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Scarica appuntiappunti appunti appunti appuntiappunti appunti appunti e più Appunti in PDF di Biometria solo su Docsity! Adipose tissue contains adipocytes as well as many additional cell types, including endothelial cells, fibroblasts, pericytes, monocytes, macrophages, and preadipocytes (Ahima and Flier, 2000). These additional cells, which are collectively termed “stromal vascular cells”, account for a significant portion of the total cell number in adipose tissue, TESSUTO ADIPOSO The classical roles of adipose tissue are to insulate and cushion the body, to store free fatty acids (FFA) after food intake, and to release FFAs during periods of fasting to ensure sufficient energy availability (Hajer et al., 2008). Adipocytes are the only cells that are specifically adapted to store lipids without compromising their functional integrity and have all of the enzymatic machinery necessary to synthesize fatty acids, to store triglycerides during periods of abundant energy supply, and to mobilize them via lipolysis when there is a calorie deficit (Fonseca-Alaniz et al., 2007). During the postprandial phase, FFAs are taken up from the blood by adipocytes, after hydrolysis of the triglycerides contained in circulating triglyceride-rich lipoproteins by extracellular lipoprotein lipase (LPL), and are then converted back to triglycerides intercellularly for storage (Hajer et al., 2008). Mobilization of this reserve during periods of fasting occurs through hydrolysis of these intracellular triglycerides by hormone-sensitive lipase (HSL) (Hajer et al., 2008). Insulin is the primary regulator of adipocyte fat content, since it is both a potent inhibitor of HSL and an important activator of LPL (Hajer et al., 2008). The central nervous system takes part in regulation of these two processes by means of direct or indirect neural activity. The autonomic nervous system acts directly on adipose tissue through both the sympathetic and parasympathetic systems (Fonseca-Alaniz et al., 2007). The sympathetic system promotes catabolic actions (e.g. lipolysis) via β- adrenergic stimulation, which activates HSL (Penicaud et al., 2000), whereas the parasympathetic system promotes anabolic actions by increasing insulin production and increasing tissue glucose and fatty acid uptake (Kreier et al., 2002). Questa minore sensibilità all’insulina fa sì che, nelle situazioni in cui vi è un aumento di adipe in sede addominale, soprattutto a livello viscerale, ci sarà un abbondante rilascio di acidi grassi liberi (FFA) per idrolisi dei trigliceridi di deposito. Gli effetti di questo aumentato rilascio di FFA in circolo sono molteplici. Innanzitutto, l’aumentato flusso di FFA dal tessuto adiposo viscerale determina un’alterazione del metabolismo glucidico a livello di fegato, muscolo e β- cellula; inoltre, si ha accumulo di lipidi in sedi ectopiche per saturazione dei depositi di grasso tradizionali con alterazioni strutturali e funzionali degli organi sopra citati; infine, si ha una disfunzione del tessuto adiposo con anormale produzione di adipochine ed eccesso o deficit di azione delle stesse a livello di fegato, muscolo e β-cellula. Gender also exerts profound effects on both the metabolism and endocrine functions of adipose tissue. Women have a higher percentage of body fat than men and store adipose tissue preferentially in the gluteal-femoral region, whereas men store adipose tissue primarily in the visceral and abdominal depots Increases in gluteal-femoral adiposity in women are associated with larger fat cell size, increased stimulated lipolysis, and increased triglyceride synthesis in these depots, whereas increases in abdominal adipose tissue in men are associated with decreased stimulated lipolysis, decreased triglyceride synthesis, and increased LPL activity in these depots Interestingly, the differences in visceral adipocyte metabolism between genders disappears with menopause and this may be responsible for the weight gain in the abdominal region of post- menopausal women (Rebuffe-Scrive et al., 1989). Together, these findings suggest that female sex hormones may play a role in these gender-specific adipose tissue depot differences, leading to differences in depot-specific adipocyte metabolism (Trujillo and Scherer, 2006). Obesità androide ed obesità ginoide Un dato più obiettivo si ottiene calcolando il rapporto tra la circonferenza misurata a livello ombelicale (vita) e gluteo (fianchi). Secondo le linee guida europee la circonferenza vita non dovrebbe superare i 102 cm negli uomini e gli 88 cm nelle donne. Il rapporto vita/fianchi dovrebbe essere inferiore a 0,95 per gli uomini e 0,8 nelle donne. I pazienti che superano tali valori sono considerati ad alto rischio di problemi medici legati all'obesità. ORGANO ADIPOSO AZIONE AUTOCRINA AZIONE PARACRINA AZIONE ENDOCRINA PAI-I TGF-b TNF-a IL-6 Adipsina/ASP Sistema Renina angiotensina Ormoni Steroidei LEPTINA ADIPONECTINA IL-6 TNF-a Angiotensina PAI-I Ormoni Steroidei Resistina ADIPONECTINA Sigla corrente ADN Sinonimi apM1, Acrp30, GBP28 e AdipoQ Proteina di 247 amminoacidi isolata nel 1995 dal tessuto adiposo. E’ costituita da 3 domini e presenta una struttura multimerica. I diversi multimeri sono stati identificati tramite analisi Western Blot.... Gli adipociti producono tre forme principali di adiponectina: il trimetro (LMW), formato dallo stretto legame di tre monomeri a livello dei domini globulari, l’esamero (MMW) e la forma ad alto peso molecolare (HMW), formata da otto o più monomeri. La forma monomerica, di 30 kD, non è presente in circolo, ma si trova soltanto nel tessuto adiposo. Nella circolazione periferica sono presenti principalmente quattro multimeri di adiponectina: i tre multimeri prodotti dagli adipociti insieme ad una ulteriore forma costituita dal complesso del trimetro con l’albumina (Alb-LMW). Sia l’attività biologica che il meccanismo di trasduzione sono diversi per i diversi multimeri. Fic. 9. Molecular mechanisms of adiponectin action. cDNA encoding adiponectin receptors (AdipoR1 and R2) was isolated. Expression of Adi- poR1l/R2 or suppression of Adi- poR1/R2 supports the conclusion that AdipoR1 and R2 serve as receptors for globular and full-length adiponec- tin and mediate increased AMPEK, PPARa ligand activities, and fatty- acid oxidation and glucose uptake by adiponectin. Molecular cloning of AdipoR1 and R2 should facilitate the designing of novel antidiabetic and antiatherogenic drugs with AdipoR1 and R2 as molecular targets (76, 101). FA, Fatty acid; GPCR, G pro- tein-coupled receptor. agonist Giobuler ORO agonist n £ > Nd AdipoR2 È i ne n hi Extracellular PA f HH 1 y È î Ge Intracellular GPCA deg ' pei, signalling ; E, ! et cat© \ SA i dc iP ea \ da AMP kinase SF fi N } pI8MAP kinase Reduction of lipid accumulation ant-diabete | TT drug Glucose uptake |, |FA oxidation FA oxidation |A Anti- Skeletal muscle U [Skeletal muscle Î Liver atherosclerotic drug  WAT Full-length Globular (D== @adiponectin | adiponectin Secretion =— Full-length adiponectin < “= == (e ? ee Em” Skeletal muscle A ce Glucose gar -- 42777 AMPT uptake î AMPK t]É > > GLUT4 |} [PPARat PPARa Î J translocation î I di 7 AMPK f PEPCKJ, G6Pase J 4 ACC, l xidation decreased TG content decreased TG content o increased insulin sensitivity increased insulin sensitivity Fic. 4. Adiponectin can activate AMPK and PPARa in the liver and skeletal muscle. In skeletal muscle, both globular and full-length adiponectin activate AMPK, thereby stimulating phosphorylation of ACC, fatty-acid oxidation, and glucose uptake. Adiponectin activates PPARa, thereby also stimulating fatty-acid oxidation and decreasing tissue TG content in muscle. In the liver, only full-length adiponectin activates AMPK, thereby reducing molecules involved in gluconeogenesis and increasing phosphorylation of ACC and fatty-acid oxidation. Adiponectin activates PPARa, thereby stimulating fatty-acid oxidation and decreasing tissue TG content in the liver. These alterations all increase insulin sensitivity in vivo (101). WAT, White adipose tissue; PEPCK, phosphoenolpyruvate carboxykinase; G6Pase, glucose-6- phosphatase G6Pase.  Obesity È da . Decreased Adiponectin Levels Hyperinsulinemia I Decreased Adiponectin Receptor Expression I “Adiponectin resistance” Decreased Adiponectin Effects L Insulin resistance Fic. 10. Obesity, adiponectin resistance, and insulin resistance. Plasma adiponectin levels were decreased in obesity, which may play causal roles in the development of insulin resistance. The expression levels of AdipoR1/R2 were also decreased in obesity. Obesity de- creased expression levels of AdipoR1/R2, thereby reducing adiponec- tin sensitivity, which finally led to insulin resistance, the so-called “vicious cycle”. These data also suggest that not only agonism of dipoR1/R2 but also strategies to increase AdipoR1/R2 may be a ogical approach to provide a novel treatment modality for insulin istance and type 2 diabetes (81). “Vicious Cycle”  LA LEPTINA La leptina è una adipochina sintetizzata principalmente dagli adipociti maturi, ed è secreta in circolo in maniera direttamente proporzionale alla quantità assoluta di massa grassa dell’organismo. E' una proteina di 16 kilodalton e determina una marcata riduzione dell’alimentazione e del peso corporeo. La proteina “ob” è prodotta da un gene che nell’uomo è localizzato sul cromosoma 7q31.3 costituito da più di 15000 pb. E’ costituito da tre esoni e due introni. Il gene codifica per un precursore costituito da 167 aa. I primi 21 aa. sono tagliati via e il rimanente polipeptide costituito da 146 aa (16 KDa) è secreto nel torrente circolatorio. ORGANO ADIPOSO AZIONE AUTOCRINA AZIONE PARACRINA AZIONE ENDOCRINA PAI-I TGF-b TNF-a IL-6 Adipsina/ASP Sistema Renina angiotensina Ormoni Steroidei LEPTINA ADIPONECTINA IL-6 TNF-a Angiotensina PAI-I Ormoni Steroidei Resistina LA LEPTINA Essa è una adipochina di cruciale importanza nell’omeostasi energetica dell’organismo, ed esplica questa sua azione a livello del sistema nervoso centrale, dove, oltrepassata la barriera ematoencefalica, è in grado di agire su specifici bersagli segnalando l’entità dei depositi periferici di grasso e regolando di conseguenza l’introito di cibo ed il dispendio energetico. In particolare, l’effetto meglio conosciuto è dato dall’inibizione del centro della fame a livello ipotalamico. Possiede anche numerose azioni a livello periferico; essa è coinvolta nella regolazione del metabolismo glucidico influenzando direttamente la secrezione di insulina e la sensibilità insulinica periferica. In particolare, essa svolge la sua azione insulino-sensibilizzante tramite la riduzione del grasso depositato negli organi bersaglio dell’insulina; infatti, l’attivazione del recettore della leptina comporta, a sua volta, l’attivazione di una serie di chinasi intracellulari con effetti di stimolo del metabolismo ossidativo degli acidi grassi e di inibizione dell’accumulo dei trigliceridi nei tessuti periferici, soprattutto fegato, muscolo e β-cellula pencreatica. Nel tessuto adiposo la leptina inibisce la crescita del tessuto adiposo tramite la diminuzione dell’appetito e della lipogenesi e l’aumento della spesa energetica e della lipolisi. Questo meccanismo di retroazione negativa garantisce il controllo sulla crescita della massa grassa. La mancanza o resistenza alla leptina può causare un tipo di obesità. La leptina è presente nel plasma in diverse forme, monomerica libera e legata a diverse proteine, tra cui la frazione solubile del suo recettore; tuttavia, solo la forma libera sembra essere biologicamente attiva). Il rapporto leptina libera/leptina legata risulta associato al grado di adiposità con più elevati valori di leptina libera nei soggetti obesi RECETTORI DELLA LEPTINA Il recettore della proteina “ob” è una glicoproteina con un solo dominio transmembrana. La struttura primaria è simile a quella delle proteine appartenenti alla famiglia delle citochine-classe 1 (recettori a singolo dominio transmembrana). Esistono 6 isoforme del recettore (Ob-Ra, b, c, d, e, f), che sono classificate in 3 grandi gruppi: - forma lunga (Ob-Rb) - forma corta (Ob-Ra, c, d, f) - forma secretoria (Ob-Re) ObRa ObRb ObRc ObRd ObRe ObRf Box 1 …......... e attraverso l’induzione di SOCS-3 (suppressors of cytokine signaling). La leptina è prodotta oltre che dagli adipociti (e dalla placenta) anche a livello delle cellule principali delle ghiandole gastriche. A livello periferico la leptina sembra essere coinvolta nel mantenimento della integrità della mucosa gastrica e potrebbe essere coinvolta nella regolazione dell’assorbimento dei nutrienti e nella regolazione della motilità gastrica ORGAN O ADIPOSO AZIO NE AUTO CRINA AZIO NE PARACRINA AZIO NE END OCRI NA PAI-I TGF-b TNF-a IL-6 Adipsina/ASP Sistema Renina angiotensina Ormoni Steroidei LEPTINA ADIPONECTINA IL-6 TNF-a Angiotensina PAI-I Ormoni Steroidei Resistina RESISTINA . The principal representatives of this family are FIZZ1/RELMα, which was discovered in bronchoalveolar exudates triggered by allergic reactions, RELMβ (FIZZ2), which is expressed in tumors of the colon and is related to tumorigenesis, and resistin (FIZZ3), which was first identified as a novel transcript produced exclusively by adipocytes that plays a role in obesity induced insulin resistance peptide di 108 residui amminoacidici Resistin (FIZZ3) is a 12.5 kDa adipocyte-derived adipokine that is a member of the resistin-like molecule (RELM) hormone family that is characterized by the presence of a cysteine-rich motif at the C-terminal end of the molecule. Although its expression was initially defined in adipocytes, significant levels of resistin expression in humans are mainly found in m o n o n u c l e a r l e u k o c y t e s , macrophages, spleen and bone marrow cells. Increasing evidence indicates that resistin plays important regulatory roles apart from its role in insulin resistance and diabetes in a variety o f b i o l o g i c a l p r o c e s s e s : atherosclerosis and cardiovascular disease (CVD), non-alcoholic fatty liver disease, autoimmune disease, malignancy, asthma, inflammatory bowel disease and chronic kidney disease. The thiazoladinedione class of antidiabetes drugs reduces insulin resistance by acting through a nuclear receptor protein that is abundant in fat cells. This protein is the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), which has been found to guide the differentiation of adipocytes. Obesity causes certain tissues in the body (such as muscle and liver) to be less sensitive to insulin. Such insulin resistance is one of the main features of type II diabetes. From left, as fat cells (adipocytes) store more fat molecules and enlarge, they release several products that can modify the body’s sensitivity to insulin. Free fatty acids and tumour necrosis factor-a (TNF-a) cause insulin resistance, and leptin, which regulates energy balance, probably causes insulin sensitivity. Steppan et al.1 have identified a new protein, resistin, that is secreted by adipocytes. Resistin causes insulin resistance through its effects on adipocytes and perhaps other tissues. Thiazoladinedione drugs reduce insulin resistance and are used to treat type II diabetes. These drugs suppress the expression of resistin by adipocytes, and their antidiabetes effects may, at least in part, be achieved through this mechanism. Retinol-binding proteins (RBP) are a family of proteins with diverse functions. They are carrier proteins that bind retinol. Retinol binding protein 4, plasma, also known as RBP4, is a protein that in humans is encoded by the RBP4 gene. RBP4 is a 21 kDa protein that was first reported to be an adipokine in 2005 (Yang et al., 2005). Assessment of retinol-binding protein is used to determine visceral protein mass in health- related nutritional studies RETINOL BINDING PROTEIN 4