Appunti di Genetica Medica per Professioni Sanitarie, Appunti di Genetica

Scarica Appunti di Genetica Medica per Professioni Sanitarie e più Appunti in PDF di Genetica solo su Docsity! GENETICA MEDICA (lezione 1 25 novembre) Il genoma umano Il corredo cromosomico Il nostro corredo cromosomico è diploide cioè possediamo una doppia copia del patrimonio genetico (metà dal gamete maschile e metà dal gamete femminile che fondendosi formano lo zigote). Quando si forma lo zigote (diploide) esso si deve dividere e lo fa attraverso la mitosi. Attraverso la mitosi il patrimonio genetico diploide viene trasmesso alle cellule figlie con patrimonio genetico diploide). La meiosi è un altro processo di divisione cellulare ma è specifica per i tessuti germinali (ovaio, testicoli). Essa consta di due processi: meiosi I e meiosi II. All’inizio si ha una cellula diploide, con la prima divisione si generano 2 cellule figlie diploidi. Con la meiosi II si formano 4 cellule figlie aploidi (questi sono i gameti). Il genoma umano Il nostro genoma è formato da 23 coppie di cromosomi. La porzione nel nostro genoma che codifica per proteine è solo 1% (ESONI) del nostro genoma. Il 40% del nostro genoma è costituito da INTRONI (che verranno eliminate con lo splicing), PSEUDOGENI (geni che vengono trascritti ma non vengono tradotti). Il 55% è costituito da SEQUENZE RIPETUTE INTERSPERSE cioè sequenze ripetute che apparentemente non fanno niente. Esse sono: LINE (20%), SINE (13%), LTR (8%), Transposoni a DNA (3%), sequenze ripetute in tandem (DNA satellite) (9%). Esse sono necessarie per mantenere la struttura dei cromosomi e per aiutare l’organizzazione del genoma. Il 10% è formato da SEQUENZE RIPETUTE IN TANDEM costituite da sequenze di due o più nucleotidi ripetute una di seguito all'altra. È chiamato anche DNA satellite. Si trova nei centromeri, pericentromeri, telomeri, rRNA. 1 DNA ripetitivo in tandem (satellite) Ogni centromero contiene particolari tipi di DNA ripetitivo in tandem. Organizzazione del DNA genomico Il DNA si organizza in sovrastrutture, è organizzato intorno ai NUCLEOSOMI (proteine formate da 8 subunità di istoni attorno alle quali si avvolge il DNA per due giri). A sua volta questa struttura si organizza e si forma la CROMATINA (DNA e proteine) che è più o meno condensata. Si arriva al massimo della condensazione prima della mitosi o meiosi quando il materiale genetico deve essere distribuito alle cellule figlie. Una volta che le due cellule figlie si sono formate, il DNA così compatto si srotola e i geni possono essere trascritti. Quando la cromatina è molto compatta, i geni non vengono trascritti. Ciclo cellulare e mitosi  PROFASE: i cromosomi iniziano ad essere visibili.  PROMETAFASE: si ha la comparsa del fuso mitotico.  METAFASE: i cromosomi si distribuiscono lungo l’equatore della cellula in divisione. I centromeri servono ad ancorare il cromosoma al fuso mitotico.  ANAFASE: si ha la migrazione dei cromosomi duplicati ai due poli opposti.  TELOFASE: i cromosomi si srotolano, si sviluppano due nuclei separati e il citoplasma si divide. La cellula è completamente divisa in due dalla fine della telofase. Nell’INTERFASE il DNA torna ad essere svolto in attesa di un altro ciclo di mitosi. Cromosomi e cariotipo umano 46 cromosomi:  22 coppie di cromosomi autosomici  2 cromosomi eterosomici o sessuali (X o Y) Il DNA è già replicato in Metafase e quindi ciascun cromosoma (paterno e materno) è costituito da due cromatidi fratelli. 2 Aneuploidia tollerate  TRISOMIA 21, SINDROME DI DOWN: caratterizzata da tre copie del cromosoma 21. È l'unica trisomia che permette la sopravvivenza fino alla vita adulta. Gli individui manifestano basso QI, mani corte e tozze e statura al di sotto della media.  TRISOMIA 13, SINDROME DI PATAU: tra le varie normalità si osserva palatoschisi, occhi piccoli, polidattilia, ritardo mentale, anomalie cardiache. La maggior parte muore prima dei tre mesi di vita.  TRISOMIA 18, SINDROME DI EDWARDS: individui sono piccoli alla nascita e hanno malformazioni congenite multiple che interessano quasi tutti gli organi del corpo: dita flesse, cranio allungato, ritardo mentale di sviluppo. Il 90% dei bambini muori prima dei sei mesi di vita, spesso per problemi cardiaci.  MONOSOMIA X0, SINDROME DI TURNER: questi individui hanno un solo cromosoma X. Tali individui non manifestano difetti significativi sino alla pubertà, momento in cui non sviluppano i caratteri sessuali secondari. Questi individui tendono ad avere una statura inferiore alla media e mammelle poco sviluppate.  TETRASOMIA XXY, SINDROME DI KLINEFELTER: (maschi) individui presentano statura superiore alla media, sviluppano delle mammelle e organi sessuali maschili sottosviluppati. Sindrome di Down  Trisomia del cromosoma 21  Incidenza: 1:850 nati vivi (1:15 se età materna di 45 anni)  Aspettativa di vita: fino a 60 anni  Vari segni clinici con alta variabilità interindividuale  Aumentato rischio di sviluppare demenza di tipo Alzheimer (>35 anni di età)  Aumentato rischio di leucemie (<10 anni)  Difetti cardiaci congeniti che possono essere corretti precocemente a livello chirurgico Sindrome di Turner  Cariotipo: 45 cromosomi, X0  Incidenza: 1:2500 nate femmine  Difetto letale nel I trimestre gestazionale (>90%)  Manifestazioni cliniche: - Difetti cardiaci (coartazione aortica, stenosi aortica, cuore sinistro ipoplasico, valvola aortica bicuspide) - Bassa statura - Dismorfismi facciali - Amenorrea e infertilità 5 Sindrome di Klinefelter  Cariotipo: 47 cromosomi, XXY  Incidenza molto alta: 1:1000 (maschi)  Manifestazioni cliniche: - Genitali interni ed esterni maschili ma poco sviluppati (testicoli) - Ginecomastia - Alta statura - Sterilità (Azoospermia) - Carenza di testosterone Anomalie cromosomiche strutturali Rotture del DNA o difetti durante il crossing-over alla meiosi (pachitene). CROSSING-OVER: scambio di materiale genetico tra cromosomi omologhi che si verifica durante la meiosi I (in particolare durante la pachitene).  ANOMALIE BILANCIATE (solitamente poco gravi) - Traslocazioni reciproche - Traslocazioni robertsoniane - Inversioni pericentriche e paracentriche - Inserzioni  ANOMALIE SBILANCIATE (più o meno gravi): - Delezioni parziali - Duplicazioni parziali - Cromosomi ad anello (ring) - Isocromosomi - Cromosomi derivativi 6 Traslocazioni bilanciate  Le traslocazioni bilanciate sono errori nel codice genetico che derivano dalla rottura e dallo scambio delle parti di cromosomi diversi (portatori del DNA). La cellula con la traslocazione bilanciata non contiene informazione genetica mancante o in più, di conseguenza il genitore è completamente sano. Tuttavia, le sue cellule riproduttive (ovociti o spermatozoi) contengono già dei cromosomi difettosi con informazioni genetiche mancanti o in eccesso. L’unione delle cellule danneggiate crea un embrione con traslocazione sbilanciata e la gravidanza termina con l'aborto o la nascita di un bambino con anomalie  Traslocazione reciproca di regioni di cromosoma  Sono necessarie due rotture del DNA  Se avviene una sola rottura si possono avere delezioni (es. terminale) e la parte di cromosoma rotta senza centromero viene persa alle successive divisioni cellulari  Diversi modi possibili di segregazione delle coppie di cromosomi omologhi alla meiosi (metafase)  Diversi tipi di gameti prodotti (bilanciati e sbilanciati)  Un individuo con traslocazione bilanciata può formare gameti sbilanciati e dare origine a progenie con traslocazioni sbilanciate (letali) condizioni di trisomie e monosomie poi nello zigote Si distinguono due tipi principali di traslocazioni:  TRASLOCAZIONI RECIPROCHE: consiste nello scambio reciproco di segmenti cromosomici tra due cromosomi non omologhi.  TRASLOCAZIONI ROBERTSONIANE: consiste nella fusione di due cromosomi acrocentrici (cromosomi in cui il centromero è situato molto vicino alla parte terminale del cromosoma cioè i cromosomi 13, 14, 15, 21, 22, Y), che si rompono ambedue in corrispondenza del centromero, ma su lati opposti. Per unione dei frammenti rotti si forma un nuovo cromosoma costituito dalle braccia lunghe dei due elementi originali, e un piccolo cromosoma costituito dalle due braccia corte, che di solito viene perduto. Caratteristiche: - Frequenza: 1:1000 nati - Avviene per problemi durante la segregazione dei cromosomi omologhi alla meiosi I e possibile produzione di gameti sbilanciati - La traslocazione t(13;14) (q10;q10) è la più frequente con rischio di trisomia 13 di Patau nella progenie - 4% dei casi di sindrome di Down è dovuto a traslocazione robertsoniana Delezioni cromosomiche parziali 7