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Scarica Appunti endocrinologia e più Appunti in PDF di Endocrinologia solo su Docsity! Insulino-resistenza 1 Insulino-resistenza Il Pancreas È un organo ghiandolare che contribuisce alla regolazione del sistema endocrino e digerente. Si trova sotto al fegato, posteriormente allo stomaco. Funzione esocrina: digestione ⇒ enzimi digestivi attraverso il dotto pancreatico Funzione endocrina: regolazione metabolismo glucidico Il Pancreas Insulina Secrezione dell'insulina Azioni dell'insulina Trasportatori di glucosio Sodio Dipendenti SGLT Sodio indipendenti Glucagone Azioni del glucagone Omeostasi del glucosio Cosa succede quando mangiamo Cosa succede durante il digiuno Stato post-prandiale Insulino-resistenza Fattori di rischio principali Inattività fisica Causa di IR - Adiposopatia Valutazione Prevenzione Insulino-resistenza 2 Le Isole del Langherans nel parenchima svolgono un ruolo primario nella produzione e rilascio ormoni in circolo. Sono formate da cellule α (glucagone), β insulina, delta (somatostatina, regolatore negativo delle secrezioni di insulina e glucagone), cellule PP (peptide pancreatico: inibitore rilascio glucagone in condizioni di glicemia bassa), epsilon (grelina). Insulina L'ormone maturo contiene due catene A e B, collegate da ponti disolfuro. È il prodotto post-traduzionale di un precursore a catena singola chiamato pro- insulina. Quando la pro-insulina viene clivata per rilasciare insulina, viene rilasciato anche il peptide di connessione. Vengono conservati entrambi in vescicole intracellulari e viene rilasciata per esocitosi in risposta all'aumento della glicemia. Insulino-resistenza 5 Sodio Dipendenti (SGLT) È un trasporto attivo Na dipendente attraverso la membrana cellulare, cioè richiede ATP per pompare attivamente il sodio fuori dalla cellula nel lume, facilita il co-trasporto del glucosio, mentre il sodio viaggia passivamente lungo il gradiente di concentrazione. SLGT1 nell'intestino, assorbimento glucosio SGLT2: tubulo renale, riassorbimento Sodio indipendenti Trasportano il glucosio per diffusione facilitata. GLUT1: cellule β, globuli rossi, epatociti. Essenziale per rilevamento glucosio da parte del pancreas (meccanismo feedback e controllo glicemia) GLUT2 epatociti e cellule β, cellule epiteliali intestino. Importante per regolare metabolismo del glucosio nel fegato. GLUT3 encefalo e SNC affinità molto elevata per glucosio (maggiori richieste da parte dell'encefalo) GLUT4 muscolo scheletrico, miocardio, tessuto adiposo. Trasportatore dipendente da insulina. Immagazzinato in vescicole citoplasmatiche che si fondono con la membrana quando sono stimolate dall'insulina. La densità sulla membrana aumenta da 10 a 20 volte in tempi rapidissimi quando viene secreta insulina e si lega al suo recettore. Consente al glucosio di entrare nelle cellule. Viene sempre conservato un pool di GLUT4 nelle vescicole del citoplasma. Quando l'azione dell'insulina cessa, i tratti di membrana che contengono il trasportatore vengono internalizzati e ricomincia il ciclo. I tessuti insulino-sensibili come il muscolo scheletrico reagiscono aumentando l'espressione dei GLUT4 sulla loro membrana oltre che all'insulina anche all'esercizio fisico. Insulino-resistenza 6 Glucagone Ormone peptidico, secreto prevalentemente da cellule α del pancreas. Viene secreto in risposta a ipoglicemia, digiuno prolungato, esercizio fisico, pasti proteici. Il suo rilascio è regolato attraverso vie endocrine e paracrine, ma anche da sostanze nutritive e dal sistema nervoso autonomo. Viene inibito da: GLP1 Iperglicemia Somatostatina (cellule delta) Insulina (cellule β) Insulino-resistenza 7 Durante ipoglicemia la concentrazione di glucosio intracellulare diminuisce e si riduce anche la concentrazione di ATP che normalmente viene generato dalla glicolisi nei mitocondri. Si chiudono i canali del potassio, sensibili alla concentrazione di ATP e la concentrazione intracellulare di potassio aumenta, si depolarizza la membrana e si aprono i canali del calcio voltaggio dipendenti consentendo aflusso di Ca2 determinando l'esocitosi delle vescicole contenenti il glucagone.. Azioni del glucagone Il glucagone controlla la concentrazione di glucosio durante digiuno, esercizio fisico, ipoglicemia perché aumenta produzione glucosio epatico che viene poi rilasciato in circolo. La produzione del glucosio epatico aumenta rapidamente in risposta agli aumenti del glucagone tramite: glicogenolisi, conversione epatica del glicogeno in glucosio; gluconeogenesi (in misura minore, durante il digiuno prolungato quando le scorte di glicogeno sono esaurite.) Il glucagone inibisce di conseguenza glicolisi (degradazione glucosio) e glicogenosintesi. Insulino-resistenza 10 Durante digiuno circa 8085% della produzione endogena di glucosio deriva dal fegato, la quantità rimanente dai reni. La maggior parte dell'utilizzazione del glucosio avviene in tessuti indipendenti dall'insulina, durante il digiuno. In condizioni basali circa la metà dell'utilizzazione avviene nell'encefalo. Un altro 25% si verifica nell'area splancnica (fegato e GI, il restante 20% avviene nei tessuti insulino-dipendenti, principalmente muscoli. L'utilizzo di glucosio basale in media è di 2mg/kg/minuto pari a quello prodotto Stato post-prandiale Dopo l'ingestione di glucosio l'equilibrio tra produzione endogena e assorbimento nei tessuti viene interrotto. Non c'è più bisogno che il fegato rilasci glucosio in circolo. L'aumento della concentrazione plasmatica di glucosio stimola il rilascio dell'insulina dalle cellule β e l'iperinsulinemia fisiologica che ne consegue e l'iperglicemia derivata da assunzione glucosio stimolano assorbimento glucosio da parte dei tessuti splancnici e periferici (principalmente muscolo scheletrico) e l'insulina sopprime anche produzione endogena glucosio. La maggior parte del glucosio viene assorbito dai muscoli e solo una piccola quantità viene metabolizzata dagli adipociti. Insulino-resistenza 11 Anche se il tessuto adiposo è responsabili di una percentuale minima dell'assorbimento del glucosio totale corporeo, svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi glucidica. Insulino-resistenza È una condizione che si verifica quando i tessuti bersaglio dell'insulina non sono in grado di rispondere adeguatamente ai livelli fisiologici di insulina con i meccanismi che normalmente sarebbero volti a ridurre la glicemia (soppressione produzione endogena glucosio a livello del fegato, soppressione lipolisi tessuto adiposo, assorbimento muscolare glucosio, sintesi glicogeno). Per vincere questa resistenza è necessaria una maggiore quantità di insulina. il pancreas aumenta produzione dell'ormone determinando iperinsulinemia. Fattori di rischio principali sovrappeso e obesità inattività fisica fumo alterazioni ritmo sonno veglia ipertensione arteriosa età avanzata Insulino-resistenza 12 familiarità alcuni farmaci: steroidei o anti psicotivci Inattività fisica Fattore di rischio spesso sottovalutato. L'esercizio fisico protegge ed è terapia per malattie causate da inattività fisica. Almeno 35 condizioni patologiche (tra cui alcune tra le principali cause di morte: cardiovascolari e diabete, o altre condizioni disabilitanti come sarcopenia e osteoporosi) sono causate da inattività fisica. Il muscolo scheletrico è un sito critico di assorbimento del glucosio nello stato post-prandiale, specialmente se le riserve di glicogeno non sono piene e c'è un certo livello di richiesta di energia a causa dell'attività contrattile. Se il muscolo scheletrico si contrae regolarmente, la domanda di ATP è elevata, quindi è necessario che glucosio venga trasportato attivamente nelle cellule muscolari e questo avviene ancora più velocemente se il glicogeno sono esaurite, perché al muscolo serve immediatamente del glucosio per soddisfare le proprie richieste energetiche. È dimostrato che il muscolo aumenta numero recettori GLUT4 sulle cellule e la trasmissione del segnale dell'insulina. Livelli più elevati di attività fisica ed esaurimento delle riserve di glicogeno promuovono una maggiore sensibilità all'attività dell'insulina Se i muscoli sono inattivi la richiesta di ATP è bassa, il glicogeno rimane elevato perché non viene consumato e la sensibilità all'insulina diminuisce, perché non c'è necessita di far entrare il glucosio e non vengono esternalizzati i recettori GLUT4 sulla membrana della cellula muscolare. L'inattività ricuce ossidazione acidi grassi, riduce assobirmento glucosio, riduce massa muscolare, e se c'è meno massa muscolare c'è meno muscolo che può utilizzare il glucosio. A livello del tessuto adiposo la non utilizzazione dei substrati per inattività aumenta massa grassa e dimensioni degli adipociti e quantità di acidi grassi liberi. A livello di sistema cardiocircolatorio si riduce la fitness cardiovascolare e la circolazione periferica... quando i muscoli si contraggono e c'è attività c'è stimolo per l'angiogenesi, per irrorare adeguatamente il muscolo, ciò causa a