GENETICA - CROMOSOMI UMANI e SINDROMI CROMOSOMICHE e DISORDINI GENOMICI, Dispense di Genetica

Scarica GENETICA - CROMOSOMI UMANI e SINDROMI CROMOSOMICHE e DISORDINI GENOMICI e più Dispense in PDF di Genetica solo su Docsity! CROMOSOMI UMANI I cromosomi sono l’espressione dell’ordine più elevato di oranizzazione della cromatina. Ogni cromosoma contiene specifici geni in specifiche regioni, dette loci. • Le cellule SOMATICHE umane hanno 46 cromosomi (corredo diploide) 2n che nel loro insieme caratterizzano il cariotipo (esame cromosomico) • 22 Coppie di AUTOSOMI (1 automa dalla madre e uno dal padre, 46 totali) • 2 cromosomi sessuali (X Y) XX (anche la femmina emizigote per i geni di un X) femmina e XY emizigote per i geni del cromosoma X • Corredo apolide 23 cromosomi all’interno dei gameti, meta delle cellule somatiche • CORREDO EUPLOIDE: numero di cromosomi multiplo di n • CORREDO ANEUPLOIDE quando non è multiplo di n. Anueploidie=cormosmi non multiplo di 23. • Cromosomi visibili nella fase M del ciclo cellulare quando il DNA è già duplicato. Motivo per cui si vedono i cromosomi formati da due cromatidi. Nelle femmine (XX) viene disattivato un cromosoma X random (madre/padre) durante lo sviluppo embrionale precoce un certo numero di geni in modo da avere lo stesso contributo genetico dei maschi (XY) —> Fenomeno della lyonizzazione (legge di compensazione genica). Questo fenomeno spiega il motivo per cui sulle femmine le condizione genetiche X-linked recessive tenzono a non manifestarsi: viene tenuto attivo il cromosoma X funzionante. Femmine con il fenotipo = lyonizzazione non è avvenuta correttamente Nel maschio manca la compensazione. 2 cromatidi uniti da un centromero formato da DNA altamente ripetuto, durante la divisone cellulare lega i i microtubuli del fuso. È responsabile delle corretta segregazione meiotica e mitotica dei cromosomi. È costituito da DNA satellite di tipo alfa, cioè blocchi di DNA altamente ripetitivo in cui le sequenze sono ripetute in tandem e sono coromosoma-specifiche. Telomeri: 2 estremità terminali servono per dare stabilità al cromosoma. Se vengono persi il cromosoma si ripiega su se stesso e fa un anello. Protegge l’estremità dei cromosomi dalla degradazione e dalla fusione coda-coda, e assicura un ancoraggio alla DNA polimerasi e per la duplicazione delle sequenze di DNA più terminali sono costituiti da code ripetute di sei paia di basi, TTAGGG Nel cariotipo i cromosomi sono allineati in un modo specifico: dai più grandi ai più piccoli (trannei cromosomi sessuali che sono messi per ultimi) e in base alla morfologia. 34 Metacenrici: braccio lungo e bracci corto sono uguali rapporto 1:1 Submetacentrici: centromero spostato a breve distanza dal cromosoma Acrocentrici: centromero terminalizzato verso un’estremita del cromosoma Quando i cromosomi sono sottoposti a determinate tecniche di bendaggio come G o R, avviene una denaturazione del loro asse, che determina dopo colorazione con Giemsa, un’alternanza di bande chiare e scure. Il pattern di alternanza di tali bande e ricorrente ed è specifico per ogni cromosoma, in quanto riflette la concentrazione relativa, che è regione-specifica, di AT o CG. Il sbandeggio da una parte deve essere uguale all’altra parte. Se i geni sono posizionati sono tutti uguali evidentemente la loro colorazione deve essere uguali. Nella scrittura del cariotipo si indica prima numero di cromosomi, seguito dalla dicitura completa di cromosomi sessuali e quindi dall'elencazione dell’eventuali alterazioni osservate. Il cariotipo umano normale è definito dalla formula 46,XY o 46,XX. Per vedere se c’è una anomalia, bisogna prendere i cromosomi cosi come sono in metafase, rimontarli sul cariotipo normale e confrontare le bandine se sono corrispondenti. I cromosomi non sono esattamente uguali per questo motivo vanno confrontati con più metafasi. Fino ad ora alterazioni da variazioni puntiformi su singolo gene. Ora la struttura del DNA è avvolta. Alterazione più grossolana che comprende un numero più alto di geni. 35 1 2 1 76 543 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 • Eventuale solo lieve RM • Non arrivano mai alla diagnosi • Alta statura TRISOMIE AUTOSOMICHE Le uniche trisomie, non in mosaico degli osservabili neonati vivi sono la trisomia 21, la trisomia 18 e la trisomia 13. (Trisomia significa che ci sono 3 coppie per un cromosoma, e non 2) Trisomia 21 sindrome di Down 47XX+21 o 47XY+21 o 46XX/XY,t(14;21) o 46XX/XY,t(21;21) • Aborto nell’80% dei casi • Trisomia 21 libera (96%) —> intero cromosoma 21 in più di derivazione materna: durante la meiosi non si sono separati correttamente. • Incidenza varia per età materna • Non disgiunzione meiotica • Rischio di ricorrenza 1% (mamma con figlio che ha la trisomia 21) • o da traslocazione robertsoniane principalmente con il cromosoma 14, o 13,15,21,22 (acrocentrici) (ricorrenza al 4%) de novo (per il 50% dei casi) o per traslocazione parentale bilanciata (per il 50%) (rischio ric 14% se nella madre) (se nel padre rischio di ricorrenza x i figli 1-2%) • Da traslocazione t21;21 —> isocromosa 21 insorto de novo, bassa ricorrenza familiare • Da traslocazione t21;21 parentale rischio s. di Down 100% perché? Mamma con traslocazione t21; 21 papà un solo 21 producono gameti nullisomici (monosmia 21, aborto) o disomici (trisomia 21 100%) • Nell’1-2% è un mosaico tra linea cellulare trisomica origine post-zigotica e normale (fenotipo clinico più lieve, se + del 50% cellule normali), no ricorrenza familiare. Tessuto delle cellule normali es. cervello = intelligenza normale ma aspetto della sindrome di Down Segni clinici • Ipotonia dalla nascita, volto e capo peculiare, brachicefalia ( occipite piatto) che appare piatta, viso tondeggiante, ubiquità delle rime palpebrali (verso l’alto), epicanto (occhio curvo), naso piccolo con ipoplasia del dorso e narici antiaeree, lingua grossa, e tendente alla protrusione, padiglioni auricolari piccoli e accorciati, ipoplasia del segmento medio del viso • Cardiopatia • Alzheimer dopo i 40 anni • Rischio leucemia 10 volte superiore • Mani piccole con dita brevi e clinodattilia (curvatura permanente in senso mediale) del V dito, linea palmare traversa unica • Ripetitività a piccole dosi es. igienista dentale • Bravi a fare lavori ripetitivi 38 Trisomia 21 libera Trisomia da traslocazione t14;21 Trisomia da traslocazione t21;21 Trisomia 18 sindrome di Edwards • 1:7.000 nati, molto spesso aborto spontaneo • marcato ritardo di crescita, microcefalia con dolicocefalia, aspetto peculiare del volto, che è minuto, naso sottile, microretrognazia, orecchie a basso impianto e padiglioni a punta. Mani strette a pugno, con accavallamento del II sul III e del V sul IV. Perde e piccozza, calcagno prominente e atteggiamento telo-verticale. • malformazioni congenite cardiovascolari, scheletriche, gastrointestinali e renali. • ritardo psicomotorio molto grave • mortalità del 90% entro il primo anno di vita Trisomia 13 sindrome di Patau, 47XX/XY+13 o 46XX/ XY,t(13;14) • 1:10.000 nati vivi • Trisomia 13 libera • o 10% da traslocazione robert. 13;14 de novo o ereditata (uno dei due genitori ha la traslocazione bilanciata, rischio di ricorrenza molto alto) • labiopalatoschisi, oloprosencefalia (assente o parziale separazione degli emisferi cerebrali), polidattilia (+dita) e microftalmia (occhio piccolo), anomalia dei padiglioni auricolari, anomalie scheletriche e convulsioni. Malformazioni degli organi interni a carico del cuore, rene e intestino. • ritardo psicomotorio molto grave • sopravvivenza limitata al primo anno di vita Trisomia 8 da sola è incompatibile con la vita Trisomia 8 a mosaico • 1:30.000 • Elevata variabilità fenotipica dipende da quali sono le cellule coinvolte dalla trisomia del cromosoma 8 • Difficile diagnosi (non sempre la linea trisomica è nel sangue) • ritardo mentale di grado variabile (in qualche caso assente), volto caratteristico allungato, con fronte prominente, occhi infossati, padiglioni auricolari ampi e dismorfici. Radice nasale prominente. Eversione del labbro inferiore (girato verso l’esterno), labbra carnose, plicatura palmare (neonati) e plantare • aumentato rischio sindrome mielodisplastica 39 Trisomia 21 libera Trisomia da traslocazione t13;14