Dispense n 7- 8 per preparazione esame scritto e orale, Dispense di Fisiologia

Scarica Dispense n 7- 8 per preparazione esame scritto e orale e più Dispense in PDF di Fisiologia solo su Docsity! 7- Introduzione al sistema endocrino Ormoni Gli ormoni agiscono sulle loro cellule bersaglio fondamentalmente in tre modi: 1. Controllando la velocità di reazioni enzimatiche 2. Controllando il trasporto di ioni o molecole attraverso membrane cellulari 3. Controllando l’espressione genica e la sintesi di proteine. Cosa rende una sostanza chimica un ormone? La definizione tradizionale di ormone è quella di una sostanza chimica secreta nel sangue da una cellula o da un gruppo di cellule per essere trasportata a un bersaglio distante, dove esercita il suo effetto a concentrazioni molto basse. Gli ormoni sono secreti da una cellula o da un gruppo di cellule L’endocrinologia si concentrata sui messaggeri chimici secreti da ghiandole endocrine, cioè da tessuti localizzati, immediatamente identificabili e derivati da tessuto epiteliale. Tuttavia, oggi si sa che molecole che agiscono come ormoni sono secrete anche da cellule endocrine isolate (ormoni del sistema endocrino diffuso), da neuroni (neuroormoni) e da cellule del sistema immunitario (citochine). Gli ormoni sono secreti nel sangue La secrezione è il movimento di una sostanza dall’interno della cellula al liquido extracellulare o direttamente nell’ambiente esterno. Gli ormoni sono trasportati a bersagli distanti Un ormone viene trasportato dal sangue verso una cellula bersaglio distante Gli ormoni agiscono legandosi a recettori Tutti gli ormoni si legano a recettori di cellule bersaglio e innescano risposte biochimiche. Un dato ormone può agire su diversi tessuti. La variabilità della risposta di una cellula ad un ormone dipende principalmente dai recettori e dalle vie di trasduzione del segnae della cellula. L’azione dell’ormone deve essere terminata L’attività di segnalazione degli ormoni deve avere una durata limitata perché l’organismo possa rispondere a variazioni del proprio stato interno. Gli ormoni presenti in circolo sono degradati in metaboliti inattivi da parte di enzimi. La velocità di degradazione di un ormone è indicata dalla sua emivita. La maggior parte degli ormoni sono peptidi o proteine Gli ormoni peptidici/proteici vanno da piccoli peptidi di soli tre AA fino a frandi proteine e glicoproteine. Sintesi, immagazzinamento e rilascio degli ormoni peptidici Il peptide iniziale che esce dal ribosoma è una grande proteina inattiva, detta preproormone. I preproormoni contengono una o più copie di un ormone peptidico, una sequenza segnale che serve a dirigere la proteina entro il lume del RER e altre sequenze peptidiche che possono o meno possedere un’attività biologica. Mentre il preproormone inattivo sposta attraverso il RE e l’apparato di Golgi, la sequenza segnale viene rimossa, creando una molecola più piccola, ancora inattiva, chiamata proormone. Questo viene impacchettato in vescicole secretorie contenenti enzimi proteolitici che scindono il proormone nell’ormone attivo e in altri frammenti. Questo processo è chiamato modificazione post-traduzionale. Le vescicole secretorie contenenti peptidi sono immagazzinate nel citoplasma della cellula endocrina fino a quando la cellula riceve un segnale per la secrezione. A quel punto, le vescicole si muovono verso la membrana cellulare e rilasciano il loro contenuto attraverso il processo di esocitosi dipendente da calcio. Tutti i frammenti peptidici derivati dal proormone sono rilasciati insieme a esso nel liquido extracellulare, in un processo detto co-secrezione. Trasporto nel plasma ed emivita degli ormoni peptidici Gli ormoni peptidici sono idrosolubili, quindi si sciolgono facilmente nel liquido extracellulare per essere trasportati in circolo. L’emivita è piuttosto breve. Meccanismo di azione cellulare degli ormoni peptidici Dal momento che gli ormoni peptidici sono lipofobi, si legano a recettori di membrana. Il complesso ormone-recettore innesca la risposta cellulare per mezzo di un sistema di trasduzione del segnale. Molti ormoni peptidici utilizzano AMPc come secondo messaggero. Alcuni hanno attività di tirosin chinasi o agiscono tramite altre vie di trasduzione del segnale. La risposta è di solito rapida. Gli ormoni steroidei sono derivati del colesterolo Gli ormoni steroidei possiedono strutture chimice simili tra loro perché sono tutti derivati dal colesterolo; sono sintetizzati solo da pochi organi, una di queste è la corteccia surrenale, la porzione più esterna della ghiandola surrenale. Le gonadi producono gli steroidi sessuali (estrogeni, progesterone e androgeni). Nella donna in gravidanza, anche la placenta è una fonte di ormoni steroidei. Trasporto nel sangue ed emivita degli ormoni steroidei Gli ormoni steroidei non sono molto solubili nel plasma e negli altri liquidi corporei. Per questa ragione, la maggior parte delle molecole di ormoni steroidei sono legate a proteine trasportatrici. Meccanismo di azione cellulare degli ormoni steroidei I recettori per gli ormoni steroidei si trovano all’interno, nel citoplasma o nel nucleo. La distinzione finale del complesso recettore-ormone è il nucleo, dove il complesso agisce come La funzione principale di un assone è trasmettere segnali elettrici in uscita dal centro di integrazione del neurone all’estremità dell’assone stesso. All’ estremità distale dell’assone, il segnale elettrico di norma si traduce in segnale chimico, grazie alla secrezione di un neurotrasmettitore, di un neuromodulatore o di un neuroormone. I neuroni che secernono neurotrasmettitori o neuromodulatori terminano vicino alle loro cellule bersaglio, che in genere sono altri neuroni, cellule muscolari o cellule secretive. Gli assoni sono specializzati nella trasmissione di segnali chimici ed elettrici. Il loro citoplsama contiene molti tipi di fibre e filamenti, è privo di ribosomi e RE. Perciò, qualsiasi proteina destinata all’assone o al terminale assonico deve essere sintetizzata a livello del RER nel corpo cellulare. In seguito, le proteine vengono trasportate lungo l’assone con un processo detto trasporto assonico. Il trasporto assonico lento trasporta materiale tramite flusso assoplasmatico (o citoplasmatico) dal corpo cellulare al terminale assonico. (0,2-2,5 mm/giorno) Il trasporto assonico veloce invece trasporta organuli a una velocità massima di 400 mm/giorno. Il neurone utilizza microtubuli stazionari come “binari” lungo i quali le vescicole e i mitocondri procedono con l’aiuto di proteine motrici pedicellulari. Queste proteine motrici ciclicamente si legano e si dissociano dai microtubuli, consumando ATP e spostando cosi’ gli organuli lungo l’assone. Il trasporto assonico veloce si verifica in due direzioni: il trasporto anterogrado (in avanti) muove vescicole sinaptiche, secretorie e mitocondri dal corpo cellulare al terminale assonico; il trasporto retrogrado (all’indietro) riporta vecchie componenti cellulari dal terminale assonico al corpo cellulare affiché siano riciclate. La formazione delle sinapsi dipende da segnali chimici La regione in cui un terminale assonico incontra una cellula bersaglio è chiamata sinapsi. Il neurone che trasmette il segnale alla sinapsi è detto cellula presinaptica, mentre la cellula che riceve il segnale è la cellula postsinaptica. Lo stretto spazio tra le due cellule si chiama fessura sinaptica. Le cellule gliali danno supporto ai neuroni Le cellule gliali superano numericamente i neuroni con un rapporto 10-50 a 1. Le cellule gliali sebbene non abbiano parte attiva diretta nella trasmissione di segnali elettrici sulle lunghe distanze, comunicano con i neuroni e forniscono loro un importante supporto biochimico. La glia forma mielina: il tessuto neurale secerne una minima quantità di matrice extracellulare e le cellule gliali forniscono stabilità strutturale ai neruoni avvolgendosi intorno ad essi. Le cellule di Schwann nel SNP e gli oligodendrociti nel SNC forniscono support e isolamento agli assoni producendo mielina, una sostanza composta da strati multipli concentrici di membrana fosfolipidica. La mielina funge da isolante intorno agli assoni e accellera la trasmissione dei segnali. La mielina si forma quando le cellule gliali si avvolgono a spirale su un assone, facendo fuoriuscire il citoplasma, in modo da aggiungere strati concentrici di membrana. Cellule di Schwann Ogni cellula di Schwann avvolge un segmento di 1-1,5 mm dell’assone, lasciando interstizi minuscoli tra le superfici isolate dalla mielina, chiamati nodi di Ranvier. All’altezza di ogni nodo una piccola porzione di membrana assonica rimane a contatto diretto con il liquido extracellulare, così che i nodi hanno un ruolo importante nella trasmissione di segnali elettrici lungo l’assone. Cellule satelliti sono cellule che formano capsule di supporto intorno ai corpi cellulari nervosi localizzati nei gangli. Un ganglio è un ammasso di corpi cellulari nervosi che si trovano al di fuori del SNC. Si presentano come nodi o rigonfiamenti lungo un nervo. Astrociti sono cellule gliali molto ramificate che costituiscono circa meta’ delle cellule del cervello. Svolgono una serie di funzioni. I terminali di alcuni processi di astrociti sono strettamente legati alle sinapsi, con le quali scambiano sostanze chimiche. Inoltre forniscono ai neuroni substrati per la produzione di ATP, e contribuiscono a mantenere l’omeostasi nel liquido extracellulare del SNC assorbendo ioni potassio e acqua. Infine, i terminali di alcuni processi di astrociti circondano i vasi sanguigni e diventano parte della cosiddetta barriera emato-encefalica, che regola il movimento di sostanze tra il sangue e il liquido extracellulare. Microglia (nel SNC) sono cellule di difesa specializzate che quando sono attive eliminano le cellule danneggiate e gli invasori esterni. Cellule ependimali creano uno strato epiteliale a permeabilità selettiva, l’ependima, che separa i compartimenti liquidi del SNC. L’equazione di Nernst permette di calcolare il potenziale di membrana per uno ione Si ricordi che tutte le cellule viventi hanno una differenza di potenziale di mebrana a riposo (Vm) che rappresenta la separazione della carica elettrica a cavallo della membrana cellulare. Due fattori influiscono sul potenziale di membrana: 1. L’ineguale distribuzione di ioni a cavallo della membrana. In condizioni normali, il sodio (Na+), il cloro e il calcio sono più concentrati nel liquido extracellulare che nel citoplasma. Il potassio invece è più concentrato nel citoplasma che nel liquido extracellulare. 2. La differente permeabilità della membrana a questi ioni. La membrana cellulare a riposo è molto più permeabile al K+ piuttosto che al Na+ o al Ca2+. Perciò il K+ è lo ione che contribuisce maggiormente al potenziale di membrana a riposo. L’equazione di Nernst descrive il potenziale di membrana prodotto se la membrana fosse permeabile a un solo ione. Questo potenziale di membrana viene definito potenziale di equilibrio dello ione (Eione): (vedi libro pag 259) I canali ionici a cancello controllano la permeabilità del neurone agli ioni Come fa una cellula a modificare la propria permeabilità agli ioni? Il modo più semplice è l’apertura o la chiusura di canali esistenti nella membrana. I neuroni contengono una serie di canali ionici a ”cancello” che passano dallo stato di chiusura a quello di apertura. Un metodo più lento per modificare la permeabilità è l’inserimento di nuovi canali nella membrana o la rimozione di alcuni canali esistenti. La facilità con cui gli ioni passano attraverso un canale è detta conduttanza (G). Il flusso di corrente obbedisce alla legge di Ohm Il flusso di carica elettrica trasportata da un certo ione viene definito corrente (abbreviato in I). La direzione del movimento dipende dal gradiente elettrochimico dello ione. Gli ioni K+ di solito escono dalla cellula, mentre il Na+, Cl- e il Ca2+ di norma entrano nella cellula. Il flusso di corrente obbedisce ad una regola nota come legge di Ohm. I=V/R. In altre parole, all’aumentare della resistenza il flusso di corrente diminuisce. La resistenza al flusso di corrente deriva da due fonti: la resistenza della membrana cellulare e la resistenza interna del citoplasma. Il doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare, di norma, è un ottimo isolante e una membrana senza canali ionici aperti ha resistenza elevatissima e bassa conduttanza. Se canali ionici sono aperti si ha diminuizione della resistenza della membrana. Le variazioni del potenziale elettrico della membrana possono essere classificate in due tipi fondamentali: 1. Potenziali graduati sono segnali a intensità variabile che si propagano per brevi distanze man mano diminuendo intensità. Vengono utilizzati per la comunicazione su breve distanza 2. Potenziali d’azione sono depolarizzazioni molto rapide e ampie che si propagano per grandi distanze lungo un neurone senza attenuarsi. I potenziali graduati rispecchiano l’intensità dello stimolo che li innesca Nei neuroni i potenziali graduati sono depolarizzazioni o iperpolarizzazioni che hanno luogo nei dendriti e nel corpo cellulare o, più di rado, vicino ai terminali assonici. Vengono definiti “graduati” perché la loro dimensione, o ampiezza, è direttamente proporzionale alla forza dell’evento scatenante: uno stimolo intenso causa un potenziale graduato ampio, uno stimolo lieve ne causa uno di ampiezza minore. Perché i potenziali graduati perdono intensità muovendosi nel citoplasma? 1. Dispersione di corrente. La membrana del corpo cellulare del neurone ha canali aperti. Alcuni ioni positivi escono dalla cellula attraverso la membrana man mano che l’onda di depolarizzazione si muove diminuendo la forza del segnale all’interno della cellula. 2. Resistenza del citoplasma. I potenziali graduati abbastanza intensi alla fine raggiungono la regione del neurone definita zona trigger (o di innesco). Nei neuroni efferenti e negli interneuroni la zona trigger è costituita dal monticolo assonico e dalla primissa parte dell’assone, una regione chiamata segmento iniziale. Nei neuroni sensoriali, la zona trigger è immediatamente adiacente al recettore, dove i dendriti si congiungono all’assone. La zona trigger è il centro di integrazione del neurone e ontiene un’alta concentrazione di canali Na+ voltaggio-dipendenti nella sua membrana. Se i potenziali graduati che raggiungono la zona trigger depolarizzano la membrana fino al livello A questo segue il periodo refrattario relativo, durante il quale non tutti i cancelli dei canali per il Na+ sono ancora tornati alla posizione di partenza. Inoltre durante il periodo refrattario relativo, i canali per il K+ sono ancora aperti. Il periodo refrattario è una caratteristica essenziale nella distinzione tra potenziali d’azione e potenziali graduati. Se due stimoli raggiungono i dendriti di un neurone in un breve lasso di tempo, i potenziali graduati che si susseguono possono aggiungersi l’uno all’altro. Tuttavia se due potenziali graduati soprasoglia raggiungono la zona trigger per il potenziale d’azione all’interno del periodo refrattario assoluto, il secondo potenziale graduato non avra’ effetti. La conduzione dei potenziali d’azione Una caratteristica distintiva dei potenziali d’azione è che possono percorrere lunghe distanze senza perdere energia. Un potenziale graduato soprasoglia entra nella zona trigger. La depolarizzazione apre i canali voltaggio-dipendenti per il Na+, il Na+ entra nell’assone e il segmento iniziale dell’assone si depolarizza. La carica positiva diffonde dalla zona trigger depolarizzata, tramite i flussi locali di corrente, alle sezioni di membrana adiacenti, essendo respinta dal Na+ che è entrato nel citoplasma e attratta dalla carica negativa del potenziale di membrana a riposo. Quando la membrana distale alla zona trigger viene depolarizzata dal flusso locale di corrente, i canali voltaggio-dipendenti per il Na+ si aprono, lasciando entrare il Na+ nella cellula. Questo avvia il circuito di retroazione positiva: la depolarizzazione apre i canali per il Na+, in Na+ entra, provocando un’ulteriore depolarizzazione e aprendo altri canali Na+ nella membrana adiacente. Anche se la carica positiva puo’ muoversi all’indietro da un segmento di membrana depolarizzato verso la zona trigger, la depolarizzazione in quella direzione non ha effetti sull’assone. La sezione di assone che ha appena portato a termine un potenziale d’azione si trova nel suo periodo refrattario assoluto e i suoi canali per il Na+ sono quindi inattivati. Gli assoni piu’ grandi conducono piu’ velocemente i potenziali d’azione Due sono i parametri chiave che influenzano la velocia’ di conduzione di un potenziale d’azione: 1. Il diametro dell’assone 2. La resistenza della membrana assonica alla dispersione ionica verso l’esterno. Maggiore è il diametro dell’assone o tanto piu’ resistente alla dispersione è la membrana, maggiore sara’ la velocita’ a cui si muovera’ il potenziale d’azione. Il flusso di cariche all’interno di un assone incontra resistenza da parte della membrana. Quindi quanto maggiore è il diametro dell’assone, tanto piu’ bassa sara’ la sua resistenza al flusso di ioni. La conduzione è più rapida negli assoni mielinizzati L’assone non mielinizzato ha una scarsa resistenza alla dispersione di corrente, perche’ l’intera membrana assonica è a contatto con il liquido extracellulare e ha canali ionici dai quali puo’ uscire corrente. Gli assoni mielinizzati limitano la quantita’ di membrana a contatto con il fluido extracellulare. In questi assoni, piccole sezioni di membrana scoperta, i nodi di Ranvier, si alternano con segmenti piu’ lunghi avvolti in strati multipli di membrana. La guaina mielinica crea una parete molto resistente che impedisce al flusso di ioni di uscire dal citoplasma. Negli assoni mielinici, ogni nodo presenta un’alta concentrazione di canali per il Na+ voltaggio-dipendenti, che si aprono con la depolarizzazione e lasciano entrare Na+ nell’assone. Gli ioni di sodio, entrando in un nodo, rinforzano la depolarizzazione e mantengono costante l’ampiezza del potenziale d’azione mentre questo passa da un nodo all’altro. L’andamento del potenziale d’azione che sembra “saltare” da un nodo all’altro viene definito conduzione saltatoria. Negli assoni mielinizzati solo i nodi hanno bisogno di canali per il Na+, a causa delle proprieta’ isolanti della membrana mielinica. La conduzione non è rallentata dall’apertura dei canali. I neuroni comunicano a livello di sinapsi Ogni sinapsi è costituita da due parti: 1. Terminale assonico della cellula presinaptica 2. Membrana della cellula postsinaptica Sinapsi elettriche fanno passare direttamente un segnale elettrico dal citoplasma di una cellula a quello di un’altra tramite i pori costituiti dalle proteine delle giunzioni comunicanti. Il vantaggio principale è costituito dalla rapida conduzione. Le giunzioni comunicanti permettono anche la diffusione di molecole che fungono da segnali chimici tra cellule adiacenti. Sinapsi chimiche (maggioranza delle sinapsi del sistema nervoso) utilizzano i neurotrasmettitori per inviare informazioni. Il segnale elettrico della cellula presinaptica viene convertito in un segnale neurocrino che attraversa la fessura sinaptica e si lega a un recettore sulla cellula bersaglio. I neuroni secernono segnali chimici I neurotrasmettitori e i neuromodulatori fungono da sostanze paracrine, poiche’ le cellule bersaglio si trovano vicine al neurone secretore. Al contrario, i neuroormoni vengono secreti nel sangue e distribuiti in tutto il corpo. Se una molecola agisce principalmente su una sinapsi e provoca una risposta rapida, è detta neurotrasmettitore. I neuromodulatori agiscono sia in siti sinaptici sia in siti non sinaptici e la loro azione risulta piu’ lenta. Aluni neuromodulatori e neurotrasmettitori agiscono anche sulla cellula che li ha prodotti, il che li rende segnali autocrini oltre che paracrini. Recettori neurocrini presenti nelle sinapsi chimiche possono essere suddivise in due categorie: recettori-canale, che sono canali ionici ligando dipendenti, e recettori accoppiati alla proteina G. I recettori-canale mediano le risposte rapide attraverso la membrana, per questo sono chiamati anche recettori ionotropici. Alcuni recettori ionotropici sono specifici per un singolo ione, altri sono meno specifici. I neurotrasmettitori presentano grande variabilita’ Le molecole neurocrine possono essere grossolanamente suddivise in sette classi, a seconda della loro struttura: acetilcolina, amine, aminoacidi, peptidi, purine, gas, lipidi. I neuroni del SNC rilasciano molte sostanze neurocrine. Al contrario, il SNP secerne solo tre sostanze neurocrine principali: i neurotrasmettitori acetilcolina e noradrenalina ed il neuroormone adrenalina. Acetilcolina (Ach) viene sintetizzata dalla colina e dall’acetil-coenzima A. La sintesi di Ach da questi due precursori è una semplice reazione enzimatica che avviene nel terminale assonico. I neuroni che secernono Ach e i recettori che legano Ach vengono definiti colinergici. Recettori colinergici si dividono in due sottotipi principali: recettori nicotinici, cosi’ chiamati perche’ la nicotina è una loro agonista, e recettori muscarinici, per i quali la muscarina è un agonista. Si trovano sui muscoli scheletrici, nella divisione autonoma del SNP, e del SNC. I recettori nicotinici sono canali cationici monovalenti attraverso cui possono passare sia il Na+ sia il K+. L’entrata di sodio nelle cellule è superiore alla fuoriuscita di K+, perché il gradiente elettrochimico del Na+ è più forte di quello per il potassio. Di conseguenza, l’ingresso netto di Na+ depolarizza la cellula postsinaptica e rende piu’ probabile l’innesco di un potenziale d’azione. I recettori colinergici muscarinici sono accoppiati a proteine G e sono collegati a sistemi di secondi messaggeri. Si trovano nel SNC e nella divisione autonomica parasimpatica del SNP. Amine I neurotrasmettitori aminici sono tutti attivi nel SNC. Come gli ormoni aminici, sono derivati da singoli aminoacidi. I neuroni che secernono noradrenalina vengono chiamati neuroni adrenergici (noradrenergici) I recettori adrenergici si suddividono in due classi: α e β sono collegati a proteine G. Le due classi di recettori adrenergici lavorano attraverso sistemi di secondi messaggeri diversi. Aminoacidi Il glutamato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC, mentre l’aspartato è un neurotrasmettitore eccitatorio solo in certe regioni cerebrali. I neurotrasmettitori eccitatori depolarizzano la cellula bersaglio, di solito attraverso l’apertura di canali ionici che permettono l’ingresso di ioni positivi nella cellula. Il principale neurotrasmettitore inibitorio cerebrale è l’acido gamma-aminobutirrico (GABA). Il piu’ importante neurotrasmettitore inibitorio del midollo spinale è l’aminoacido glicina. Questo neurotrasmettitore inibitorio iperpolarizza le cellule bersaglio aprendo i canali del Cl-, consentendo cosi’ al Cl- l’ingresso nella cellula. L’azione del glutamato a livello di una particolare sinapsi dipende da quale tipo di recettore si trova sulla cellula bersaglio. I recettori glutamatergici metabotropi lavorano attraverso i GPCR. Due recettori ionotropi del glutamato sono recettori-canale. Recettori AMPA sono canali specifici per cationi monovalenti ligando dipendenti. Il legame con il glutamato apre il canale e la cellula si depolarizza a causa dell’entrata netta di Na+.