Appunti di Endocrinologia, Appunti di Endocrinologia

Scarica Appunti di Endocrinologia e più Appunti in PDF di Endocrinologia solo su Docsity! ENDOCRINOLOGIA Il sistema endocrino è importante per il mantenimento delle caratteristiche fe notipiche e delle funzioni che il corpo deve avere durante la vita. L’endocrinologia è una scienza molto antica, perché data l’importanza delle sue funzioni e dei suoi controlli sui sistemi biologici è una scienza studiata da moltissimotempo. Questa scienza viene definita come lo studio delle ghiandole caratterizzate dalla secrezione interna di ormoni, che una volta secreti vanno a regolare ilfunzionamento dei vari organi. Gli ormoni sono sostanze endogene, ovvero prodotte dall’individuo, che unavolta secrete si distribuisconointutto il corpo (effetto sistemico) e costituiscono un controllo su tutte le funzioni biologiche, inoltre interagiscono anche fra di loro attraverso un sistema gerarchico di controllo funzionale. PITUITARY GLAND (HYPOPHYSIS) ni e Vi saranno ghiandole PINEAL GLAND (EPIP:VSIS) a gerarchicamente superiori MELATONIN ss a PROLACTINE che stanno nella scatola ANTIDIURETIC HORMONE ADH cranica, specificamente nella parte più mediale PARATIYROID GLANDS — Fre-Paramivro:D KoRMONE dell'encefalo. Laghiandola Ca suprema è l’ipotalamo e poi abbiamol’ipofisi. Da qui si arriva alle ghiandole pEePe SONA periferiche che sono la ADRENAL GLAND: —_ _ cormisoL tiroide (collo), le surrenali ALDOSTERONE pueaso4 (sui reni), ovaie o testicoli, che sono le gonadi. L'ipotalamo è un sistema molto complesso costituito ovaries da una serie di nuclei e si ESTRADIOL resTES PROGESTERONE TESTOSTERONE trova subito al di sopra TESTOSTERONE FREE . . _ dell’adenoipofisi, che si trova nellasede anteriore dell’ipofisi e hala forma di una piccola mandorla. Se ne deduce che l’ipo i divide in una porzione anteriore, ovvero l’adenoipofisi, e in una porzione posteriore, chiamata neuroipofisi: dalla prima troviamo la produzione di una serie di ormoni, mentre nella neuroipofisi troviamo terminazioni nervose che derivano da neuroni ipotalamici che da lì cominciano secrezione. In entrambi i compartimenti dell’ipofisiavremo quindi secrezione diormoni. A livello ipotalamico esistono dei neuroni che producono selettivamente degli stimoli che a pioggia arrivano a livello dell’adenoipofisie portano a regolazione; ecco alcuni esempi: «* PRODUZIONE DEL GH A livello ipotalamico si ha la secrezione dell'ormone GHRH, acronimo che sta per ormone rilasciante (RH) dell’ormone della crescita. Il GH viene prodotto dall’adenoipofisie questa produzione avviene dopo che l’ipotalamo l’ha stimolato con il rilasciamento di GHRH; il GH entra nel circolo sistemico e raggiunge il fegato, dove induce la produzione di IGF1 (insulin growth factor), che è molto importante per la fase di crescita staturale dell’individuo. «SISTEMA LH/FSH Un altro sistema ormonale che parte dall’ipofisi è l’LH/FSH (gonadotropine), ovvero ormoni che vengono prodotte da cellule ipofisarie specifiche in seguito al rilasciamento da parte dell’ipotalamo del GNRH(gonadotropin releasing hormone). Questi hanno come bersaglio le gonadi del maschio e dellafemmina, che vengono raggiunte dagli ormoni per via sistemica e vanno a regolare la crescita e lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e della capacità fertile dell'individuo. «SISTEMA DELL’ACTH A livello adenoipofisario abbiamo anche il sistema dell’ACTH, ovvero l’ormone prodotto dall’ipofisi stessa in seguito all’azione dell'ormone rilasciante la corticotropina (CRH). La corticotropina viene chiamata anche adrenocorticotropina (ACTH), ovvero un ormone in grado di stimolare le surrenali perla produzione del cortisolo, che è un ormone molto importante per la sopravvivenza dell’individuo e anche l'ormone della risposta allo stress. «* PRODUZIONE DI TSH Abbiamo poi, sotto lo stimolo dell’ipotalamo, la produzione dell’adenoipofisi di TSH sotto stimolo del TRH. Il TRH prodotto dall’ipotalamo stimola l’adenoipofisia produrre TSH, che raggiungerà la tiroide tramite il circolo sistemico con lo scopo di farle produrre |’fT3 e l’fT4, ovvero i due ormoni tiroidei. L'organizzazione del sistema ormone-organo bersaglio è strettamente gerarchica e ilcomando va dal grado superiore a quello inferiore: il grado superiore decide capendo il risultato delle decisioni precedenti permodulare quelle successive. Il sistemaipotalamico, ad esempio ha un continuo monitoraggio della produzione di ormoni a livello sistemico inmodo da modulare la propria secrezione: in caso di situazione periferica di deficit ormone, si cerca di normalizzarla dallo stimolo aumentato dell’ipotalamo. Le ghiandole periferiche vanno quindia segnalare all’ipotalamo ciò di cui hanno bisogno, andando a riconoscere ciò di cui si ha bisogno: il programma è basato sul MONITORAGGIO DELLE NECESSITÀ PERIFERICHE. Gli ormoni servono: st * per determinare e sviluppare i due diversi fenotipi maschili e femminilie amantenerlo durante la vita adulta; a far crescere l'individuo e afar sviluppare il corpo; a favorire la riproduzione nonsolo nella produzione deigameti, ma anche nell’atteggiamento sessuale (l’attività sessuale dell'essere umano è fortemente collegata alla riproduzione e alla fertilità); a mantenere la salute generale. st * st * st * Il sistema ormonale, quindi: v_ regola la salute metabolica, effettua il controllo dei nutrienti e del bilancio energetico; mantiene l'equilibrio idrosalino; mantiene la salute dell’apparato osteo-muscolare, che è importante perché si tratta di un tessuto dinamico che viene continuamente rimaneggiato (->rischio di osteoporosi); mantiene la salute cardiovascolare (controllo pressorio); mantiene il benessere psicofisico, bastapensare alla situazione dellamenopausa, in cui vengono meno ormoni importanti e portano anche a risentire dellaminor produzione di ormoni in generale e alla salute celebrale, in questo caso si comincia ad avvertire un cambio dei livelli di umore. Gli ormoni che regolanola fase di crescita intutte le fasi della vita sono l’ormone GH e gli ormoni tiroidei, mentre lo spurt è invece ad opera delle gonadi, che producono ormoni sessuali come gli estrogeni. ASSE GHRH-GH-IGF1 L’ipotalamosta in cima alla scala gerarchica e va a stimolare con il GHRH l’adenoipofisi, che produce GH il quale a sua volta stimola la produzione dell’IGF1nel fegato, che porta all’accrescimento staturale tramite l'accrescimento della cartilagine. Il GH ha un'azione diretta e un'azione indiretta per stimolare l'accrescimento staturale. Se vi è una mancanza di uno qualsiasi di questi ormoni vedremo già durante l'infanzia una carenza di centimetri nella crescita annuale (generalmente 5 centimetri all'anno durante l’infanzia): ad esempio il nanismo da deficit di GH è una condizione dovuta a una mancanza dell'ormone GHoa una sua ridotta quantità. Hypothalamus Anterior pituitary Growth plate IGF binding proteins } IGF1 Nelmomento della pubertà la secrezione del GH risente della maturazione dellagonade che va a stimolare la produzione di questo ormone e quindi porta allo spurt puberale. Durante la pubertà si sviluppa la gonade grazie all’asse GNRH-LH/FSH-ormoni delle gonadi: questosi attivatramite segnali ipotalamici che portano ad attivazione del GNRH. Ancora non è chiaro il perché questo asse, silente nell’infanzia, si attivi durante la pubertà. Il GNRH è anche attivato dal Kiss1, ovvero un ormone prodotto dall’ipotalamo che assume questo nome perché fu scoperto studiando la patologia della pube rtà e si attiva alla pubertà, quando questo è deficitario si ha un'assenza della pubertà. Le gonadi maschili e femminili portano a produzione di estrogeni, che sono presenti anche nell’individuo maschile e che deriva dalla trasformazione del testosterone, anche questo presente in entrambi sessi. Il testosterone viene aromatizzato tramite aromatasi perdiventare estrogeno e va ad accrescere la quantità di GH che entra in circolo nell'organismo potenziandone ilsegnale perché l’estrogeno va ad indurre a livello dell’ipotalamo un raddoppio/triplicazione della produzione del GHRH. L’ormone GH arriva al fegato o a livello dell’osso metafisario portando a una crescita fino a 16 cm l’anno. Nel momento in cui si ha l'aumento significativo di estrogeno si ha la chiusura delle 24 20 HEIGHT 16 cm/y 12 cartilagini di accrescimento e quindi la saldatura con termine della crescita perché i condrociti, ovvero le 8 Female cellule deputate all’accrescimento osseo, vengono trasformati in osteoblastie poi in osteociti. 4 Nel caso in cui anche nel maschio vi sia un difettodi presenza di aromatasi si ha l’accrescimentoe si mantengono le cartilagini aperte perché manca l’azione biologica forte ad opera degli estrogeni; questa condizione prende il nome di mutazione 24 6 B 10 12 14 16 18 AGE (years) dell’aromatasi. Se manca questo enzima al maschio devono essere somministrati degli estrogeni in modo che possa avvenire la chiusura post puberale. Le cause di un difetto strutturale possono essere, ad esempio, la bassa statura familiare è considerabile perché inbase alla statura del padre e della madre può essere creato un predetto sul centile sul quale si troverà l'individuo. Mentre se si ha un organismo che presenta delle specifiche malattie, sia di carattere genetico sia di altro carattere, potremo considerare la presenza di problemi di crescita. Ulteriori situazioni che portano ad un difetto di crescita potrebbero essere una malattia ormonale, le condrodisplasie, ovvero malattie genetiche dell’osso, oppure ipertiroidismo. Pubertà La pubertà è il risultato di un risveglio di neuroni che producono il GNRH, i quali si trovano a livello ipotalamico e stanno silenti durante la maggior parte della vita infantile. Con l’inizio della produzione GNRH verranno rilasciati LH e FSH e poi ormoni delle gonadi. Durante la pubertà abbiamo lo sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie che riguardano sessualità e fertilità garantendo la capacità riproduttiva. Development and migration of GnRH neurons: = KAL1 » FGF8, FGFR1 =» PROK2, PROKR2 =» CHD7 GnRH neurons GnRH secretion: =» LEP, LEPR » KISS1, KISS1R = TAC3, TACR3 » PCSK1 Nasal placode Pituitary GnRH action: =» GNRHR » Others Gonads Steroid hormones La pubertà è un fenomeno molto legato ad un concetto di tempo poiché prevede il risveglio di questi neuroni GNRH; questi neuroni non nascono nell’ipotalamo maci arrivano partendo dal placode olfattorio, che si trova a livello del nasoed è una sede in cui sitrovano i neuroni GHRH. A partire dallasesta settimana di gestazione dalla laminacribrosa della superficie nasale comincia la loro migrazione all’ipotalamo durante la vita embrionale, dove aspetteranno la pubertà per risvegliarsi inducendola produzione del GNRH. Peravvenire il corretto sviluppo puberale nel tempo giusto è necessario che la migrazione avvenuta in modo corretto. Studiandole casistiche di pazienti con deficit di sviluppo puberale siamo arrivati a comprendere che avevano mutati i geni che servono alla mutazione, come il KAL1, la FGF8 e il PROK2. La sindrome che si associa alla mutazione di questi geni è la sindrome di Kallman che si accompagna anche al deficitolfattorio oltre che alla migrazione, poiché per migrare questi neuroni utilizzanola struttura indicativa dell’assone del nervo olfattorio come se fosse una struttura utile per indirizzare lamigrazione. Avremo inoltre anche anosmia oppure iposmia, ovvero l’assente o ridotta capacità di sentire gli odori. Avviene anche che i neuroni arrivino a destinazione ma manchi il recettore perla partenza della produzione del GNRH e in questi casi si può avere o una anticipazione della pubertà, un ritardo o un'assenza. Le fasi della pubertà, chiamati stadi di Tanner, sono state codificate e vedono un lungo percorso che si conclude con l’acquisizione delle caratteristiche dell’adulto: > negli individui di sessofemminile il primo segno della pubertà è il gettone mammario che cresce e duole (stadio 2 di Tanner); > negli individui disesso maschile il primo segno della pubertà è lo sviluppo dellagonade che, essendo posizionata all’esterno, è più visibile, e avviene quando la gonade arriva al volume di Am. Altro simbolo è la crescita dei peli pubici e ascellari, anche se non sono un segno di pubertà perché vengono sviluppati dall’ormone delle ghiandole surrenali e non sono stimolati dall’ormone prodotto dalla gonade. Si parla nel caso dei peli dell’adrenarca, il quale è lo sviluppo dei peli pubici ed ascellari che si ha in seguitoall’azione della ghiandola surrenale e di solito si accompagna alla pubertà anticipandola di 1 0 2 anni e mezzo. Nei soggetti che hanno una condizione di deficit delle surrenali (iposurrenalismi) non vedranno un'alterazione nella pubertà. La ghiandola surrenale ha una produzione di ormoni molto specifica e gli ormoni che regolanolo sviluppo del pelosono androgeni, ovvero il DHEAS e 4-androstenedione, che sono i precursori del testosterone. L’adrenarca è stimolato dalla maturazione della ghiandola surrenale, che ha una forte compartimentazione in cui viene prodotto un certo ormone piuttosto che un altro; infatti riconosciamo una zona midollare, che è deputata alla produzione di adrenalina e noradrenalina (mantenimento tono pressorio), una zona reticolare, fascicolata e glomerulosa, dove viene prodotto aldosterone. Nella zona fascicolata si produce cortisolo (ormone dello stress regolato dall’ACTH) e nellazona reticolare il deidropiandosterone, androstenedione, testosterone e deidrotestosterone. Questi sono prodotti nel maschio e nellafemminasia nelle gonadi sia nella surrenale e hanno come precursore comune il colesterolo. Vediamo quindi una collaborazione tra i due assi ormonali. CICLO MESTRUALE Il primo giorno di mestruazioni è considerato il giorno 0, da cui comincia il ciclo, e dura normalmente 28 giorni con circa al 14esimo giorno il momento dell’ovulazione, che divide una prima fase follicolare proliferativa, che corrisponde alla follicologenesi, da una fase secretiva, la quale corrisponde allaformazione del corpo luteo. Alla fine dei 28 giorni compare la mestruazione e si innesca un nuovo ciclo. CICLO OVARICO E LIVELLI DELL’ORMONE GONADOTROPO Tutto parte dall’ipotalamo e dall’ipofisi, laquale produce LH e FSH. In una prima fase viene secreto l’FSH, che è l’ormone deputato alla crescita del follicolo. I follicoli primordiali e primari cominciano quindi a crescere e in questa crescita il follicolo, grazie alle cellule dellagranulosa situate all’interno della superficie ovarica, va a produrre estrogeno. Le cellule dellagranulosa sviluppandosi producono sempre più estrogeno, i cui valori continuano a crescere fino al momento in cui causano un picco di LH (azione a feedback positivo) a livello dell’ipofisi. L’impennata di LH induce l'ovulazione a livello del follicolo, causando la sua rottura e l’uscita dell’ovocita che si posiziona nellatuba di Falloppio e quindi potrà essere fecondato. L’ammasso di cellule che facevano parte delfollicolo diventano corpo luteo e vanno a produrre sia estrogeni che progesterone. L'azione degli estrogeni è importante perché questa induce un feedback positivo solo arrivando oltre ad un certo livello, mentre intutti gli altri momenti induce invece un feedback negativo sia su l’LH sia su l’FSH. L'azione del corpo luteo è quella quindi di continuare ad inibire FSH e LH, la cui inibizione è rafforzata dal progesterone (ormone prodotto dal corpo luteo),ilquale oltre che inibire l’ipofisi produce anche delle modificazioni sull’endometrio. Il corpo luteo alla fine del ciclo mestruale non riesce più a mantenere un buon trofismo e quindi blocca la produzione di ormoni, si atrofizza anche lui e si ha un'importante caduta del tasso ormonale, la quale toglie l’inibizione alle gonadotropine che ricominciano a essere prodotte dall’ipofisi (->inizio di un nuovo ciclo ovarico). Perché si mestrua? Durante la 28esima giornata si mestrua perché si sfalda l’endometrio: durante la fase proliferativa s’inspessisce grazie al progesterone, diventando la struttura mucosa che dovrebbe andare a accogliere l'embrione una volta fecondato. Nel momentoin cui abbiamo la caduta ormonale in fase secretiva finale, questo arriva a non essere più mantenuto dal progesterone e quindi decade sotto forma di mestruazioni che vengono espulse all’esterno. È importante che l’azione degli estrogeni sia maggiore in fase follicolare perché serve perdare un input all’endometrio, sul quale si attiva il recettore al progesterone riuscendo a ricevere progesterone terminando la maturazione. AMENORREA Con amenorrea si intende l'assenza di ciclo mestruale per almeno 4 o 6 mesi e può essere: ® amenorrea primaria = non sono mai avvenute le mestruazioni, quindi, vuol dire che c'è un estremo ritardo puberale > la prima mestruazione è un segno di avviata pubertà; ® amenorrea secondaria = quando la mestruazione è normalmente comparsa nella fase della vita in cui deve comparire, però poi la mestruazione scompare nell’arco degli anni successivi e quindi se c'è stato il primo sanguinamento (menarca) avremo la condizione, quandosi interrompe, di amenorrea secondaria; * oligomenorrea= situazione in cui ci sono menodi 9 cicli l’anno e questo è dato essenzialmente dal fatto che non si mestrua mensilmente masi allunga l’intervallo fra la mestruazione e l’altra: non è più 28 giorni ma si arriva a 34/40 giorni tra una mestruazione e l’altra. Le condizioni fisiologiche di amenorrea sono la menopausa, la gravidanza (ingravidanza non si mestrua) e l'allattamento. La gravidanza caratterizza un'assenza di mestruazione perché l’oocita fecondato quando si impianta dentro l’endometrio inizia a far produrre nel primo momento della placentazione l’hCG (gonadotropina corionica). La gonadotropina corionica sostiene il corpo luteo mantenendolo attivo ed esso continua a produrre estrogeni e progesterone, che sono importanti per il mantenimento della gravidanza e per non far mestruare. È necessario che durante la gravidanza non si mestrui perché la mestruazione è la caduta improvvisa degli ormoni ovarici: l’endometrio sente che manca il sostegno ormonale e mestrua. Nellagravidanza questa produzione ormonale viene mantenuta grazie all’hCG, che l'ormone prodotto dalla blastocisti che si è impiantata. Bisogna fare attenzione tutte le volte che indaghiamo un’amenorrea perché la prima cosa a cui dobbiamo pensare in una ragazza con un’amenorrea è che questa non sia rimasta incinta, quindi va esclusa una gravidanza che è una condizione fisiologica della amenorrea. Le amenorree si classificano secondo la classificazione della WHO (World Health Organisation) in tre categorie. Abbiamo l’amenorrea da difetti anatomici che non rientra in nessunadi queste categorie; peresempio, quella dell’imene imperforato è una situazione in cui c'è un’ostruzione organica e qui la terapia è chirurgica (rimozione dell’ostruzione). 1. Amenorree funzionali (WHO 3) = sono le amenorree da insufficienza ovarica dove, essendo carente la produzione ovarica di ormoni, si ha un rialzo delle gonadotropine per cui l’ipofisi cerca di sostenere/aumentare la secrezione della gonade che non funziona bene. A ciò segue un rialzo delle gonadotropine LH e FSH e un abbassamento della secrezione estrogenica (omone prevalentemente ovarico). Le amenorree funzionali sono le WHO 3, ovvero la classificazione di terza categoria nella classificazione di WHO è anche detto ipogonadismo ipergonadotropo (ipogonadismo = funziona poco la gonade; ipergonadotropo = rialzo delle gonadotropine). 2. Amenorrea da anovulazione cronica (WHO 1) = si tratta di amenorree con un calo degli ormoni estrogenici perché manca lo stimolo da parte dell’ipofisi e, quindi, non è responsabilità delle gonadi che non produce ormoni, ma avviene perché poco stimolata dall’ipofisi ed è la cosiddetta ipogonadismo ipogonadotropo e questa è la classificazione WHO 1. 3. Sindrome dell’ovaio policistico (WHO 2) = un’amenorrea particolare che è una disfunzione tipicasoltanto del sesso femminile (sindrome dell'ovaio policistico) perché il maschio non ce l’ha come disfunzione. Essa è data da un’iperfunzione, o per meglio dire da una disfunzione disregolata dellagonade, dove vedremo che esistono delle inappropriate secrezioni ormonali. Le altre due amenorree citate, ovvero l’ipogonadismoipergonadotropoe l’ipogonadismo ipogonadotropo, esistono anche nel maschio e sono prevalentemente visibili nel sesso maschile. Nel caso maschile parliamo di calo di testosterone o di un calo di produzione di spermatozoi (azoospermia od oligospermia). Nel sessofemminile invece parliamo come segno clinico di amenorrea; c'è l'assenza di mestruazione ma nella WHO 1 è data dal fatto che non si producono ormoni da parte dall’ovaio e non perché l’ovaio primitivamente è malato ma perché l’ipofisi e l’ipotalamo non producono sufficienti ormoni di stimolazione. Nel WHO 3 invece è l’ovaio che è malato quindi le gonadotropine tendonoa rialzarsi per cercare di sostituire questa ipofunzione gonadica ma non riescono. La cosa importante da ricordare è che nelle forme di ipogonadismo ipogonadotropo essenzialmente nelle ragazze giovane dobbiamo stare attente in quanto una delle cause prevalenti di questa carenza ormonale è l'anoressia nervosa, o per meglio dire la restrizione calorica, le malattie croniche, l'eccessivo esercizio fisico o lo stress. Si tratta quindi di situazioni molto frequenti che possono portare ad una alterazione di questi neuroni a GnRH che quindi tendono ad “addormentarsi” e a non indurre la secrezione di ormoni ma mantenere una secrezione ridotta degli ormoni, e quindi non riesconoa stimolare in maniera adeguata l’ovaio. Malattie metaboliche La regolazione della fase riproduttiva della vita dall’ipotalamo a livello dei suoi neuroni a GNRH è fortemente associato allafunzione energetica, e quindi al bilancio energetico. Esistono segnali che vengono dalla periferiache dipendonodal tipo di bilancio energetico che si ha: ® Bilancio energetico positivo: viene prodotta da tessuto grasso la leptina, che è uno stimolo peri neuroni al kiss1 e al GnRH nella produzione ormonale; quindi in condizione di abbondanza di energia si stimola il centro ipotalamico alla sfera riproduttiva, quindi ci si riproduce se si sta bene in questo bilancio energetico. ® Insufficienza energetica o anoressia: da una parte si ha l’impoverimento del contenuto di leptina(-> manca lo stimolo), ma dall’altra parte aumenta la concentrazione di grelina. La grelina è un ormone che ha un'azione inibitoria sull’ipotalamo; quindi in questa azione inibitoria si ha un abbassamento dello stimolo e un rialzo dell’inibitore e quindi allafine l’ipotalamoè ipofunzionante. È chiaro che le alterazioni dell’asse riproduttivo sono fortemente interessate dagli stimoli energetici e dai bilanci energetici e questo è vero nel maschio e nellafemmina in maniera diversa l’uno dell'altro. L’eccesso metabolico è diverso dal semplice bilancio energetico positivoin quanto si tratta di una condizione patologica dell’eccesso di questo metabolismo: le condizioni di sovrappeso e obesità sono associate ad alterazioni nell’asse riproduttivo nel maschio o nella femmina. Nel maschio le malattie metaboliche alterano una produzione di spermatozoi o di testosterone, e nellafemmina nel caso di una malattia metabolica si ha la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). Nel maschio affetto da una malattia metabolica avviene un ipogonadismo ipogonadotropo: ciò crea una riduzione nei livelli ditestosterone con precoce invecchiamento del testicolo e dell'asse riproduttivo in generale di circa 15 anni. Questa situazione deriva dal fatto che cala il testosterone ma cala anche lo stimolo di LH quindi avremo ipogonadismo ipogonadotropo. Nella PCOS la prima cura reale è proprio il lifestyle, cioè l'intervento sullo stile di vita con l’attività fisica e una dieta ipocalorica proprio per ridurre il sovrappeso di insulinoresistenza. La malattia metabolica è la prima responsabile dell’alterazione patologica dell’ovaio e quindi l’ovaio riprende ad ovulare in maniera più regolare; nel caso in cui questo approccio non funzioni, ci sono una serie di terapie che bloccano l'eccesso ormonale d’estrogeno, ma sono un po’ complicate. La malattia metabolica (diabete - sindrome metabolica — obesità) racchiude come primo momento patogenetico l’insulinoresistenza ed è associata a quadri riproduttivi nettamente diversi come la sindrome dell'ovaio policistico nella donnao l’ipogonadismo ipogonadotropo nel maschio. Effettivamente riconoscono fattori patogenetici molto simili ed essenzialmente hanno anche atteggiamenti medici molto simili perché entrambi prevedono l’attivazione, per esempio, del lifestyle. Malattie della tiroide L’insufficienza calorica, e quindi la restrizione alimentare, non altera solo l’asse riproduttivoma anche l’asse della TSH. La motivazione sta nel fatto che l'ormone ipofisario TSH deriva dall’ipofisi in seguito allasecrezione della TRH, ovvero l'ormone stimolante il rilascio dellatireotropina (TSH) che viene prodotta dall’adenoipofisi. Latireotropina (TSH) giungea livello della ghiandola tiroide e fa produrre due ormoni: la FT4 che, per essere biologicamente attivo, viene successivamente convertitoin FT3, che è l’ormonetiroideo piùattivo a livello biologico. Nelle malattie da restrizione alimentare (bilancio energetico negativo) si altera non solo la funzione dellagonade, ma anche la funzione tiroidea perché essenzialmente gli ormoni tiroidei, in queste situazioni di restrizione calorica (digiuno o stress o malattie o rialzo di cortisolo), inibiscono la deiodinasi di tipo 1e2eattivano la deiodinasi di tipo 3. Le deiodinasi sono enzimi in grado di convertire la tetrai tironina (T4) verso la triodiotironina (T3), la quale è la forma biologicamente attiva. In condizioni dinormalità si ha l'attivazione di queste due deiodinasi (tipo 1 e 2), che riescono a convertire la tetraiodiotironinaintriodiotironina Nelle situazioni di stress, di digiuno, di malattia o di rialzo di cortisolo, la deiodinasi ditipo 1 e 2 viene ridotta come espressione e prevale la deiodinasi di tipo 3, che invece è deputata alla trasformazione dellatetraiodiotironinain reverse triodiotironina, ovvero la forma biologicamente inattiva. Quindi la produzione di un ormone biologicamente inattivo rende inefficace l’azione della tiroide. Perché è cosìimportante ridurre l’azione della tiroide durante il digiuno o durante le malattie o durante una restrizione calorica o durantelo stress? Il motivosta nel fatto che non si devono sprecare o ridurre le risorse nutritive: il T3 è l’ormone che riesce a far bruciare risorse energetiche sottoforma di calore, mentre con la reversa T3 essenzialmente si hauna carenza ormonale, che inibisce il consumo di calorie. Ad esempio prendendo in considerazione la situazione dell'animale chevail letargo si ha il concetto di non dissipazione delle energie, perché l’animale dormirà per lunghi mesi e deve mantenere le proprie funzioni vitali senza dissipare energie utili. Grazie alla conversione in reverse T3 si può sopravvivere anche in condizioni di mancanza di nutrienti. La tiroide è una ghiandola molto importante per il bilancio energetico e per le funzioni vitali, è localizzata nel collo (davanti dalla trachea e al di sotto della laringe), pesa circa 10/20 grammi ed è facilmente palpabile perché si trova nel collo. Questa ghiandolaviene regolata dall’ipotalamo, che produce TRH, il quale a livello delll’ipofisi anteriore stimola la produzione di TSH. In seguito sulla ghiandolatiroideavengono formati il T3 e il T4, che sono gli ormoni biologicamente attivi (più attivo è il T3). Nel caso dell’asse della TSHvale sempre il feedback negativo, per cui agli ormoni periferici si inibisce sia l’ipofisi che l’ipotalamo. Quando la ghiandolatiroidea funziona troppo si ha la tendenza del TSH a ridursi, dovuta all'eccesso di ormoni periferici, mentre se invece la ghiandola funziona poco (quindi FT3 e FT4 sono bassi) il TSH tende ad aumentare per sostituire/cercare di rimpiazzare o cercare di stimolare maggiormente quella ghiandola che funziona poco. Il sospetto della patologia funzionale allatiroide si ha semplicemente dosando il TSH, perché se si ha un TSH normale è difficile che ci sia una patologia tiroidea, mentre se il TSH è aumentato si può pensare che la FT4 sia bassa e quindi stiamo parlando di una situazione di ipotiroidismo primitivo, ovvero la ghiandola tiroide funziona poco di per sé e l’ipotalamoe l’ipofisi vengono stimolati di più con il rialzo di TSH per cercare di sostituire ciò che lei non riesce a fare. Nel secondo caso si ha un ipotiroidismo primitivo perché riguarda primitivamente la ghiandola tiroidea e ci può essere la situazione molto più rara, in cui TSH aumenta e l’FT4 è aumentato a cui segue una resistenza del recettore periferico allafunzione degli ormoni tiroidei e si ha la sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei (ormoni tiroidei in eccesso ma senza azione biologica). L'azione biologica è assente perché il recettore è mutato: TSH aumentato > secrezione ormoni tiroidei aumentata >FT4 aumentato. Però manca il segnoclinico dell’eccesso degli ormoni tiroidei, maho la carenza comunque periferica dell’azione biologica di questi ormoni perché è il recettore che non funziona. Dall'altra parte posso avere un TSH diminuito quindi se l’FT4 è normale o è aumentato posso avere la forma dell’ipertiroidismo primitivo, quindi, è primitivamente la ghiandola, che è da sola, abbastanza autonoma e quindi produce gli ormoni tiroidei allora l’adenoipofisi sente questo eccesso periferico etende a ridurre la propria secrezione. Se anche _I’FT4è diminuito, ho il cosiddetto ipotiroidismo secondario, ovvero la situazione in cui è la tiroide che funziona poco perché è stimolata poco dall’ipofisi e dall’ipotalamo: in questa situazione essenzialmente il TSH diminuito può essere sia un ipotiroidismo sia un ipertiroidismo. Le due forme di ipotiroidismo primitivo sono essenzialmente delle malattie autoimmuni, come la tiroidite di Hashimoto. Questo tipo di tiroidite dà una distruzione dellaghiandola edè una malattia autoimmune, ovvero il proprio sistema immunitario agisce contro la ghiandola (aggredisce la ghiandola) e la rende disfunzionante o ipofunzionante; oppure si ha una malattia autoimmune nell’ipertiroidismo primitivo in cui questa autoimmunità è diretta contro il recettore e stimola il recettore anche in assenza del TSH, quindi questa tiroide che viene stimolata dagli anticorpi a produrre più ormoni tiroidei dà ipertiroidismo autoimmune (morbo di Graves). L'altra patologia dellaghiandolatiroidea non è una patologia da ipofunzione oiperfunzione, che sono l’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo, ma anche la patologia della morfologia della ghiandola: quindi potremmo avere l'aumento del volume dellatiroide, che può essere associato alla disfunzione/alterazione della funzione tiroidea o alla patologia nodulare. Nella patologia nodulare la ghiandola aumenta di dimensione perché cresce un nodulo all’interno: anche a normale funzione dellatiroide si ha l'insorgenza di un noduloe tutte le volte che insorge un nodulo dobbiamo assicurarci che non sia un cancro o un tumore, e per questo dirimente l'ecografia. Dall’ecografia riusciamo a sapere se il nodulo è sospetto di una patologia oncologica maligna o non è sospetto; nel caso di dubbiandiamo a fare un esame citologico, ovvero aspiriamo materiale cellulare dal nodulo con un agoaspirato e andiamo a vedere se è benigno, e quindi manteniamo un certo follow up, oppure se è maligno andiamo al chirurgo. Questi noduli possono essere iperfunzionanti o normofunzionanti: se un nodulo è iperfunzionante ci mette a riparo dal sospetto di malignità perché sono tutti noduliche funzionano di più e che producono più ormoni tiroidei e sono noduli benigni dal punto di vista oncologico. Il TSH ci aiuta a capire se il nodulofunzionadi più o di meno, perché se dosando il TSHtrovo che il TSH è normale questo mi dice che un nodulo che effettivamente non ha sicuramente un grosso impatto sulla funzione tiroideagenerale,mase ho un TSH che è molto basso è chiaro che posso pensare che quel nodulo tende a funzionare di piùe quindi induca un eccesso di ormoni tiroidei. La scintigrafia tiroidea permette di vedere se il nodulo capta lo lodio, che è il substrato degli ormoni tiroidei, e quindi tende a funzionare di più perché sintetizza gli ormoni tiroidei, oppure no. Se un nodulo è caldo scintigraficamente, cioè capta lo lodio radioattivo che io do al soggetto per far l'esame e lo usa per formare gli ormoni tiroidei, viene detto caldo edè assolutamente benigno dal punto di vista del rischio oncologico. | parametri ecografici per parlare di malignità sono l’ipoecogenicità (se il nodulo è nero si dice appare ipoecogeno), presenza di micro-calcificazioni all’interno (spot biancastri iperecogeni), margini non ben rotondi ma irregolari, se il nodulo non è ben delimitabile ma molto discontinuo come parete e se ha molte vascolarizzazioni all’interno. Equilibrio idrosalino e del tono pressorio L’endocrinologia è importante anche per il mantenimento dell'equilibrio idrosalino e deltono pressorio. Di fronte a un’ipertensione, cioè a un rialzo della pressione arteriosa esistono potenzialmente potenzialicause a questo rialzo: nellagrande maggioranza dei casi non riusciamo a trovare cause e quindi la chiamiamo ipertensione essenziale e questa è la grande maggioranza dei casi; però esistono forme di ipertensione secondaria, che non sono poi così poco frequenti in quanto si trova in più del 15% della popolazione ipertesa. Le cause di ipertensione secondaria possono essere di derivazione renale (ilrene che è un importante organo regolatore deltono pressorio da un’ipertensione nefrovascolare o renale) o derivano dalla malattia endocrina (rialzo di alcuni ormoni importanti per l'equilibrio idrosalino come l'eccesso delle catecolamine in cui si hanno dei tumori, ovvero feocromocitomi, con eccessiva produzione di questi due ormoni e quindi un rialzo della pressioneinmani era importante continuativa). Ci può inoltre essere l'eccesso di mineraloattivi: l'eccesso di aldosterone prodotto dalla corteccia surrenale induce un riassorbimento di acqua e sodio a livello deltubulo renale e questo crea un rialzo della pressione perché si riassorbe; oppure si ha un rialzo del cortisolo, cioè un aumento dell’azione glicoattiva (sindrome di Cushing) in cui abbiamo il rialzo cronico dell’ormone a cui si associa un riassorbimento di acqua e sodio e prevalentemente, e quindi unrialzo pressorio. ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA Nelle situazioni di oligomenorrea manca la cadenza ritmica del ciclo ogni 28 giorni e questo ciclo si allungao addirittura è assente. In realtà dobbiamo dividere l’ipogonadismo ipergonadotropo e ipogonadotropo dalla PCOS: quindi queste due forme di ipogonadismo condividono il basso livello estrogenicoe ciò non gli permette di avere una risposta positiva a un test che si fa per capire se ci troviamo di fronte a un problema di eccesso estrogenicoo di difetto estrogenico. Questo test è il map testo test con progestinico e solo nella PCOS in risposta a questo test avviene il sanguinamento e quindi la mestruazione e nelle altre due forme no. Essenzialmente abbiamole malattie autoimmuni che colpiscono più ghiandole: spesso queste malattie si concretizzano nello stesso soggetto in forme diverse e quest’ultimo elemento facilita la nostra diagnosi. Le malattie autoimmune che colpiscono le ovaie si chiamano ovarite autoimmuni e spesso si associano ad altre malattie autoimmuni, come nella sindrome polighiandolare autoimmune APS di tipo 1 dove c'è anche un'insufficienza surrenalica (morbo di Addison): la ghiandola surrenale è anche lei distrutta dall’autoimmunità e smette di produrre aldosterone, cortisolo e androgeni, ciò comporta che in questa ghiandola si avrà un’ipotensione severa ( -> un sindrome surrenalica da iposurrenalismo acuto che mette a rischio l'individuo). L’ovarite insieme alla tiroidite è la forma più leggera e in quanto si associa non a rischio di vita ma a un problema sullafertilità, perché chiaramente non riuscirò più ad avere una quantità di follicolitale da poter essere ovulati. Esistono forme di sindrome polighiandolari autoimmuni ditipo 1 e ditipo 2 e spesso sono derivazioni genetiche: esistono dei geni, come il gene A(AIRE) che è ilgene regolatore dell’autoimmunità, che creano un'alterazione che colpisce piùghiandole inmaniera simultanea o che possono comparire insequenza nell’individuo. Le sindromi polighiandolari autoimmuni si associano a deficit ovarico, e quindi anche problemi importanti di fertilità, ad esempio nel APS1 (72% dei casi) maggiormente rispetto alla APS2 (16% dei casi). A cosa si associa l’avere un fallimento di un ovaio? Si tratta di un problema dell’ovaio che crea un rialzo delle gonadotropine perché si cerca di compensare quello che è deficitario. Altre forme di deficit ovarico possono essere le forme da alterazione genetica, ovvero che ci sono dei geni che quando sono mutati portano ad un impoverimento ovarico (menopausa molto precoce, anticipata anche di 20/25 anni). Esistono forme geneticamente terminate di insufficienza ovarica primitiva, che può addirittura apparire così precocemente che una ragazza non mestrua mai perla prima volta e, quindi, ha un fallimento della pubertà. Ci possono essere forme da radioterapia e da chemioterapia: non tutti i chemioterapici hanno lo stesso effetto però sullagonade; ci sono farmaci con alto rischio di indurre un'insufficienza ovarica e sono gli agenti alchilanti, come la ciclofosfoammide, e i farmaci che hanno azione molto media/modesta fino ai farmaci che hanno azione che dà un basso effetto sullagonade, come la vincristina, la vinblastina, la bleomicina o la metotrexate. Con la radioterapia e la chemioterapia si perde in maniera improvvisa un contenuto ovarico di follicoli. PCOS: diagnosi MAP TEST (NETA: not to be used) MAP test- @ di MAP test + ms] WHO 2 v PCOS WHO1 bo 3 v Other disorders with 3 hyperandrogensim (CAH, androgen-secreting tumor etc) Ricapi prece itolando, quando una ragazza presenta un’assenza di mestruazione da 4 o 6 mesi, mentre in denza mestruava regolarmente, bisogna agire nel seguente modo: 1. Escludere/accertarci che non ci sia una gravidanza in corso; 2. Eseguire un test progestinico (di 10 gg), e quindi provare a vedere se si tratta di un’amenorrea d la carenza estrogenicao da normale contenuto estrogenico. 3. Differenziamole diverse amenorree asseconda se rispondono positivamente al test p rogestinico (-> forme da eccesso di estrogeni), mentre se non risponde positivamente al test (-> forme di ipogonadismo). Le for me di categoria WHO 2 entrano in diagnosi differenziale ed essenzialmente tra le forme che rispondono al test progestinico in modo positivo possiamo avere la sindrome dell’ovaio policistico PCOS (più frequente).La PCOS è caratterizzata da un’amenorre a/oligomenorrea con oligoovulazione o anovulazione cronica (che si mantiene neltempo), è dovuta a questo feedback positi Perla vo alterato ed è la sede del feedback positivo dell’eccesso estrogenico. diagnosi bisogna essere rispettati due criteri diagnostici: Può esserci una regolarità mestruale particolare, ovvero mestruare circa ogni 35/40 giorni. Ciò può portare ad oligomenorrea e a una successiva iperandrogenemia, che significa avere i valori degli androgeni alti nel sangue (eccesso di LH -> eccesso insulina -> stimolazione cellule dellateca -> ipersecrezione androgenica) consegniclinici come l’irsutismo e l'acne. Morfologia ovarica ecografica >la morfologia policistica mostra la presenza di tanti follicoli, ovvero follicoli che non arrivano bene a maturazione. Questi criteri non bastano per fare la diagnosi perché la diagnosi si fa ad esclusione, ovvero dobbiamo escludere altre forme, che in una diagnosi di PCOS sono: v v Malattie tiroidee,in quanto l'alterazione dellafunzione tiroidea altera la funzione riproduttiva e quindi l’asse di GnRH. Iperplasia surrenalica congenita, forma importante in endocrinologiainquanto le donne che hanno la iperplasia surrenalica congenita hanno un quadro fenotipico identico a quello di una signora con PCOS. Si tratta di una forma in cui c'è una mutazione genetica che induce un'alterazione non dell’ovaio ma della ghiandola surrenale, e che va quindi diagnosticata ed esclusa prima di far la diagnosi perché è una forma abbastanza frequente. L’iperplasia surrenalica congenita si studia facendo un dosaggio di un ormone che è il 17- idrossiprogesterone nel sangue (17-OHP). Il motivo sta nel fatto che questa alterazione è data da un deficit dell'enzima 21-idrossilasi, ovvero un enzima importante per la sintesi sia dell’aldosterone che del cortisolo nellaghiandola surrenale. Quando questo enzima manca si ha la carenza di cortisolo e aldosterone, in risposta l’ipofisi comincia ad ipersecernere di ACTH, che arriva a pioggia sulla ghiandola surrenale aumentando molto le prime vie della sintesi degli ormoni dellaghiandolasurrenalicafino a 17-idrossiprogesterone. Quest'ultimo ormone aumenta molto, ma non riesce a proseguire nellavia biosintetica perché gli manca quest’enzima e quindi viene tutto convertito verso la via degli androgeni. Il livello degli androgeni si rialza. Nella PCOS l’ormone 17-idrossiprogesterone non aumenta e quindi devo usare questo ormone come criterio di screening della diagnosi. Nelle forme classiche (ipovolemia, shock) di deficit di 21-idrossilasi si ha una forte mancanza dell’azione enzimatica, mentre in altre forme l’azione enzimatica è del 20-50%. Y_ Tumori ovarici, i quali spesso rimangono molto piccoli e producono androgeni in eccesso e quindi possono essere scambiati per PCOS. Questi tumori colpiscono anche l’età della vita e anche ragazzi nellafase adolescenziale. Y Tumori della ghiandola surrenale = sono molto meno frequenti e altamente maligni: devonoessere repentinamente diagnosticati perché hanno un brutto andamento clinico. Un eccesso di androgeni che è progressivo fa pensare a un tumore androgeno secernente e quindisiva a fare un imaging ovarico con l’ecografia e la risonanza magnetica o surrenalica per vedere questi due sedi e per essere sicuri che non ci sia un tumore. Y Sindrome di Cushing, ovvero l'eccesso di ormoni corticosurrenali (come il cortisolo) può dare un quadro simile all’ovaio policistico. v Acromegalia, ovvero tumore che ha un’eccessiva secrezione di GH e GF1 creando una fase di crescita, che non avviene più su tutto il soma se avviene in un individuo adulto, ma a livello delleestremità acrali. È un raro tumore che poi a parte queste caratteristiche somatiche può dare un quadro simile a quello della PCOS. Quando questo eccesso, che già molto raramente si localizza nell'adulto raro, si ha nell'infanzia (quando ancora le cartilagini di accrescimento sono aperte) si parla di gigantismo. È chiaro che non esiste un marcatore per essere sicuri che si tratta della PCOS masi arriva soltanto alla diagnosi tramite una diagnosi di esclusione: devo escludere tutto il resto, quando sono sicura che non è tutto il resto posso dire che si tratta della PCOS. Purtroppo, al giorno d’oggi si fa questa diagnosi semplicemente guardando l'aspetto dell’ovaio, che appare con una morfologia ovarica che può essere presente anche in un tumore androgeno secernente o nel deficit di 21-idrossilasi. Viè però in studio un marcatore, ovvero l'ormone antimulleriano: si tratta di un ormone che produce anche l’ovaio e serve per inibire la follicologenesi; nella PCOS è in eccesso ed è un’altra causa del blocco della follicologenesi. Secondo alcuni studiosi se supera 4,7ng/ml potrebbe aiutarci a identificare la PCOS, ma non è ancora cosi chiaro perché inrealtà è stato dimostrato di essere aumentato anche nelle donne che non hanno la PCOS ma sono anoressiche. La PCOS è la patologia dell'abbondanza, mentre l'anoressia nervosa è la patologia della carenza, però danno tute due amenorrea, anche se una è con eccesso degli estrogeni e l’altra per difetto ormonale però tutte due hanno un rialzo Di AMH (ormone antimulleriano). Le donne affette dalla PCOS spesso sono obese, hanno il diabete, sono ipertese, presentano patologie di natura cardiaca e asma: questo sembra essere dovuto a una iper produzione di estrogeni ad azione immuno modulante, che sregolano i fattori immunologici, creando una predisposizione all’asma. L’asma inquanto patologia autoimmune può insorgere e cronicizzarsi. Lo squilibrio ormonale puòdare, infatti, piùfacilmente il quadro respiratorio e iperproliferazione dell’endometrio, sul quale dovrebbe intervenire il progesterone a frenarne la crescita e alla fine della secrezione del progesterone si dovrebbe avere la mestruazione. In questo caso invece abbiamo sempre iperestrogenismo che non si controbilancia mai o quasi con la secrezione del progesterone, che dovrebbe essere successiva ad ovulazione e porterebbe alla creazione del corpo luteo che rimane insede ovarica; il corpo luteo poi produrrebbe progesterone, il quale ha un'azione sullo sfaldamento dell’endometrio. Questa azione modulante si perde, in quanto si ha tanto estrogeno che fa crescere l’endometrio ma manca la componente controbilanciante, ovvero l'ovulazione, cosìnon si forma il corpo luteoe cui assegnare un punteggio per la crescita del pelo. La somma dà il totale con lo score di Ferriman e Gallway per misurare irsutismoo acne. Il contraccettivo orale è formato da una quota di estrogeni e una quota di progestinico; posso rafforzare il contraccettivo orale usando progestinici più antiandrogenici. L'estrogenonella pillolainnalza l'ormone importante per la fisiologia degli androgeni, che è la Sex Hormon Binding Globuline(SHBG) ovvero una proteina legante gli ormoni sessuali. La SHBG lega il testosterone e induce una riduzione del testosterone libero, cioè quello biologicamente attivo. Le pillole contenti eti/nilestradiolo (EE), che è più attivo dell'estrogeno endocrino, incrementano SHBG; mentre l’estradiolo naturale induce un aumento ridotto delle SHBG. Alcuni progestinici hanno azione diretta su SHBG, mentre progestinici più proandrogenici, come Levonorgestrel, hanno un minor effetto su SHBG rispetto a progestinici antiandrogenici, come il Drospirenone. Somministrando esternamente blocco la secrezione endogena degli ormoni, quindi riduco gli ormoni ovarici. Finché la terapia è mantenuta, blocco l’asse riproduttivo, ormoni inclusi. La Flutamide è un importante farmaco antiandrogenico molto forte assolutamente da sconsigliare poiché ha una drammatica tossicità epatica: viene consigliato solo quando gli altri farmaci non riescono ad agire su acne e irsutismo. Lo Spironolactone è un altro farmaco antiandrogenico, associato ai contraccettivi, è il migliore ed il più utilizzato per combattere l'acne e l'irsutismo. Un altro farmaco è la Finasteride, che non è un antiandrogeno vero e proprio ma è un inibitore della 5-a reduttasi (l'enzima che riduce iltestosterone a DHT, che è ilsuper agonista del recettore androgenico);il suo dosaggio è di 5 mg/die e funziona molto bene sulla riduzione dello score di Ferriman e Gallway, ma ha comunque effetti più ridotti rispetto ai farmaci sopracitati. CONTRACCETTIVI La divisione dei contraccettivi è principalmente tra quelli contenenti solo progestin ici e quelli contenenti progestinico con estrogeni. Il vero effetto contraccettivo è dato dal progesterone, mentre l’estrogeno è usato per una migliore regolazione e simulazione del ciclo: il progesterone ha quindi una più forte inibizione su LH e FSH. Componente estrogenica In commercio vi sono farmaci molto vari tra loro, anche come modalità di assunzione e quantità di estrogeni presenti: in alcuni, al posto di etinilestradiolo (EE), che è l’estrogeno sintetico, si usa l’estrogeno naturale, che è l’estradiolo. Le modalità di somministrazione dei contraccettivi sono: via intrauterina, impianto sottocutaneo e orale; ad esempio la spirale (intrauterina) somministra solo progestinico e si tratta di una terapia che viene usata molto di più per la sua sicurezza contraccettiva e all’estero si usa molto più facilmente. La spirale si mantiene in sede per ben 3/5 anni e quindi mette al riparo da dimenticanze di assunzione, ma in Italia abbiamo ancora un retaggio culturale negativo nonostante siano dispositivi molto facili e sopportabili. I contraccettivi a livello delfegato provocano: 1. Riduzione dell’effetto androgenico L’EE (etinilestradiolo) è un composto biosintetico che grazie al gruppo etinile in posizione C17, ha una durata maggiore e una maggior azione biologica. Quando EE viene assorbito e passa a livello epatico non riceve una grossa clearance: il fegato non riesce a degradarlo per via del gruppo etinilico in posizione C17. Il composto ha dunque un maggiorimpatto su fegato e produce SHBG. L'estradiolo naturale è più leggero, ha una minorazione con un’emivita ridotta rispetto all’EE, inquanto tende a produrre SHBG in maniera più proporzionale. Come riesce la pillola a ridurre l’effetto androgenico? L'estrogeno ha un'azione diretta sul SHBG grazie alla presenza di un recettore estrogenico a livello del sito di regolazione della produzione si SHBG. Il recettore estrogenico una volta che viene stimolato dall’estrogeno dà il via alla produzione di SHBG in maniera proporzionale anche alla quantità di estrogeno che si sta assumendo. L’SHBG lega testosterone e quindi lo rende meno attivo e riducendo l’effetto androgenico, quindi la pillola così riduce l’effetto androgenico. 2. Produzione di angiotensinogeno L’angiotensinogeno è prodotto dal fegato (indipendentemente dall’uso di EE o di estradiolo naturale) ed è un precursore di una catena sintetica di ormoni che provocano rilascio di aldosterone, il quale è prodotto dalla corteccia surrenale, e permette il riassorbimento del sodio e di acqua. Se l’angiotensinogeno aumenta molto, si ha di conseguenza un eccesso di aldosterone che crea ritenzione idrosalina, che viene avvertita come effetto collaterale della terapia contraccettiva. Non si ha quindi un aumento di peso per aumento del tessuto adiposo, ma come effetto di ritenzione idrica. 3. Iperproduzione dei marker della coagulazione I marker della coagulazione sono prodotti in eccesso e possono provocare trombosi. Quando noi abbiamo una parete del vaso danneggiata si va a formare il coagulo che blocca sanguinamento, ma se c'è un effetto a pioggia degli ormoni e questi trombi si producono in maniera incontrollata si può avere una trombosi venosa profonda (VTE). Il nostro sistema venosofa sì che il sangue povero diossigeno proveniente dalla periferia, venga riportato al cuore. Se all’interno di questo sistema venoso, dove il sangue scorre più lentamente, si forma un ammasso piastrinico, si ha la formazione di un coagulo in corrispondenza della deposizione (alzail rischio per persone sedentarie con formazione del coagulo in zone di stasi come ad esempiole gambe, o persone affette ad un’ipercoagulazione). La cosa che preoccupa infatti dalla trombosi, è che se si staccano dei piccoli pezzi di coagulo (emboli) e raggiungonogli organi superiori, causano in casi cronici l’embolia a livello cerebrale o polmonare (ischemia dell’organo e/o del vaso stesso): si tratta di un effetto collaterale molto grave che va conosciuto. Con la contraccezione orale (ad esempio EE) si stimolano i fattori procoagulativi e si inibiscono i fibrinolitici che lisano il coagulo; questo rischio esiste, ma in realtà è molto modesto, molto minore a quelloa cui si espone una donna ingravidanza, la quale pervia degli estrogeni in aumento in gestazione ha un rischio estremamente più alto. Nei diversi progestinici che possiamo usare ci saranno dunque quantità diverse di estrogeni che faranno la differenza sul rischiotrombotico a cui espongo il soggetto. Anche nello stesso farmaco la quantità di estradiolo determina piùo meno rischio. Anche in base a diverso progestinico, paragonando quelli constessi estrogeni, hanno comunque un diverso effetto modulatorio e quindi minore o maggiore rischio trombotico: Levonorgestel è ilfarmaco con rischio molto basso. Si deve iniziare la terapia con le pillole che danno meno rischio: con EE il rischio è maggiore rispetto al rischio trovato con l’usodi estradiolo naturale. Componente progestinica Di progestinici ne esistono di tantissime tipologie e va scelto in base alla diversa azione biologica sul recettore androgenico; e si raggruppano generalmente in tre famiglie inbase alla loro azione: st * st * st Ù Anti-androgenica: si oppongono meno a livello e paticoall’azione dell’estrogeno esempio 30dgs, 30gds. Pro-androgenica: controbilancio l’azione dell’estrogenoalivello del fegato in modo maggiore, portando un minor rischiotrombotico a parità di estrogeni esempio 30Ing. Neutro sul recettore androgenico. Se la donna è in gravidanza avrà comunque un rischio trombotico elevato di 20 volte rispetto a quello dell’assunzione della pillola. La paura del rischio trombotico ha fatto sì che circolino pillole con piùbasso dosaggio di estrogenie ciò ha provocato una situazione di ipoestrogenismo: blocco l’ovaio e fornisco meno estrogeni dalla pillola, si crea osì un ipoestrogenismo indotto dalla pillola. L’ipoestrogenismo ha effetto anche sulla vagina, il cui epitelio stratificato dovrebbe esfoliare per produrre glicogeno, usato dai lactobacilli permantenere il pH acido in vagina, che è funzionale alla protezione da batteri e patogeni. Facendo la terapia sistemica dobbiamo considerare il rischio cardiovascolare de ll’individuo: gli estrogeni fanno passare lavampata di calore, ma sono anche gli ormoni che stimolano la coagulazione e quindi devostare attenta nella prescrizione. Usando gli estrogeni naturale la differenza la fa la via disomministrazione:incaso di via per contatto (cerotto) il rischio di malattia cardiovascolare è ridotto. Esistono delle fasce di rischi per capire se il soggetto è più o meno a rischio di malattia coronarica: — Rischio basso = posso somministrare la terapia ormonale a base di estrogeni; — Rischio moderato = meglioscegliere laviatransdermica (somministrazione tramite la cute, con cerotti o creme) rispetto a quella orale perché l'effettosulfegato si riduce molto in quanto l’estradiolo passa più tardi dal fegato, e quindi ha un effetto ridotto sulla stimolazione della coagulazione. Inoltre dobbiamo anche usare un progestinico a bassissimo impatto sullatrombosi, come quello del progesterone naturale o del didrogesterone, che è un derivato del progesterone. Infatti uso prodotti molto naturali, estradiolo naturale e progesterone molto simile a quello prodotto dall’ovaio durante l'ovulazione. — Altorischio = la terapia sistemicava evitata. Se non voglio usare estrogeni perfar passare le vampate di calore, posso usare degli antidepressivi, come la paroxetina; oppure posso utilizzare la clonidina, che è un antiipertensivo che ha un buon controllo sullavampata di calore. Stanno producendo dei nuovi farmaci che agiscono lentamente sul GnRH riducendo queste fluttuazioni che sono deleterie peri centri termoregolatori, riducendo così le vampate di calore. Questi fattori sono gli antagonisti del network TAC 3, ovvero il networkche sta intorno al GnRH: infatti i GnRH non si trovano isolati ma si trovano in un network con altri ormoni che a loro volta stimolano la produzione di GnRH. DIABETE Il diabete mellito è la condizione patologica che si concretizza con un eccesso di zuccheri nel sangue; si esegue diagnosi di diabete quando il glucosio, ovvero lo zucchero più importante nel sangue, arriva sopra la soglia fissata di 126 mg/dl a digiuno al mattino. Il diabete mellito, ovvero il “diabete dolce”, è diverso dal diabete insipido: la sintomatologia può essere anche molto simile, mail diabete insipido non è associato ad un eccesso di glucosioin quanto è dovuto ad una perdita di acqua a livellorenale, e quindi urine si hanno molto diluite e non dolci perché non c'è lo zucchero all’interno. Le risorse energetiche del nostro organismo sono: ® Grassi -> neltessuto adiposo. e Glicogeno->nelfegato e nei muscoli. ® Proteine->a livello muscolare. Non possiamo ragionare sullacomponente metabolica a compartimenti standard: l'alterazione del metabolismo del glucosio, che è propria del diabete, porta ad una serie di complicazione anche sugli altri metaboliti come i grassi e le proteine. Profilo lipidico completo Il colesterolo, che è il grasso principale, viene trasportato nel sistema ematico da delle lipoproteine che si dividono in: lipoproteine a bassa densità (LDL), che sono le più nocive poiché sono le più infiammatorie perla parete cardiovascolare e sono i principali responsabili degli effetti cardiovascolari del diabete, e le lipoproteine ad alta densità (HDL). Un'altra importante componente dei grassi sono i trigliceridi, i quali viaggiano sottoforma di 2 tipi di proteine: i chilomicroni e le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), anche queste nocive. Quando parliamo del profilo lipidico completo, dobbiamo quindi pensare a: ® trigliceridi = sonoun’importante fattore predittivo di eventi cardiovascolari ma anche della loro ricaduta; * colesterolototale; e colesterolo LDL = associato con l'aterosclerosi e gli eventi cardiovascolari; e colesterolo HDL = sitratta del “colesterolo più buono”, definito così perché ha una funzione protettiva in quanto si tratta dello spazzino che purifica le arterie dall’eccesso di grasso. Le dislipidemie, ovvero alterazioni lipidiche, possono essere secondarie e dovute quindi a delle malattie, come l’ipertrigliceridemia (diabete mellito, obesità...), l’ipercolesterolemia e valori di HDL ridotti (obesità, fumo di tabacco, malnutrizione, farmaci...). Le dislipidemie possono essere anche primarie e quindi familiari, cisono famiglie in cui sono presenti queste alterazioni lipidiche senza la presenza di alcuna patologia. In caso di obesità si ha una infiammazione cronica del tessuto adiposo, che provoca la liberazione delle adipochine che sono i fattori infiammatoria livello della componente vascolare. Le adipochine alterano la parete delvaso normo-funzionante e la danneggiano con conseguente formazione della placca aterosclerotica. Le varie lipoproteine, come quelle LDL, vengono fagocitate dalla parete vascolare e formano delle cellule schiumose, perché iniziano a ingolfarsi di trigliceridi ma anche di LDL. Le cellule macrofagiche (presenti nella parete per proteggere dall’arrivo di agenti patogeni) cominciano a fagocitare il grasso nocivo e quindi diventa una cellula schiumosa, che degenera e morendo crea un torrente infiammatorio con un accumulo di grassi, portando alla creazione della placca aterosclerotica. PANCREAS Il pancreas è un organo impari e mediano che, grazie alla presenza delle isole di Langerhans, ha funzione endocrina, cioè produce ormoni. Il pancreas però ha anche funzione esocrina che serve alla liberazione di alcune sostanze importanti perla digestione dei nutrienti. Le isole di Langerhans sono composte da 5 tipi di cellule che producono ormoni importanti per il controllo metabolico: cellula alfa: producono glucagone, e cellulebeta:producono insulina, e celluledelta:producono somatostatina, e celluleF:producono il polipeptide pancreatico, ® celluleepsilon:produconogrelina. « INSULINA L’insulinaè un ormone che ha un’importante azione sul controllo dei glicidi e quindi sul diabete: si tratta di un ormone proteico costituito da due catene di amminoacidi ed è prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche. Viene liberata insulina attaccata ad un peptide C, quindi siamo in grado di capire quale è la quantità di insulina dosando l’insulina stessa, ma misurando il C peptide possiamo capire quanto il pancreas è vicino ad esaurire la produzione di insulina. L’insulinaha un'azione importante inquanto immagazzina energia sotto forma di glicogeno (-> pulisce il sangue dal glucosio). In seguito ad ogni pasto si ha la produzione di insulina che si occupa di ridurre la glicemia mettendo a deposito il glucosio nei vari tessuti (muscolo o fegato). Quando c'è un'insulino-resistenza, l'insulina non svolge la sua funzione, lozucchero aumenta nel sangue e questo provoca il diabete. L'insulina è quindi il principale agente ormonale per la conservazione delle risorse energetiche e favorisce il deposito di carboidrati, il deposito di grassi neltessuto adiposo, ma anche il deposito di proteine inibendo la demolizione delle proteine cellulari. L'insulina agisce su un recettore che regola l'entrata di glucosio nelle varie cellule. Questo recettore si trova sulle cellule degli organi metabolici, matutte le cellule necessitano a volte dell'azione dell'insulina (anche l'ovaio). L'azione del recettore insulinico è quella di portare sulla superficie della cellula il GLUT4 che è un canale per il glucosio, in questo modo il glucosio può entrare nella cellula. L'insulina stimola l'ingresso di glucosio nella cellula bersaglio * insulina interagisce col suo recettore presente sulla membrana cellulare * promuove la fosforilazione su tre residui di tirosina del peptide IRS-1 situato nel citoplasma. « IRS-1 fosforilato agevola la fosforilazione di fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato (PIP2), ad opera dell'enzima fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), in PIP3 che * attiva la proteina insulino-sensibile PKB (Akt) e stimola il trasporto in membrama di GLUT-4). * PKB rende inattivo l'enzima glicogeno-sintasi-chinasi, responsabile dell'inattività della glicogeno-sintasi che: — formazione e l'allungamento delle molecole di glicogeno nel fegato e nei muscoli scheletrici attraverso l'unione di monomeri di glucosio — disincentiva il processo di demolizione del glicogeno da parte della glicogeno fosforilasi, privandola di un gruppo fosfato tramite un enzima fosfatasi. A digiuno le cellule beta producono bassi livelli di insulina per assicurare il bilanciamento dello zucchero all'interno deitessuti: l'energiaviene meno depositata e viene utilizzata per fornire energiaa tuttii vari organi. La secrezione di insulina dipende dai pasti, in seguito ad un pasto si ha il picco di secrezione che si riduce drasticamente In condizione di digiuno. Effetto dell’insulina sul metabolismo: v promuove l'accumulo di zucchero sotto forma di glicogeno nel fegato e nei muscoli, v spingele cellule a bruciare carboidrati piuttosto che proteine e grassi ( riserve energetiche di tipo secondario), v trasforma il glucosioin acidi grassi che possono essere accumulati nel tessuto adiposo. In realtà Il controllo metabolico sui vari tessuti è molto complesso e non prevede soltanto l'azione dell'insulina. Molto importanti sono anche i segnali della leptina che sono fondamentali per stimolare il cervello e i centri dellafame. « GLUCAGONE Il glucagone ha un'azione opposta all’insulina: è un ormone prodotto dalle cellule alfa delle isole pancreatiche. Se l’insulina provocauna sintesi di glicogeno depositandoloalivello dei tessuti, al contrario ilglucagonetende a demolire glicogeno e a far liberare il glucosio. Quando c'è digiuno, e