Appunti endocrinologia, Dispense di Endocrinologia

Scarica Appunti endocrinologia e più Dispense in PDF di Endocrinologia solo su Docsity! Fisiologia Genarale Prof.ssa Vellea Franca Sacchi Dipartimento di scienze molecolari applicate ai biosistemi DISMAB Via Trentacoste 2 Milano http://users.unimi.it/fisibioc/30coste.htm Tel. 02-503 15782, E-mail Franca.Sacchi@unimi.it Testi consigliati • Fisiologia molecole cellule e sistemi- D’Angelo Peres, edi.ermes • Fisiolologia umana- Silverthorn, CEA • Principi di Neuroscienze- Kandel Schwarts Jessell, C.E.A. Proprietà emergenti • I sistemi complessi possono avere proprietà emergenti che non possono essere previste sulla base della conoscenza delle componenti del sistema • Emozioni • Interazioni tra ormoni:ormoni permissivi Endocrinologia generale Nasce come disciplina scientifica nel XIX secolo: castrazione Come si scopre un ormone? • Rimozione della ghiandola endocrina • Riimpianto della ghiandola o somministrazione estratto • Purificazione dell’ormone • Test biologico dell’effetto ormone neurotrasmettitore neuroormone (a) Gli ormoni sono secreti nel sangue dalle ghiandole endocrine 0 da altre cellule. Solo le cellule bersaglio dotate di recettori per l'ormone rispondono al segnale. Sangue >> è, +. EA Cellula “senza recettore Cellula dotata ® (b) | neurotrasmettitori sono molecole secrete da neuroni, che diffondono a breve distanza verso la cellula bersaglio. | neuroni comunicano anche tramite segnali elettrici. Cellula ‘endocrina ® bersaglio ® Nessuna risposta Segnale giettico —, Cellula Lee Neurone (c) | neuroormoni sono molecole rilasciate da neuroni nel sangue per agire su bersagli distanti. —_T > O 5 Neuroni Cellula “senza recettore Nessuna risposta  Neurotrasmissione sinaptica Neurosecrezione endocrina Le ghiandole Endocrine Epifisi Ipotalamo Ipofisi Paratiroidi Tiroide Timo Pancreas endocrino Testicoli Riflesso nervoso semplice lecottore Neurone ‘afferente Centro Idi integrazione nel SNC Neurone efferente Centro Neuro- di integra- trasmettitore zione @— Neuroormone __ ce endocrino © Cellula bersaglio LEGENDA SI Stimolo (R) Recettore (sensore) D7- Neurone sensoriale dD y { (ia afferente) ©. Gellula endocrina Riflesso neuroendocrino © 4 LLÉ O Centro di integrazione nel SNC o endocrino Riflesso endocrino semplice Riflessi neuroendocri © I 7 _ Neurotrasmettitore S © © “ Vasi tn sanguigni 5) o, Ormone n. 2 —) Vie efferenti a Neurone efferente ©°0° Neurotrasmettitore Ormoni sessuali & 3 Neurcormone fi Ormone classico © Cellula bersaglio (effettore)  Solo le cellule che contengono il recettore specifico rispondono a un dato ormone I recettori ormonali Localizzazione dei recettori per molecole lipofile e lipofobe Recettori citoplasmatici E nucleari Recettori di membrana Gli ormoni steroidei ciclopentanoperidrofenantrene Il colesterolo è la molecola CH, di origine di tutti Ì H . . Ani H—-C— CH, CH; li ormoni steroidei. ad ù Hal Vf No—cn, CHa CHa Ho modificato da enzimi per produrre ormoni steroidei come L < Corteccia Nella corteccia del surrene Nell’ovaio del surrene | CH30H oH Va) CHel_oH Co Ho Estradiolo Aldosterone Cortisolo (un estrogeno)  Ormoni steroidei ciclopentanoperidrofenantrene • Surrene glomerulare mineralcorticoidi • Surrene fascicolata glucocorticoidi • Testicolo testosterone • Ovaio progesterone • estrogeni • Cute “vitamina D” • Placenta gonadotropina • corionica MECCANISMO D’AZIONE DI UN ORMONE STEROIDEO Ja Effetti non genomici Recettore sulla superficie cellulare © La maggior parte degli steroidi idrofobi è legata a proteine di trasporto nel plasma. Solo l’ormone libero può diffondere nella cellula bersaglio. rmone steroide: Risposte rapide | recettori degli ormoni steroidei sono localizzati tipicamente nel citoplasma Proteina o nel nucleo. di trasporto Nucleo Recettore —{O7 © Alcuni ormoni steroidei si legano anche Recettore a recettori di membrana che attivano citoplasmatico ; n p nucleare sistemi di secondi messaggeri, O / producendo risposte cellulari rapide. DN 0 Il complesso recettore-ormone si lega al DNA e attiva o reprime la trascrizione | ©J di uno o più geni. La trascrizione produce mRNA » Liquido interstiziale Reticolo endoplasmatico Nuove (ri proteine Membrana cellulare 0 | geni attivati sono trascritti a nuovo mRNA che diffonde nel citoplasma. La traduzione produce nuove proteine per processi cellulari.  TRH ACTH insulina Sintesi e maturazione di ormoni peptidici Catena A 21 aa catena B30 aa MECCANISMO D’AZIONE DI UN ORMONE PEPTIDICO Gli ormoni peptidici (H) non possono entrare nelle proprie cellule bersaglio e devono combinarsi con recettori di membrana (R) per dare inizio ai processi di trasduzione del segnale. i Sistema di secondi messaggeri Apre un canale ionico Fosforilano i TK = Tirosina chinasi AE = Enzima amplificatore G = Proteina G  La secrezione degli ormoni è regolata • Gli ormoni peptidici e le catecolamine surrenaliche sono immagazzinate in vescicole secretorie, all’arrivo di un segnale specifico si ha esocitosi • Gli ormoni tiroidei sono staccati dalla tireoglobulina e rilasciati in circolo • Nella cellula steroidogenica, attivazione dei secondi messaggeri causa la conversione dei precursori nell’ormone attivo che diffonde Tutti gli ormoni vengono secreti in modo pulsatile In assenza di insulina il glucosio non entra nelle cellule adipose o muscolari Recettore ad Attività chinasica Insulin allows glucose to enter n Insulin binds to receptor @l Exocytosis Signal cascade transduction | — I® Giucose — () enters cell GLUT-4  Negli epatociti il glucosio entra tramite il trasportatore GLUT2 (diffusione facilitata) Quando il glucosio ematico è alto viene secreta insulina Beta cell secretes insulin A Glucose in blood exocytosis of insulin Ca2+ channel opens ca2+ Citric acid cycle Y A tare Less K* . . 6 depolarizzazione © Cell depolarizes leaves cell GLUT transporter I 2 Metabolism tGlycolysis increases and K channel ATE osed  INSULINAIl rilascio di un ormone puòdipendere da stimoli diversi: Glicemia Stiramento parete stomaco: Riflesso nervoso Produzione di incretine nell’intestino: GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) GLP1 (glucagone like peptide) L’ingestione di glucosio determina una secrezione di I. maggiore (50%) rispetto a una somministrazione endovenosa IL PARATORMONE: esempio di riflesso ormonale semplice Lo stimolo agisce direttamente Sulla cellula endocrina che funge Da sensore e produce l’ormone Paratormone che va a modificare La concentrazione plasmatica Di calcio [Ca++] : 2,5 mM Asse ipotalamo-ipofisario L’ipotalamo è connesso: • all’ipofisi posteriore per via nervosa; neuroipofisi • all’ipofisi anteriore per via vascolare (sistema portale); adenoipofisi no il rilascio di ormoni da parte delle diverse cellule soemnenti Ipotalamo-ipofisi Ipotalame neuroni cogli orsmosi = Ormoni dell'ipofisi anterze —. Paolattina SISTEMA PORTALE IPOTALAMO-IPOFISARIO Copyright © The MeGraw-Hill Companies, Inc, Permission required for reproduction or display. Cell body Axons to primary — capillaries Primary 1 caplliarieò PP P{ Portal venules Secondary capillaries Anterior pituitary edian eminence Pituitary stalk Posterior pituitary  tireotropina corticotropina Gonadotropine (LH FSH) prolattina Ormone melanocita- Stimolante MSH Ormone della crescita Ormone antidiuretico ossitocina L’ipofisi anteriore produce 6 ormoni principali L’ipofisi posteriore Secerne 2 ormoni Principali ormoni secreti dall’ipofisi Ipotalamo-adenoipofisi 5 & s 3 8 | TRH | | CRH [ GnBH | ì 6 Neuroni secementi gli ormoni trofici Sistema portale Ipofisi anteriore e s 5 È n 3 5 2 E Prolattina TSH ACTH GH ESH LH 3 E E È Cellule ° (Gonadotropine) endocrine Ai tessuti bersaglio È 2 Cellule endocrine E_3 | Ghiandola | Corteccia | O ) delle gonadi 855 tiroide del surrene 53 555 I = | J 552 525 ?5$ Lo Ormoni E i € . ‘strogeni, è è Co Cortisolo I6Fs Androgeni || progsciarone 7 | Bersagli non endocrini Mammella Ipotalamo —- ipofisi posteriore o neuroipofisi IPOTALAMO C > j L'ormone è sintetizzato e accumulato nel corpo cellulare del neurone. Le vescicole sono trasportate lungo la cellula. Le vescicole contenenti l'ormone e sono accumulate nell'ipofisi dt posteriore. IPOFISI POSTERIORE EI 0 Gii ormoni sono rilasciati Vena nel sangue. MECCANISMO DI FEEDBACK NEGATIVO Hypothalamus (TRH) a a "I {T3 and T4} Anterior Pituitany {TSH} Gland Circuiti a feed-back negativo Ceno Stimolo Ipotalamo (IC) Circuito lungo Circuito breve Ipofisi anteriore (C,) <«— enneBau euoizeone: IP OBUN| OUNONO Circuito breve di retroazione negativa Nus ©Ormone trofico (Hp) i Ghiandola endocrina ((C3) Ormone (Hg) | \--------- . | LEGENDA (.Stimolo Tessuto bersaglio O Centro di integrazione Via efferente (Effettore © Risposta sistemica  Corticotropina releasing Hormone Corticotropina Cortisolo e aldosterone Androgeni Tessuti bersaglio: fegato, muscoli, tessuto adiposo Gluconeogenesi, catabolismo proteine, lipolisi, inibizione osteoblasti, Effetti antiinfiammatori Il sistema neuroendocrino permette la sincronizzazione temporale di diversi sistemi Es. Glucocorticoidi, inducono: • aumento dell’attenzione (cervello), • induzione enzimi digestivi pre-pasto (tratto GI) • induzione enzimi per il metabolismo di zuccheri e aminoacidi assorbiti (fegato) • induce glicogenolisi (muscolo), • induce energia (fegato e muscolo). • Ciò avviene in tempi appropriati per ottimizzare il comportamento di assunzione di cibo e la sopravvivenza. Il cortisolo in circolo è legato a una globulina Tutte le cellule nucleate hanno recettori citoplasmatici per il cortisolo Animali privi di ghiandole surrenali non sopavvivono agli stress Ambientali Il cortisolo ha un effetto permissivo sul glucagone Ritmo circadiano del rilascio di cortisolo Il cortisolo come farmaco • Immunosopressore (allergie) • Prevenzione del rigetto nei trapianti • antiinfiammatorio Interazione tra ormoni: effetto sinergico 250 - - _| Glucagone + adrenalina + cortisolo 200 4 | 2 | D E | Q E | $ 150 — Glucagone + adrenalina o i _| Adrenalina il Glucagone 100 — Cortisolo T T I Î Î Tempo (ore) —T—»  Un ormone permissivo permette aun altro di espletare pienamente il suo effetto • Ormone tiroideo • Ormoni riproduttivi • O.ripoduttivi + • O.tiroideo • Nessun sviluppo sistema riproduttivo • Sviluppo sistema riproduttivo ritardato • Sviluppo normale Patologie Endocrine • È importante l’equilibrio ormonale • Carenza • Eccesso • Risposta anomala dei tessuti Fattore rilasciante l’ormone della crescita e somatostatina inibente IGF o somatomedina (fattori di crescita insulino simile) Ormone della crescita GH Ormone della crescita Gli ormoni attivi sui tessuti Sono: IGFs Fattori di crescita insulino simili Fattori che influenzano la crescita • Ormone della crescita • Ormoni tiroidei • Insulina • Ormoni sessuali • Ormoni glucocorticoidi (inibizione) • Condizioni nutrizionali • Fattori genetici Ormone della crescita GH • 191 aa e altri peptidi da 5 geni subraccio lungo cromosoma 17 • Emivita 6-20 min • Ritmi circadiani, picco notturno • GH in circolo legato a proteina uguale alla porzione extracellulare del recettore di membrana (impedisce la filtrazione renale) • Produzione massima alla pubertà • GH specie-specifico (Primati) • Il recettore forma un omodimero e si attiva la trasduzione con attivazione di fattori di trascrizione • Effetti diretti (forse non ci sono e sono mediati da IGF) • Effetti trofici : produzione di fattori di crescita insulino-simili da parte del fegato tuale aaa La ghiandola pineale è una struttura delle dimensioni di un pisello localizzata in profondità nell’encefalo umano. Circa 2000 anni fa, questa “sede dell'anima” era considerata una valvola regolante il flusso di spiriti vitali e di conoscenza nel cervello. Attorno al 1950, tuttavia, gli scienziati credevano si trattasse di una struttura vestigiale, priva di funzioni note. Corpo calloso MELATONINA CHO. il CHy CH3 NH-C-CH; ù La melatonina è un ormone aminico derivato dall'aminoacido triptofano. 504 Nel 1957 avvenne una di quelle meravigliose coincidenze che talora caratterizzano la ricerca scientifica. Un ricercatore apprese di un fattore nella ghiandola pineale bovina che era in grado 40 di rendere più chiara la cute di anfibi. Tramite i metodi classici dell'endocrinologia, egli ottenne ghiandole pineali da un macello e cominciò a produmne degli estratti. Il suo test biologico consisteva 30- nel versare estratti di ghiandola pineale in vaschette piene di girini e osservare se la loro cute si schiariva. Dopo molti anni e centinaia di migliaia di ghiandole pineali, egli aveva isolato una piocola 20- quantità di melatonina. Dieci anni fa, gli scienziati e la stampa popolare erano impegnati Pi nel mettere in relazione la melatonina con la funzione sessuale, l'inizio della pubertà, il disturbo stagionale depressivo dell'umore (SADD, Seasonal Affective Depressive Disorder) nei mesi invernali di oscurità, e ll ciclo veglia-sonno. All'epoca, l'unica funzione Melatonina (pg/mL plasma) 0 T T T supportata dall'evidenza scientifica era la capacità dell'ormone Mezzo- 18:00 Mezza- 06:00 Mezzo-15:00 di contribuire a spostare la fase dell'orologio biologico giorno notte giorno dell'organismo, il che rende la melatonina utile nel trattamento del jet lag. Vi è oggi evidenza che la melatonina sia un potente La melatonina è “l'ormone dell'oscurità”, secreto la notte mentre dormiamo. . antiossidante, con la potenzialità di proteggere l'organismo È il messaggero chimico che trasmette l'informazione relativa al ciclo dal danno prodotto dai radicali liberi. Per una revisione luce-buio al centro encefalico che governa l'orologio biologico della letteratura sull'argomento, potete leggere l'articolo dell'organismo. “Melatonin: lowering the high price of free radicals”, News in Physiological Sciences 15: 246-250, Oct. 2000  Comparazione tra controllo nervoso ed endocrino Specificità Natura del segnale Velocità Durata Codificazione dell’intesità TABELLA 7-1 Sintesi e accumulo Rilascio dalle cellule di origine Trasporto in circolo Emivita Sede del recettore Risposta al legame recettore-ligando Risposta generale del bersaglio Esempi ORMONI PEPTIDICI Sintetizzati preventivamente; accumulati in vescicole secretorie Esocitosi Disciolti nel plasma Breve Membrana cellulare Attivazione di sistemi di secondi messaggeri. Possibile attivazione della trascrizione genica Modificazione di proteine esistenti e induzione di nuova sintesi proteica Insulina, paratormone ORMONI STEROIDEI Sintetizzati al bisogno partendo da precursori Diffusione semplice Legati a proteine di trasporto Lunga Nel citoplasma o nel nucleo; alcuni hanno anche recettori di membrana Attivano la trascrizione e la traduzione genica. Possono avere effetti non genomici Induzione della sintesi di nuove proteine Estrogeni, androgeni, cortisolo Confronto tra ormoni peptidici, steroidei e aminici rr AMINE ——- CATECOLAMINE Sintetizzate preventivamente; accumulate in vescicole di secrezione Esocitosi Disciolte nel plasma Breve Membrana cellulare Attivazione di sistemi di secondi messaggeri Modificazione di proteine esistenti Adrenalina, noradrenalina ORMONI TIROIDEI Sintetizzati preventivamente; accumulati in vescicole di secrezione Diffusione semplice Legati a proteine di trasporto Lunga Nel nucleo Attivano i geni per la trascrizione e la traduzione Induzione della sintesi di nuove proteine Tiroxina (T)  The theory of endocrine disruption posits that low-dose exposure to chemicals that interact with hormone receptors can interfere with reproduction, development, and other hormonally mediated processes. Furthermore, since endogenous hormones are typically present in the body relatively tiny concentrations, the theory holds that exposure to relatively small amounts of exogenous hormonally active substances can disrupt the proper functioning of the body's endocrine system. Thus, an endocrine disruptor might be able to elicit adverse effects at a much lower doses than a toxicant acting through a different mechanism. Un endocrine disruptor agisce a concentrazioni molto basse