduli caldi, ma possono essere anche presenti dei noduli freddi. Terapia Si fa prevalentemente la terapia chirurgica, se il paziente non è operabile posso comunque ricorrere alla terapia medica. Se uso il radio-iodio vado prima a fare una biopsia agoaspirato sui noduli freddi, per controllare l’eventuale natura maligna. In caso ci fossero molti noduli freddi vado a fare direttamente l’escissione chirurgica. Non essendo una forma grave possono usare dei medicinali a basso dosaggio. Ipotiroidismo Si tratta di una condizione morbosa caratterizzata da un’insufficiente azione dell’ormone tiroideo. Va quindi a determinare un rallentamento del metabolismo. È possibile fare un classificazione, evidenziando varie forme: ● Deficit di ormone circolante: ○ Ipotiroidismo tireoprivo: la tiroide è totalmente assente o si è atrofizzata. ○ Ipotiroidismo gozzigeno: la tiroide è ingrandita per una iperstimolazione, è presente un ostacolo nella sintesi dell’ormone ma il TSH è presente e provoca l’’ingrandimento della ghiandola. ● Ipotiroidismo: ○ Agenesia: presente già nel feto. ○ Primitivo: c’è qualcosa che ha danneggiato la tiroide, spesso causata da autoanticorpi distruttivi, come nella tiroidite di Hascimoto. ○ Iatrogeno: a causa di tiroidectomia. Esami di laboratorio Si fa una valutazione del TSH che se risulta alto indica problemi alla tiroide, se risulta basso indica problemi all’ipofisi. In queste condizioni le quantità di Free T3 e T4 sono basse. Ipotiroidismo congenito Causato principalmente da agenesia della tiroide, la conseguenza più grave di questa condizione è il cretinismo. Per legge appena nato il bambino deve subire il dosaggio del TSH, che in assenza della ghiandola risulta molto alto. Il prelievo si da dopo 3-4 giorni dalla nascita, perchè appena nato sono ancora presenti in circolo gli ormoni della madre. Ipotiroidismo primitivo Si tratta della tiroidite di Hascimoto, una patologia che colpisce principalmente le donne. Esordisce a causa dello sviluppo di anticorpi-antitiroide, prodotti dai linfociti che infiltrano la ghiandola. In modo specifico possiamo riconoscere due tipologie: ● Anticorpi anti-tireoglobulina. ● Anticorpi anti-tireoperossidasi. Si tratta di una patologia molto frequente, in cui il danno è silente. Terapia Se non ci sono danni alla tiroide, ma risultano gli anticorpi alti non si fa niente. Se il TSH aumenta allora procedo ad una terapia immunomodulatoria. Le patologie autoimmuni si associano tra di loro, per questo è possibile riscontrare la tiroidite di Hascimoto in associazione con la vitiligine (una patologia autoimmune in cui gli anticorpi sono diretti contro i melanociti). Ipotiroidismo iatrogeno Generalmente si sviluppa per terapia chirurgia o per radio-iodio. Ipotiroidismo centrale Si sviluppa a causa di danni all’ipotalamo o all’ipofisi. Ipotiroidismo gozzigeno È una patologia in cui vi è un’alterata biosintesi di ormoni, si tratta di forme rare, di tipo autosomico recessivo, classificabili in due varianti: ● Alterato trasporto di iodio. ● Alterata organificazione dello iodio. Esistono poi delle forme causate da agenti anti-tiroidei, come ad esempio dosi eccessive di farmaci anti-ipertiroidei. Il betadine, ad esempio, è un antisettico a base di iodio: se ne uso troppo è come se la tiroide si difendesse dall’eccesso di iodio in arrivo. Il litio è un farmaco psichiatrico per i disturbi bipolari, ma va a bloccare anche la funzione dei tireociti, provocando un ipotirodismo in concomitanza con una depressione. I cavoli possono inibire la tiroide a causa di una molecola presente nelle loro foglie. Esiste anche una forma di ipotiroidismo gozzigeno dovuta ad un deficit ambientale di iodio, in questo caso è possibile riscontrare un gozzo endemico in determinate aree geografiche. Terapia Si usa principalmente l’ormone tiroideo, stando molto attenti al dosaggio. Non si somministra il T3, che lavora in modo troppo rapido e tende a finire subito, ma si somministra il T4, che garantisce livelli costanti di ormoni in circolo. La posologia è di 1 compressa 20 minuti prima di colazione, perchè non si assorbe con gli alimenti. Va sottolineato che il caffè ne blocca l’assorbimento. Il paziente anziano è più sensibile all’ormone: a dosi molto piccole potrebbe subire delle aritmie. Per questo si parte con una dose molto bassa e poi la si alza lentamente. Nel bambino serve più ormone. ● Adulto: 2 microgrammi su chilo. ● Bambino: 3,5 microgrammi su chilo. L’efficacia della terapia si misura con la diminuzione del TSH. 19/04 Metabolismo calcio-fosforo Il calcio è un elemento fondamentale per l’organismo, è presente in grandissime quantità, da 1000 a 2000 grammi. La prima localizzazione è a livello osseo, dove è organizzato in forma di cristalli di idrossiapatite. Qui svolge due funzioni principali: ● Fornisce resistenza e struttura all’osso, da protezione e sostegno al corpo. ● Ha una funzione di riserva di calcio. Per quest’ultima funzione sappiamo che lo 0,9% del calcio totale si trova all’interno delle cellule, dove svolge funzioni molecolari come ad esempio la contrazione, la conduzione nervosa, funge da secondo messaggero e viene usato sia per la divisione cellulare che per la secrezione ormonale. Per questo una piccolissima quantità del calcio totale è sierico, cioè lo 0,1% del totale. Questa quantità deve essere estremamente controllata, nel range di 8-10,4 mg/dL, perchè una s una sua piccola variazione può provocare grossi danni. Per questo esistono una serie di meccanismi di controllo ormonale che fanno si che la calcemia rimanga nel range di riferimento. Il 50% del calcio circolante viaggia legato a delle proteine di trasporto come ad esempio l’albumina, il 5% è legato a citrati e solfati per la formazione di sali, mentre il restante 45% si trova in forma di ionizzato, che funge anche da metabolita attivo (Ca2+). Va sottolineato che la formula per la calcemia sfrutta una formula per “aggiustarla”, che sarebbe Ca corretto=0,8x(4-albumina)+Calcemia. Il pH influenza la concentrazione del calcio: ● pH aumentato: il calcio si abbassa. ● pH diminutio: il calcio aumenta. Questo è spiegabile perchè il calcio e l’idrogeno sono in equilibrio nel legame con l’albumina, cioè entrambi si legano all’albumina, ma l’uno non prevarica l’altro. Se ho una condizione di acidosi il calcio viene scalzato dall’albumina a causa degli idrogenioni, per questo la quantità di calcio ionizzato tende ad aumentare. Bilancio del calcio Gli organi implicati nella regolazione della calcemia sono principalmente tre: ● Intestino. ● Osso. ● Rene. Questi hanno il compito di mantenere in equilibrio la quantità di calcio assunta e quella eliminata. Ogni giorno una persona assume circa 1 grammo di calcio (circa 800mg). Lo ione passa nello stomaco e poi nell’intestino, dove avviene il riassorbimento nell’ultima parte del duodeno e prima parte del digiuno, di quello che passa circa la metà viene riassorbito, grazie alla vitamina D. Quindi 400 mg vanno nel pool sierico. Contemporaneamente circa 200 mg vengono espulsi dal pool sierico a livello intestinale, per questo la quantità di calcio espulsa con le feci è di circa 600 mg. Inoltre ogni giorno circa 400 mg di calcio passano dal siero all’osso e viceversa, in questi passaggi interviene il paratormone. Nei reni il pool sierico viene filtrato e riassorbito, alla fine di questo grosso carico quotidiano nel rene solo 200 mg vengono persi con le urine, per questo abbiamo un totale di 800 mg ingeriti con la dieta e di 800 mg espulsi con feci ed urine. ->Acidosi sugli osteoclasti va ad interagire direttamente solo con l’osteoblasto. Vitamina D Fa parte di un gruppo di molecole di natura steroidea, che, una volta introdotti con la dieta o prodotti dall’organismo stesso, necessitano di specifiche modificazioni per diventare biologicamente attive come ormoni calciotropi. Di vitamina D ne esistono sia forme animali che vegetali, l’animale è la vitamina D3, quella vegetale è la vitamina D2. Nel corpo umano la vitamina D viene prodotta a partire dalla cute, nella quale si trova il 7- deidrocolesterolo, un precursore. Esponendoci ai raggi ultravioletti questa molecola viene trasformata in colecalciferolo, un precursore diretto della vitamina D. Per ottenere la molecola funzionante però devono avvenire altre due trasformazioni: si parla di due idrossilazioni, la prima in sede epatica in posizione 25, si ottiene quindi il 25-idrossi- colecalciferolo, chiamato anche calcidiolo. Questa molecola viaggia nel circolo ematico legata alla proteina di binding della vitamina D. Nel rene avviene la seconda idrossilazione che attiva la vitamina, in posizione 1: si ottiene quindi la 1-25-diidrossi-colecalciferolo, chiamato anche calcitriolo, che è la forma attiva della vitamina D. Nelle terapie è molto importante quale vitamina D si va a somministrare: quando si dosa la vitamina D si trova solo il calcidiolo, perchè è la forma che ha l’emivita più lunga. In una carenza di vitamina D possiamo avere diversi quadri: ● Se il fegato è ben funzionante e non c’è insufficienza renale il meglio che si può somministrare è il precursore, cioè il colecalciferolo. ● Se si ha un’epatopatia bisogna somministrare il calcidiolo, bypassando la trasformazione che avviene nell’organo non funzionante. ● Se il paziente ha un’insufficienza renale cronica bisogna dare direttamente il calcitriolo. ● Se ci sono delle problematiche di assorbimento del calcio a livello intestinale bisogna somministrare calcio endovena. Va ricordato che dal rene il calcitriolo attivato viene trasportato all’intestino nel sangue, legato alla DBP, cioè alla proteina di trasporto della vitamina D. N’anziano è spesso riscontrabile una carenza di vitamina D a causa del fatto che la loro cute presenta scarse quantità di 7-deidrocolesterolo. La vitamina D va ad attivare a livello intestinale la calbindina, che ha la funzione di trasportare il calcio intestinale nel versante basale dell’enterocita, dove poi passerà alla circo circolazione sistemica. Lo stesso sistema funziona anche a livello del tubulo renale. Patologie del calcio Ipocalcemia Sono un’ampio spettro di condizioni cliniche, acute o croniche, caratterizzate dalla riduzione della frazione ionizzata di calcio sierico, sono potenzialmente pericolose per la vita del paziente. La prevalenza nella popolazione è bassa, ma sale di molto in tutti gli ospedalizzati, sopratutto quelli in terapia intensiva. Sintomi e segni Possiamo distinguere una condizione acuta ed una cronica: ● Acuta: ○ Parestesie periorali ed alle estermità. ○ Tetania, contrazioni e crampi muscolari, specialmente di polpacci, piedi e regione lobale. Può evolversi fino ad un laringospasmo ed un broncospasmo con arresto respiratorio. ○ Crisi epilettiche generalizzate. ○ Diarrea per l’aumentata peristalsi e coliche biliari per lo spasmo dello sfintere di Oddi. ● Cronica: in generale sono simili alla forma acuta ma risultano più attenuati: ○ Tetania latente, che risponde al segno di Trousseau ed al segno di Chvostek. ○ Astenia da facile esauribilità muscolare. ○ Lievi parestesie e tremori. ○ Ansia ed irritabilità. ○ Allungamento dell’intervallo QT all’ECG, aritmie e scompenso cardiaco. ○ Conseguenze ossee e dentarie in base all’età. Il segno di Trousseau è uno spasmo della mano che si sviluppa quando il paziente è sottoposto all’analisi della pressione arteriosa, a causa dell’ischemia che funge da stimolo alla neurotrasmissione, che se era già eccitata per l’ipocalcemia provoca la contrazione della mano. Il segno di Chvostek si ha quando vado a stimolare un punto posto 2 cm davanti al lobo dell’orecchio ed 1 cm dall’arcata zigomatica, una pressione in questa zona provoca la stimolazione del nervo, che se vi è ipocalcemia provoca la contrazione della muscolatura da quel lato. Sui denti uno dei quadri più importanti è l’ipoplasia dello smalto, che favorisce la carie, ,a anche la microdontia è causata dall’ipocalcemia: in questa condizione le corone dei denti sono piccole e le radici sono corte, spesso smussate e malformate. Anche l’ipodontia e l’anchilosi dentaria sono condizioni causate dall’ipocalcemia: nella prima vi è una mancata o ritardata eruzione di alcuni elementi, spesso i premolari, nella seconda invece vi è la fusione del dente con l’osso, l’eruzione risulta spesso alterata. Tutte queste condizioni provocano un’aumento dell’incidenza a parodontite e carie. Diagnosi differenziale Per la diagnosi si deve fare il dosaggio della calcemia, del PTH e della creatininemia. Va anche dosata l’albumina per correggere la calcemia. In base ai risultati di queste analisi possiamo avere tre quadri: 1. Ipocalcemia, PTH basso e creatinina normale: il problema è a livello delle paratoriodi, si ha un ipoparatiroidismo. 2. Ipocalcemia, PTH elevato e creatitina normale: il problema si trova a livello della vitamina D, la causa più importante è l’ipovitaminosi D, ma può anche esserci un problema di malassorbimento come per la celiachia o una pancreatite. 3. Ipocalcemia, PTH elevato e creatinina alta: il problema si ha a livello renale, probabilmente un’insufficienza renale cronica. Ipoparatiroidismo Spesso un intervento chirurgico sulla tiroide può provocare anche la rimozione delle paratiroidi, che si esplicita in un ipoparatiroidismo. Spesso anche se durante l’intervento non vengono rimosse le paratiroidi possono comunque andare incontro ad uno shock, per cui non funzionano per un paio di settimane, per poi tornare alla normalità. Per questo periodo è importante eseguire una terapia ormonale sostitutiva. Anche a causa di alcune patologie autoimmuni si può andare incontro ad un ipoparatiroidismo. L’ipomagnesemia può provocare un ipoparatiroidismo. Esistono anche condizioni meno comuni come le emocromatosi, la malattia di WIlson e le metastasi. Clinica A livello clinico si hanno le manifestazioni acute o croniche di ipocalcemia, il fosforo aumenta, a causa di questo aumentano anche di numero i cristalli di fosfato di calcio che cre ● 8,5% iperplasia diffusa. Il 95% delle forme tumorali sono sporadiche, solo il 5% rappresenta una forma familiare, di solito sono forme isolate o rappresentano una componente di alcune neoplasie endocrine multiple (MEN). Clinica e diagnosi A livello clinico è possibile apprezzare delle demineralizzazioni ossee, sopratutto a livello della corticale del collo del femore, con la formazione di tumori bruni ed un quadro di osteite fibroso-cistica con fratture patologiche (cioè che avvengono per minime sollecitazioni). A livello renale sono comuni le nefrolitiasi sintomatiche che possono portare anche ad un quadro di insufficienza renale, per questo si parla di nefrolitiasi ricorrenti. Nell’osso il riassorbimento è così massivo che si formano delle masse di osteoclasti, che prendono il nome di tumori bruni, anche se non si tratta di veri e propri tumori. Queste manifestazioni sono ricorrenti anche a livello delle ossa mascellari e mandibolari. Nel cavo orale è possibile assistere a varie manifestazioni: ● Scivolamento dei denti legato all’osteoporosi. ● Vago dolore mandibolare, provocato dalla malocculsione, dall’osteoporosi, dai tumori bruni che possono provocare delle microfratture. In ortopanoramica si possono apprezzare i tumori bruni perchè appaiono come aree radiotrasparenti, in cui il dente sembra volare. In alcuni casi molto estremi queste masse possono estrinsecarsi a livello dalla cavità orale. Attualmente tutte queste manifestazioni risultano poco frequenti, perchè legate a condizioni diagnosticate tardivamente. Le forme predominanti sono caratterizzate da sfutati sintomi di ipercalcemia cronica o addirittura asintomatici, con riscontri occasionali di: ● Ipercalcemia. ● Alto PTH. ● Livelli di calcidiolo spesso tendenzialmente bassi. Esami clinici Attualmente per localizzare la malattia si sfruttano tre tipi di esami: ● Ecografia della tiroide e delle paratiroidi. ● Scintigrafia paraparotidea. ● TC ad alta risoluzione o PET con 18F-colina. Attualmente la scintigrafia paratiroidea ha assunto un ruolo importante: Non esistono traccianti captati selettivamente dalla paratiroide, per questo si usano delle molecole che si concentrano anche nella tiroide, in modo proporzionale al numero di cellule metabolicamente attive. Si usa una tecnica di sottrazione di immagine con un doppio tracciante: inizialmente viene somministrato il 99-TC-SestaMIBI, che viene captato sia dalla tiroide che dalle paratiroidi. Poi viene somministrato anche il 99-TC-Pertecnetato, che viene captato esclusivamente dalla tiroide. A questo punto si sottraggono le due immagini, che quello che rimane può essere esclusivamente al paratiroide. A volte neanche questo sistema funziona, per questo si può usare la PET,che sfrutta dei traccianti con un decandenza molto veloce, ma che risultano anche molto sensibili. L’unica problematica di questa tecnica è che per effettuare l’analisi i traccianti devono essere preparati sul posto, e la macchina che esegue l’esame è la stessa che prepara anche i traccianti, per questo spesso è l’intero macchinario che si muove tra i vari ospedali. La tecnica con la PET sfrutta il 18-F-Colina, un lipide che viene usato per forma delle membrane citoplasmatiche, per questo quando la paratiroide è attiva metabolicamente utilizza grandi quantità di 18-F-Colina. Esistono anche dei criteri chirurgici che indicano quali pazienti possono essere tratta di con la chirurgia, che consiste nella rimozione una alla volta delle paratiroidi fino a quando il livello della calcemia non si abbassa di molto, per questo durante queste operazioni si deve controllare continuamente la calcemia. Se si vuole curare questa patologia l’unica strada possibile è la rimozione della paraotiroide, nel caso di pazienti non operabili si può fare una terapia medica, il cinacalcet, che sensibilizza all’azione del calcio il Calcium Sensing Receptor, quindi si va ad inibire l’effetto del calcio, riducendo a sua volta il PTH e la calcemia. Si tratta di un farmaco molto costoso, da prescrivere solo a pochissimi pazienti. Omeostasi glucidica Fonti di glucosio Le fonti da cui l’organismo assume il glucosio possono essere differenziate in: ● Post-prandiale: in cui abbiamo l’assorbimento intestinale del glucosio. ● Inter-prandiale: chiamata anche a digiuno, in cui si ha la glicogenolisi epatica o la gluconeogenesi epatica a partire dal lattato, dagli amminoacidi o dal glicerolo. Ormoni regolatori Gli ormoni che agiscono sul metabolismo del glucosio possono essere distinti in due grandi gruppi: 1. Pancreatici: sono l’insulina che rappresenta anche l’unico ormone ipoglicemizzante ed il glucagone. 2. Extrapancreatici: sono: ○ Catecolammine, che aumentano la glicogenolisi. ○ Somatotropo, che aumenta l’insulino-resistenza. ○ Cortisolo, che aumenta l’insulino-resistenza. L’insulina deriva dalle cellule ß pancreatiche, che rappresentano circa il 75% delle isole di Langherans, il reste 20% appartiene alle ceullule alpha, che producono glucagone, vi è poi un 5% che rappresenta le cellule delta, che producono la somatostatina, un ormone ha l’azione regolatoria paracrina inibitoria nei confronti delle cellule alpha e beta. L’insulina è un ormone peptidico, per questo nasce come pre-pro-ormone che subisce dei clivagi prima di essere attivato. Inizialmente è un polipeptide di 110 amminoacidi, poi ne perde 24 per raggiungere la forma di pro-insulina. Successivamente ne perderà altri 31, per raggiungere un numero finale di 51 amminoacidi, sotto forma di due catene, una alpha ed una beta, unite tra di loro da due ponti disolfuro. Grazie alla scoperta dalla forma della molecola dell’insulina è stato possibile abbandonare i derivati animali per iniziare la produzione di insulina sintetica tramite la tecnica del DNA- ricombinante. Meccanismo di secrezione insulinica Questa molecola viene prodotta dalle cellule beta quando la glicemia aumenta. Dopo un pasto il glucosio arriva nella cellula beta, dove penetra all’interno tramite dei canali per il trasporto passivo. Qui viene metabolizzato in ATP, che va a chiudere, fungendo da tappo, il canale del potassio, che di norma è attivo, impendendo la fuoriuscita di questo ione dalla cellula. Per questo motivo si genera una depolarizzazione della membrana della cellula beta, che va ad attivare un canale del calcio sensibile a questa variazione: l’ingresso dello ione all’interno della cellula funge da secondo messaggero per l’espulsione dell’insulina. Nel circolo ematico l’insulina viaggia libera fino ad arrivare nelle vicinanze delle cellule bersaglio, dove, tramite un recettore di membrana si lega. Questo recettore è formato da due catene beta, che sono trasmembrana, e due catene alpha ● Diabete di tipo 2: è tipico dell’anziano, non si ha una perdita assoluta dell’insulina, ma si sviluppa una resistenza periferica, per questo viene anche detto diabete non-insulino- dipendente, perchè è possibile gestire il paziente anche senza l’utilizzo di insulina per lunghi anni. ● Gestazionale: si tratta di un diabete che insorge solo durante la gravidanza, in donne che prima non erano diabetiche. Si tratta di una forma molto simile al tipo 2, che lo anche predispone. Gli altri tipi di diabete possono essere: ● Monogenico MODY. ● Difetti del pancreas esocrino. ● Endocrinopatie varie, come ad esempio le acromeglaie. ● Indotto da farmaci o da alcune sostanze tossiche. ● Infezioni come la rosolia congenita. ● Rare forme di diabete immuno-mediato. ● Sindromi genetiche rare associate al diabete. Possiamo anche tracciare delle differenze tra il tipo 1 ed il tipo 2: ● Diabete tipo 1: ○ Prevalenza: 0,5%. ○ Incidenza nelle forme di diabete: 10-15%. ○ Età d’esordio: spesso inferiore a 30 anni. ○ Sintomatologia: sempre presente, spesso acuta ed eclatante. ○ Chetosi: frequente. ○ Peso: si dimagrisce molto. ○ Comparsa di complicanze croniche: dopo alcuni anni dalla diagnosi. ○ Insulino-dipendenza: regolare ed assoluta. ○ Associazione con aplotipi di HLA: frequente, in almeno il 50% dei casi. ○ Autoimmunità: presente. ● Diabete di tipo 2: ○ Prevalenza: circa del 5%. ○ Incidenza nelle forme di diabete: 85-90%. ○ Età d’esordio: spesso superiore ai 40 anni. ○ Sintomatologia: generalmente assente, spesso moderata. ○ ○ Chetosi: assente. ○ Peso: si ingrassa, spesso obesità. ○ Comparsa di complicanze croniche: spesso presenti alla diagnosi. ○ Insulino-dipendenza: rara e relativa. ○ Associazione con aplotipi HLA: rara. ○ Autoimmunità: assente. Diabete di tipo 1 Patogenesi Esistono tre fattori principali: ● Fattore genetico: una predisposizione al complesso maggiore di istocompatibilità (HLA) di tipo 1 e 2. ● Fattore ambientale: è quello considerato scatenante, generalmente si parla di un’infezione virale che può essere sia da Coxsachie Virus B, in genere infezioni molto leggere. ● Fattore immunitario: è scatenato dalle infezioni virali e fa evolvere l’infezione in una condizione autoimmune. Andando ad analizzare il fattore genetico possiamo distinguere due casi: ● Predisposizione al fattore HLA 1: si ha quando la cellula beta presenta degli antigeni self sulla superficie in modo molto più marcato rispetto al normale. Quando si ha un’infezione virale, con un virus che presenta degli antigeni molto simili a quelli self della cellula beta, il sistema immunitario attiva una cross-reattività che va a colpire anche le cellule del pancreas, distruggendole. Questo meccanismo riguarda sopratutto i linfociti T CD8+. ● Predisposizione al fattore HLA 2: in questo caso delle cellule che normalmente non presentano gli HLA di tipo 2, come le cellule beta del pancreas, ora le presentano, diventando quindi delle APC, che presentano sulla propria superficie gli antigeni self, che vanno ad attivare i linfociti Th CD4+, che a loro volta stimolano i linfociti B a produrre anticorpi, che aggrediscono la cellula pancreatica. Effetti della carenza insulinica Possiamo individuare 4 manifestazioni cliniche principali: ● Perdita di peso: questo avviene perchè nel muscolo non si producono più proteine, mentre nell’adipocita aumenta il catabolismo. ● Poliuria e polidipsia: il glucosio che si accumula nelle urine provoca uno spostamento osmotico dell’acqua, che porta ad una quantità maggiore di urina, a questo si aggiunge che il grande richiamo di acqua nell’urina provoca una situazione di disidratazione che viene compensata bevendo di più (polidipsia). ● Chetoacidosi: è un’acidosi di tipo metabolico, perchè legata ad una maggiore produzione dei corpi chetonici. Da qui è rapida l’evoluzione in coma. Chetoacidosi diabetica Tra i sintomi che presenta un paziente in chetoacidosi possiamo notare: ● Poliuria e polidipsia. ● Alito acetonemico. ● Nausea e vomito. ● Dolore addominale. ● Respiro di Kussmaul. ● Coma. Il meccanismo con cui si sviluppa la chetoacidosi inizia nell’adipocita: all’interno di queste cellule i trigliceridi vengono scissi in acidi grassi e glicerolo, vengono quindi immessi nel circolo sanguigno per giungere nel fegato, dove vanno incontro alla beta-ossidazione, grazie alla quale diventano acetilCoA, che dovrebbe finire nel ciclo di Krebs. La carenza di insulina non permette il funzionamento del ciclo di Krebs, a causa della diminuzione delle proteine. Per questo si ha un accumulo di AcetilCoA e di Ossalacetato. L’ossalacetato prende la strada della gluconeogenesi, andando ad aumentare ancora di più le quantità di glucosio. L’acetiCoA invece viene accumulato per poi essere smaltito sotto forma di corpi chetonici: due acetilCoA vengono fusi in acido acetacetico, che può seguire due destini differenti: 1. Può venire trasformato in acetone, che è eliminato per via respiratoria, questo provoca l’alito acetonemico. 2. Una parte viene invece trasformata in acido beta-idrossibutirrico, che insieme all’acido acetacetico provoca un aumento del pH, che è causa della chetoacidosi. Un’altra problematica causata dalla mancanza di insulina è l’iperpotassemia, a causa del blocco della pompa sodio-potassio. Il dolore addominale è provocato dal fatto che: a causa della mancanza di insulina i trigliceridi non riescono ad entrare nell’adipocita, per questo rimangono in circolo fino a I fattori di rischio sono: ● Diminuzione relativa o assoluta della secrezione di insulina: si tratta di una predisposizione genetica, legata ad un’insufficienza del canale del potassio ATP sensibili nella cellula beta. In questa condizione il canale tende a non chiudersi, diventa quindi poco efficiente e per questo si ha una riduzione della secrezione insulinica. ● Fattore ambientale: comporta un aumento della resistenza periferica all’insulina, i recettori sono poco sensibili, il sistema viene quindi messo sotto sforzo. Obesità e diabete L’alterata responsività del recettore è determinata dall’obesità, perchè: ● Vi è una correlazione tra grado di obesit`à e prevalenza di diabete di tipo 2. ● Alta prevalenza di diabete negli obesi. ● L’incidenza di diabete negli obesi è maggiore che nei non obesi. ● L’obesità precede l’insorgenza del diabete di tipo 2. ● Una riduzione di peso determina una riduzione della glicemia. ● L’obesità è associata ad una iperinsulinemia che porta ad un’insulino resistenza. In generale si sa che sono l’obesità androide, di tipo maschile, è collegata con il diabete, questo perchè al localizzazione dell’adipe è a livello addominale. Nelle donne si accumula principalmente del grasso sottocutaneo, che da meno problematiche rispetto a quello addominale. Meccanismo patogenetico Il grasso viscerale è estremamente sensibile agli stimoli lipolitici, per questo rilascia grandi quantità di acidi grassi, che nel circolo ematico vengono trasportati fino agli organi target dell’insulina, cioè fegato, muscolo e pancreas. Quest’ultimi diventano ricchi di grassi, perdendo la responsività all’insulina a causa dell’accumulo di lipidi. A ciò si va ad aggiungere che nel pancreas gli acidi grassi hanno un effetto flogogeno, che crea un danno diretto sulle cellule beta. Nel tempo questo danno va a ridurre ulteriormente la secrezione insulinica che cessa di essere secreta. Questo meccanismo è molto graduale, per questo assume un ruolo molto importante la prevenzione. Negli stadi iniziali si ha un iniziale aumento dell’insulina che riesce a bypassare la riduzione della sensibilità dei recettori, ma successivamente l’insulino resistenza aumenta fino a provocare un aumento della glicemia, provocato dalla riduzione dei livelli di insulina. HOMA index L’insulino resistenza è una condizione precoce che predispone al diabete di tipo 2, e può essere calcolata attraverso una formula: HOMA index=GlicemiaXInsulina/405. Il risultato di norma deve essere inferiore a 2,5. Un’altra modalità per il calcolo dell’insulino resistenza è fare un carico di glucosio somministrando quindi 75g di glucosio e valutare come reagisce il corpo a T0 e dopo 2 ore: se l’insulina aumenta più di 5 volte rispetto al livello basale si ha una condizione di insulino resistenza. Sindrome metabolica ATP3 (Adult Treatment Panel 3) È una condizione che per essere diagnosticata deve presentare almeno 3 delle seguenti caratteristiche: ● Obesità viscerale con una circonferenza della vita maggiore di 120cm per l’uomo e di 88cm per la donna. ● Trigliceridi maggiori di 150 mg/dL. ● HDL minori di 40 mg/dL nell’uomo e di 50 mg/dL nella donna. ● Glicemia a digiuno maggiore di 110 mg/dL. ● Pressione arteriosa maggiore di 130/85 o comunque in trattamento. Una persona che presenta queste caratteristiche ha un rischio molto maggiore di sviluppare diabete. Esiste anche una classe di persone per cui si ha indicazione di fare una curva di carico glicemico (OGTT): ● Sovrappeso con BMI maggiore di 25. ● Alterata glicemia a digiuno. ● DIslipidemici. ● Ipertesi. ● Parenti di primo grado di diabetici. ● Pregresso diabete gestazionale. ● Donne che hanno partorito un figlio di peso maggiore di 4 Kg, cioè un neonato macrosomico: questo perchè la madre spesso si trova in condizioni di iperglicemia, il glucosio in eccesso va nel feto che comincia a produrre maggiori quantità di insulina. Quest’ultimo è un fattore di crescita. Questi neonati quando nascono hanno una crisi ipoglicemica e rischiano la vita, per questo si deve fare subito una soluzione glucosata. Terapia Fino a 10 anni fa venivano utilizzati solo gli ipoglicemizzanti orali, che avevano la problematica di mettere sotto stress il pancreas per aumentare la produzione di insulina. Venivano anche utilizzati dei farmaci che miglioravano la resistenza insulinica oppure l’insulina stessa. Attualmente si punta su un regime dietetico ipocalorico, mantenendo una dieta bilanciata, aumentando le fibre per ridurre l’assorbimento di glucosio e per evitare i picchi glicemici. Si deve usare olio extravergine di oliva ed in generale sarebbe meglio eliminare i grassi animali. Per quanto riguarda i farmaci, si usano: ● Acarbosio: va ad inibire la glicolisi, andando ad inibire l’enzima alpha-glucosidasi, che scinde i carboidrati in monomeri di glucosio. Quest’enzima si trova nell’orletto a spazzola dei villi intestinali. È un farmaco vecchio e presenta come effetto avverso il fatto che gli zuccheri non assorbiti vengono fermentati nel colon dai batteri, provocando meteorismo. Attualmente sono utilizzati solo da qualche anziano per ridurre le crisi iperglicemiche post-prandiali. ● Farmaci che riducono l’insulino resistenza: ○ Metformina: il farmaco attualmente più utilizzato, anche se non si conoscono bene i meccanismi con cui agisce. Essenzialmente va a ridurre la gluconeogenesi ed aumenta l’assorbimento del glucosio a livello muscolare. Non ha effetti collaterali. ○ Glitazoni: sono dei farmaci molto costosi che possono dare dei problemi. Agiscono inducendo la differenziazione degli adipociti e ridistribuendo l’adipe. Sostanzialmente spingono le cellule staminali alla differenziazione in adipociti sottocutanei. Come effetti avversi fanno aumentare il peso corporeo, anche se il nuovo adipe formato non è insulino resistente. ● Farmaci che aumentano il rilascio di insulina: ○ Sulfaniluree: sono stato i più usati per un grande periodo di tempo, ma ora stanno andando in disuso. Agiscono chiudendo il canale del potassio, determinando una fuoriuscita di insulina dalle cellule beta, costringendole a produrre più insulina, ma contemporaneamente stressano la cellula, portandola rapidamente alla fine della sua funzione. ○ Analoghi delle incretine e gliptine: Basi anatomo-patologiche Vasi sanguigni Se si prende un vaso sanguigno istologicamente è possibile notare un ispessimento a livello sub-endoteliale, causato da un accumulo di materiale che provoca un restringimento del lume, che comporta una riduzione della portata e quindi una sofferenza ischemica. Il materiale accumulato è composto principalmente da membrane basali, si tratta quindi di materiale fibrotico, che si accumula nella zona di confine tra intima ed endotelio. A causa di questo restringimento gli scambi gassosi si riducono, questo aumenta ancora di più l’ischemia. Nervi Le terminazioni nervose tendono ad esplodere, si ha quindi una perdita di fibre nervose. Istologicamente in questi pazienti possiamo assistere ad una rarefazione dei nerva vasorum, gli assoni persi vengono sostituiti da materiale amorfo fibrotico. Si va quindi a perdere la sensibilità in base al tipo di nervo che si perde. Meccanismo patogenetico Possiamo individuare due fattori: ● Fattori genetici: non sono stati individuati, ma si sa che esistono perchè non tutti i diabetici sviluppano le stesse complicanze. ● Iperglicemia cronica: colpisce mediante tre meccanismi cellulari: ○ Glicazione delle proteine: avviene quando troppo glucosio disponibile entra nelle cellule, andando a legarsi passivamente alle proteine. Le proteine che hanno subito una glicazione hanno una funzione compromessa. Possiamo dividere gli effetti della glicazione in base alla zona colpita: ◆ Membrana basale: venendo glicate non possono essere rinnovate, perchè il rinnovamento avviene tramite un processo di glicosilazione. Per questo motivo si accumulano e creano un ispessimento sub-intimale. ◆ Emoglobina: questa molecola quando viene glicata cede meno ossigeno alle cellule, per questo motivo si provoca una ischemia cronica. ◆ Immunoglobuline: questo Ig presentano una minor funzione anticorpale, a causa della perdita della specificità antigenica. Per questo motivo sviluppano più infezioni, sopratutto causate da batteri anaerobi, favoriti dall’ipossia. Un ruolo marginale lo assume anche il glucosio in eccesso, che rappresenta un ottimo terreno di coltura per i batteri. ◆ Occhio: le proteine glicate vanno ad accumularsi nel cristallino, opacizzandolo e provocando quindi una cataratta. ○ Stress ossidativo: avviene perchè la glicazione delle proteine provoca dei prodotti terminali chiamati AGE (prodotti terminali della glicazione avanzata), che agiscono sui loro recettori, i RAGE (recettori degli AGE). Questi recettori si trovano in tutti gli individui, ma nei non diabetici sono silenti, a causa della mancanza del loro attivatore. Sui macrofagi i RAGE vengono attivati dal legame con gli AGE e cominciano la produzione di ROS e di citochine pro-infiammatorie, che vanno a procurare un’infiammazione sistemica che tra le varie conseguenze presenta anche un aumento della gravità della placca aterosclerotica. Nella cellula endoteliale l’aumento dei ROS provoca un’inibizione dell’ossido nitrico sintasi (NOS) con una conseguente riduzione dell’ossido nitrico, andando a provocare una vasocostrizione. A livello della fibrocellula muscolare liscia invece si ha una spinta riproduttiva da parte delle citochine, che vanno anche a stimolare la produzione di collagene. ○ Attivazione della via dei Polioli: si tratta di una via metabolica che si attiva sempre quando vi è troppo glucosio in circolo. Questo zucchero inizialmente viene convertito dall’aldoso reduttasi in sorbitolo, che tramite la sorbitolo deidrogenasi diventa fruttosio entra nella via dello shunt dei pentoso fosfati. Quest’ultima però è molto lenta nello smaltimento del fruttosio per la produzione di energia. Per questo si genera un accumulo dei prodotti intermedi, che risultano molto osmoticamente attivi. Per questo si ha un accumulo d’acqua che nel neurone provoca l’esplosione del terminale nervoso. Una particolarità di questi zuccheri è che sono acalorici perchè non vengono assorbiti nell’intestino, ma possono provocare dei problemi intestinali a livello del colon per la loro capacità di richiamare l’acqua. Nell’occhio provocano la deformazione del cristallino andando ad incidere sulla cataratta. Complicanze cliniche Nel paziente diabetico si hanno una serie di conseguenze cliniche della disregolazione glucidica prolungata. A secondo dell’organo colpito si possono avere una serie di manifestazioni cliniche differenti. Occhio Il problema principale oltre alla cataratta è quello dello sviluppo della cecità che si articola in 3 step consecutivi: ● Retinopatia semplice: i vasi sanguigni si ispessiscono e diventano ischemici, si formano dei microaneurismi e delle emorragie, a causa della loro maggiore fragilità. L’emorragia crea anche una fibrosi, andando a favorire delle aree in cui la retina è cieca, cioè perde la sua funzionalità. Come risposta allo stato ischemico vi è un’angiogenesi, che però non fa altro che peggiorare il problema, dato che i vasi neoformati sono molto fragili. ● Retinopatia proliferativa: è la conseguenza di una retinopatia semplice, la neoangiogenesi provoca delle fibrosi e delle cicatrici, che provocando delle forze retrattivi rischiano di causare il distacco della retina e quindi la cecità. ● Cecità: è l’ultimo step di una retinopatia semplcie. Nefropatia Cronologicamente possiamo distinguere 4 stadi: ● Stadio 1: patologia reversibile con controllo glicemico. ● Stadio 2: inizialmente reversibile con il controllo glicemico, successivamente diventa irreversibile. ● Stadio 3: irreversibile. ● Stadio 4: evoluzione in insufficienza renale cronica. Dal punto di vista temporale possiamo individuare: ● Stadio 1: vi è un aumento dell’infiltrato glomerulare, causato da un’aumentata permeabilità vasale. Su ha quindi una filtrazione meno selettiva con aumento della diuresi. ● Stadio 2: inizia con una microalbuminuria transitoria, che poi evolve in una persistente. Di solito il filtro glomerulare è regolato sulle dimensioni dell’albumina, che essendo la proteina plasmatica più piccola non riesce a passare. Per questo quando si perde la tenuta la prima molecola che passa è proprio questa. ● Stadio 3: si ha una proteinuria non selettiva, cioè una sindrome nefrosica con la formazione di edemi, anche se la creatinina è ancora nella norma. Il sintomo maggiore di questa condizione è uno squilibrio emodinamico con la formazione di edemi, a causa della riduzione della pressione colloido osmotica. In questa fase compare anche un’ipertensione arteriosa causata dall’ispessimento vascolare, che andando ad interessa ● Azioni metaboliche. Il GH presenta un meccanismo di regolazione sia di tipo feedback negativo che tramite la secrezione ipotalamica di somatostatina, che ha una funzione negativa. In un soggetto normale il GH presenta delle oscillazioni giornaliere che possono presentare anche 10-20 picchi di secrezione, che vanno di conseguenza a rispecchiare i picchi del GHRH, che possono essere provocati da: ● Attività fisica intensa: per gli effetti anabolici. ● Durante il sonno: ancora sono sconosciute le finalità di questa secrezione. Va specificato che con l’età si ha una progressiva riduzione del livelli di GH, di norma questa fase calante comincia dopo la pubertà, ed alla fine l’ormone assumerà solo un ruolo metabolico non rilevante. Questa particolarità va tenuta a mente quando si dosano i livelli di IGF-1, perchè un valore normale in un giovane può risultare alto in un anziano. Funzioni del GH Possiamo distinguere due tipologie di effetti: ● Periferici. ● Di metabolismo. Effetti periferici Sono: ● Muscoli: si ha un effetto anabolico sulle proteine, stimola l’ingresso di amminoacidi per la sintesi proteica andando a bloccare il catabolismo, provoca anche un’ipertrofia muscolare. ● Lipolitico e chetogenico: nell’adipocita aumenta l’espressione della lipasi ormone sensibile, che scinde i trigliceridi in glicerolo ed acidi grassi. Quest’ultimi vengono immessi in circolo e giungono nel fegato, dove vengono utilizzati nella beta-ossidazione per la produzione di energia. Il GH ha anche un’effetto stimolatorio sulla beta- ossidazione, andando ad incrementare ancora di più questo meccanismo. Tutto ciò provoca un aumento dell’acetilCoA, che non viene gestito totalmente dal ciclo di Krebs. La quantità in eccesso si associa per formare prima acido acetacetico, un corpo chetonico, e successivamente tramite due reazioni diventa: ○ Perdendo un CO2 diventa acetone. ○ Acquistando 2H+ diventa acido-beta-idrossibutirrico, andando a provocare un’acidosi metabolica. Nelle diete chetogeniche per tamponare l’acidosi si danno degli integratori alcalinizzanti, per evitare che il pH scenda troppo. ● Effetto diabetogeno: il GH blocca la glicolisi, perchè per la produzione di energia vengono utilizzati i lipidi. Non sfruttando il glucosio viene anche inibita la glicogenolisi. Per questo si ha un accumulo di glicogeno che non viene usato, ciò provoca inizialmente un ingresso di glucosio nella cellula muscolare, che viene trasformato in glicogeno per essere immagazzinato fino al punto di saturazione il glucosio non riesce più ad entrare, rimane quindi in circolo provocando un’iperglicemia. ● Insulino-resistenza: gli acidi grassi vanno ad inibire il recettore insulinico tramite una fosforilazione in serina e non in tirosina come dovrebbe essere, creando quindi una forma di insulino-resistenza. ● Tossicità beta-pancreatica: gli acidi grassi provocano una flogosi sulle beta-cellule pancreatiche andando a ridurre la secrezione di insulina. Effetti metabolici Sono rappresentati da: ● Ossa lunghe: a livello delle cartilagini di accrescimento si hanno due effetti: ○ Nel versante epifisiario si stimolano i condrociti alla proliferazione, andando quindi ad espandere questa zona ed allungare l’osso. ○ Nel versane metafisiario si ha lo stimolo all’ossificazione. Per questo motivo le ossa si allungano notevolmente fino a quando è presente la cartilagine di accrescimento. Questo fenomeno quindi finisce durante la pubertà, quando gli ormoni sessuali danno un’ultimo spike di crescita per poi stimolare la chiusura delle cartilagini di accrescimento. ● Osteoblasti ed osteoclasti: queste cellule vengono stimolate, sopratutto gli osteoblasti sono spinti ad una maggiore secrezione, andando quindi a provocare un ispessimento delle ossa membranose, come quelle del cranio, le falangi e le vertebre, che continuano a crescere anche dopo la pubertà. ● Vitamina D: quest’ormone va ad attivare l’idrossilazione renale, andando ad attivare la vitamina D, con conseguente ipercalcemia. ● Tessuti molli: andando a provocare sia ipertrofia che iperplasia delle mucose e della cute. Manifestazioni cliniche Si parla sia di acromegalia che di gigantismo, causate entrambe da un eccesso di GH, che a seconda di quando si verifica comporta: ● Gigantismo: quando l’eccesso di ormone avviene prima della chiusura delle cartilagini di accrescimento. ● Acromegalia: quando l’eccesso di ormone avviene dopo la chiusura delle cartilagini di accrescimento. Comporta l’allungamento delle ossa craniche, falangi e vertebre, con una deformità di tipo cifotico e spostamento del baricentro verso avanti. Questi pazienti presentano tutti una fisionomia simile, anche il paziente non nota nessun cambiamento perchè si tratta di modificazioni molto lente. Si tratta di malattie debilitanti che comprendono sia una sintomatologia importante che delle alterazioni metaboliche e cardiovascolari che sono alla base di un’elevata morbilità e mortalità. Cause Possiamo individuare tre cause possibili: ● Adenoma ipofisiario: il più comune, circa il 95% dei casi, si ha un tumore benigno che produce un eccesso di GH. ● Sindrome paraneoplastica: un tipo di tumore del polmone poco differenziato che va a produrre del GH. ● Sindrome paraneoplastica: con produzione di GHRH che stimo l’ipofisi alla produzione di GH. Di tutti gli adenomi ipofisiari quelli che producono GH sono i secondi per frequenza, al primo posto vi sono quelli che producono prolattina, quelli del TSH sono rarissimi. La comunità di endocrinologi ritiene che questi numeri siano sottostimati, perchè spesso questi tumori passano inosservati. Acromegalia È una patologia con una bassa incidenza, ma che viene spesso non diagnosticata. È una condizione che comporta una mortalità elevata per gli effetti cardiologici, cerebrovascolari, respiratori e per l’effetto massa dell’adenoma che comprime sulle strutture cerebrali. Spesso si parla di macroadenomi che raggiungono dimensioni di 1cm, andando a comprimere il chiasma ottico e provocando cefalea. creare solo ulteriori danni. Per la diagnosi strumentale si fa la risonanza magnetica o la tac con mezzo di contrasto. Terapia Quella di elezione è la chirurgia transfenoidale, che consiste nell’entrata dal naso per rimuovere l’adenoma, in questi casi si crea sempre un danno e per questo è necessario fare una terapia sostitutiva con ormoni ipofisiari. La terapia medica si fa in pazienti che non possono o non vogliono essere operati, tramite l’utilizzo di analoghi delle somatostatine, si tratta di farmaci con un’azione lunga, di circa una settimana, che vanno a bloccare la funzione ma non riducono la dimensione dell’adenoma. La terapia radiante si fa in maniera molto focalizzata sulla zona malata ma solo per adenomi aggressivi o che recidivano. Questa provoca un danno che si manifesta a distanza di anni, a causa della fibrosi che genera la radioterapia. Cortisolo Si tratta di un ormone di natura steroidea, che deriva dal colesterolo, fa parte degli ormoni prodotti dalle ghiandole surrenali noti come glucocorticoidi. Il processo di produzione parte dal colesterolo, che prima diventa pregnenolone, un composto intermedio che può seguire due strade metaboliche: ● Se viene diidrossilato diventa diidrossiandrostrone, il precursore del testosterone. ● Può diventare progesterone che a sua volta può essere trasformato in: ○ 17-idrossiprogesterone. ○ 11-desossicortisone, che poi diventerà cortisolo. Tutti questi ormoni sono metabolizzati a livello epatico ed espulsi tramite i reni. Regolazione Tutto l’anabolismo, l’accrescimento e sopratutto l’attività secretoria delle ghiandole surrenali viene controllata dall’ACTH. La secrezione di questo controllore avviene dall’adenoipofisi seguendo un ritmo circadiano: nelle prime ore del mattino il cortisone raggiunge la concentrazione massima per poi diminuire nel corso della giornata. Esistono però dei fattori che ne stimolano la secrezione, l’esempio principale è lo stress, la paura, lo sforzo fisico o una grande perdita di sangue. Il cortisone esercita un meccanismo a feedback negativo sulla produzione dell’ACTH. Funzioni del cortisolo Quest’ormone agisce a livello di vari distretti dell’organismo, sempre nell’ottica di una rapida messa a disposizione di energia ed un suo utilizzo immediato. Possiamo individuare varie funzioni del cortisolo: ● Metabolismo dei carboidrati: aumenta la gliconeogenesi e diminuisce la glicolisi ed il consumo di glucosio nelle cellule bersaglio, per questo aumenta la glicemia con una tendenza diabetogena. ● Metabolismo proteico: libera amminoacidi con effetto catabolico, questo provoca delle alterazioni a livello cutaneo, muscolare ed osseo. Gli amminoacidi liberati vengono usati in parte dal fegato per elaborare proteine, ma sopratutto per il processo di gliconeogenesi. ● Metabolismo lipidico: genera un aumento della lipolisi ed una mobilizzazione dei grassi dalla periferia per essere ridistribuiti. Questo fenomeno ha due conseguenze: ○ Breve periodo: si ha un aumento delle lipoproteine e dei corpi chetonici. ○ Lungo periodo: si ha obesità ed iperlipidemia. ● Tessuti emopoietici e linfatici: provoca un incremento dei granulociti neutrofili, degli eritrociti e delle piastrine, con riduzione dei linfociti e monociti. Questo causa: ○ Inibizione della proliferazione e della risposta infiammatoria. ○ Riduzione della capacità rigenerativa e riparativa. ○ Effetto immunosoppressivo per la riduzione anticorpale dovuta alla diminuzione del linfociti B. ● Apparato digerente: stimola la secrezione di succo gastrico ed inibisce i glicosamminoglicani, andando quindi a promuovere i fattori gastrolesivi con formazione di ulcere. ● Sistema cardiocircolatorio: sensibilizza il cuore all’azione delle catecolamine con effetto vasocostrittore ed inotropo-positivo. Si ha quindi un aumento della pressione sanguigna. Sindrome di Cushing Si tratta di un ipercortisolismo cronico che può essere provocato da: ● Adenoma ipofisiario: è la causa principale, si ha un’iperproduzione di ACTH che va a stimolare la ghiandola surrenale. Rientrano in questa categoria anche le sindromi paraneoplastiche che provocano l’iperproduzione di ACTH, come i caricnomi dei bronchi. ● Forma indipendente dall’ACTH: si parla di adenomi surrenali con eccessiva produzione di cortisolo. Rientrano in questa categoria anche i carcinomi surrenali e l’iperplasia surrenale. ● Terapia: si tratta di una forma iatrogena, provocata da un eccesso di glucocorticoidi. La frequenza della malattia di Cushing è piuttosto rara, ma ha una prevalenza nel sesso femminile con manifestazione verso la terza decade di età. È più frequente dopo una gravidanza, fatto legato soprattutto ad un aumento dell’attività ipofisaria durante l’allattamento. Clinica A causa dell’azione del cortisolo si generano le seguenti alterazioni: ● Sintomi generali: come: ○ Frequente affaticamento. ○ Debolezza ed atrofia muscolare. ● Sintomi psicopatologici: compaiono depressioni, disturbi del sonno e stati di paura. È molto rara una psicosi da cortisolo. ● Obesità centrale: il grasso si accumula a livello del collo, del volto, dell’addome ed in generale della porzione superiore del corpo. ● Strie rubre cutanee: compaiono sopratutto sulla cute dell’addome, delle cosce e delle pieghe ascellari. Presentano una forma irregolare con colore rosso vino. La cute risulta molto sottile e facilmente feribile. Le guance sono rosse. ● Dolore dorsale: causato dalla perdita di massa ossea, accompagnata da cifosi pronunciata. ● Difficoltà di cicatrizzazione: la cute si lacera con facilità e la cicatrizzazione risulta difficoltosa. ● Organi sessuali: impotenza e perita della libido, irregolarità delle mestruazioni, fino ad arrivare ad una amenorrea secondaria. Diagnosi La diagnosi si effettua mediante il dosaggio dell’ormone nelle urine nelle 24 ore. Se il valore supera i 250 ug/die allora la diagnosi è confermata. Successivamente per avere una conferma si esegue il dosaggio dell’ACTH plasmatico, per distinguere le forme dipendenti da quelle indipendenti dall’ormone regolatore. Nelle forme dipendenti da ACTH se si somministra desametasone a dosi elevate si interrompe la secrezione di ACTH e quindi si