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Scarica Endocrinologia appunti completi e più Appunti in PDF di Endocrinologia solo su Docsity! Endocrinologia Introduzione Quasi tutti i tessuti immettono nel circolo sanguigno prodotti chimici atti ad influenzare tessuti più o meno lontani. Lo studio delle ghiandole endocrine e dei loro prodotti di secrezione (ormoni), è compito dell’endocrinologia. Gli ormoni servono per 2 motivi: - Funzionalità di un organo - Deputati alla crescita La maggior parte delle ricerche moderne si basa sulle scoperte di Ernest Starling avvenute tra gli anni 800 -900. Ernest Starling nel 1902 isolò per la prima volta la secretina e pochi anni dopo definisce la distinzione funzionale tra il sistema nervoso ed endocrino. Introduce poi il termine ormone, dal greco incitare all’attività, per descrivere quei messaggeri chimici che devono essere trasportati dall’organo in cui vengono prodotti, all’organo target. Riesce anche a distinguere gli ormoni che servono alla funzionalità di un organo e quelli che invece sono deputati alla crescita. Quando parliamo di sistema ormonale facciamo riferimento ad un sistema che è antichissimo, primordiale. Guardiamo il fenomeno del lievito Saccaromices Cervisae: quest’ultimo si riproduce per gemmazione, ma esiste anche una varietà aploide che viene detta a/α. Queste due cellule aploidi si uniscono per determinare la nascita di un’unica cellula diploide, unendo cosi i due patrimoni genetici. Come fanno a e α ad incontrarsi? Con un meccanismo ormonale. La cellula a emette un ferormone, detto ferormone a, che deve essere riconosciuto dai recettori della cellula α. Quest’ultima a sua volta determina la produzione di un ferormone alfa che va a interagire con i recettori di a. Cosi le due cellule si incontrano e si uniscono. Il sistema endocrino permette la comunicazione tra le cellule, permettendone la vita. Si tratta di una vera e propria rete di comunicazione tra cellule deputato al controllo ed alla regolazione delle numerose funzioni essenziali per la sopravvivenza: omeostasi, crescita, riproduzione. Questa rete di comunicazione serve al controllo quindi di tante funzioni essenziali per la sopravvivenza. Lo scambio di informazioni fra cellule all’interno dell’organismo avviene tramite due apparati: • Sistema nervoso in cui la comunicazione è data dal sistema degli assoni e dendriti Il sistema nervoso dà risposte veloci • Sistema endocrino in cui la comunicazione avviene mediante l’interazione tra ormoni e recettori. Il sistema neuroendocrino dà risposte lente Distinguiamo subito: - Ghiandole endocrine l’ormone prodotto viene immesso nel sangue e arriva alla cellula bersaglio (producono sostanze che creano effetti a distanza) - Ghiandole esocrine riversano i loro prodotti all’esterno (es: latte, saliva, sudore) A cosa servono gli ormoni? - Sviluppo e crescita: GH, IGF1, ormoni tiroidei - Produzione e immagazzinamento di energia: insulina, glucagone, adrenalina - Riproduzione: gonadotropine, steroidi sessuali - Mantenimento dell’omeostasi: frequenza cardiaca, PA, equilibrio elettrolitico, temperatura Starling capì che gli ormoni non vengono solo prodotti dai singoli organi ma vengono prodotti anche da un sistema endocrino diffuso le cui cellule endocrine non sono localizzate in un punto ben preciso ma sono ubiquitarie, le ritroviamo nel tratto GI, nel SNC, nel tessuto adiposo (Serotonina, Bradichinina, Istamina, VIP GLIP, Prostaglandina, Grelina). Il concetto moderno di “sistema neuroendocrino”: Starling aveva differenziato il sistema nervoso dal sistema endocrino (quello nervoso da risposte più veloci), ma in realtà collaborano fra di loro e in certi aspetti hanno funzioni integrate al fine di mantenere l’omeostasi. Le cellule comunicano tra loro; alcuni ormoni sono in grado di comportarsi come neurotrasmettitori a seconda di dove sono prodotti. I due sistemi collaborano tra loro con il rilascio di queste molecole che possono comportarsi come ormoni o come neurotrasmettitori. Es: noradrenalina e dopamina possono essere usate sia come neurotrasmettitori che come ormoni. Esempio: noradrenalina può essere usata sia come neurotrasmettitore ma anche come ormone negli organi bersaglio, ma anche la dopamina, anche le linee di produzione di questi ormoni sono intercambiabili. Per esempio la dopamina serve sia per la produzione della noradrenalina (azione simil-endocrina) sia per la sua azione di neurotrasmettitore. Il sistema neuroendocrino ha un impatto profondo anche sul funzionamento del sistema immunitario e questo al punto tale che si forma PNEI: psico - neuro - endocrino – immunologia; a partire da condizioni psichiche attraverso un arco che passa tramite il sistema neuroendocrino abbiamo risposte immunologiche. Per esempio le alterazioni del sistema di fame portano all’obesità, il tessuto adiposo non è solo un accumulo di grasso, ma produce sostanze che sono strettamente imparentate con la risposta immunitaria, queste sostanze provocano uno stato di infiammazione sistemica che poi porta l’arteriosclerosi. I MECCANISMI D’AZIONE E REGOLAZIONE: o Stimoli nervosi (arrivo di neurotrasmettitori a livello delle giunzioni neuroendocrine) Questi riflessi vengono regolati da dei meccanismi a feedback; Il meccanismo di regolazione a feedback può essere sia negativo che positivo. Sintesi e secrezione dell’ormone sono regolate con meccanismi di controllo detti: • Feedback positivo: In questo caso c’è un rinforzo continuo dell’azione ormonale. Di solito è tipico di situazioni in cui è necessaria una risposta rapida; è il meccanismo tipico dell’ossitocina, ormone che induce il parto. Il bambino con la testa va a stimolare meccanicamente la cervice uterina. Nel momento in cui viene stimolato dall’ossitocina il recettore presente in cervice, questo fa sì che venga rilasciata dell’ulteriore ossitocina; quest’ultima aumenta le contrazioni, innescando un meccanismo di feedback positivo. Attraverso questo sistema viene prodotta sempre di più ossitocina, fino a quando non avviene il parto. • Feedback negativo: La ghiandola A produce l’ormone A, che entra nel flusso ematico, e va a stimolare la ghiandola B. Quest’ultima produce un altro ormone, ormone B, che va a inibire la produzione dell’ormone A da parte della ghiandola A. La ghiandola B produce un ormone che non solo inibisce ma anche una propria azione. L’ipotalamo è la centrale di controllo e rilascia l’ormone, che va nell’ipofisi dove stimola il rilascio dell’ormone ipofisario, a sua volta l’ormone specifico finisce per avere un’azione periferica nella ghiandola bersaglio che libera l’ormone periferico che tornerà alla centrale di controllo che chiude il sistema. Analizzando l’asse del cortisolo possiamo vedere come l’ipotalamo rilascia il fattore di rilascio corticotropo (CRH), che va ad agire sulle cellule corticotrope adenoipofisarie che sotto stimolazione rilasciano ACTH, il quale poi arriverà sulle ghiandole surrenali per stimolare la produzione di cortisolo. Quando i sistemi neuroendocrini non funzionano si possono sviluppare dei quadri di ipofunzione, in cui il sistema lavora ad un livello minore rispetto alla normale risposta fisiologica. Ognuno dei livelli considerati può essere “colpito” (distruzione diretta della ghiandola per esempio, danno tissutale periferico…) andando a determinare ipofunzione del sistema. Oppure si può anche identificare una iperfunzione del sistema endocrino, e anche qui il meccanismo che provoca ciò può essere individuato in tumori, iperplasia, produzione ectopica. Variazioni anche minime nel livello di un solo ormone possono determinare cambiamenti strabilianti nello sviluppo, nello stato di salute, nell’aspetto di una persona e nel suo comportamento. Quasi sempre c’è un ormone che stimola e uno che inibisce per controllare un ormone a valle. L’IPOTALAMO integra tutti i segnali che arrivano dall’interno e dall’esterno per poter regolare l’omeostasi nell’organismo. L’ipotalamo è una piccola struttura cuneiforme che regola numerose funzioni vitali per l’organismo situata nella parte più interna del diencefalo, al di sotto del talamo. Funzioni somatiche quali la termoregolazione, il sonno, il bilancio idro-salino e l'assunzione del cibo. Risulta essere il centro di collegamento tra il sistema nervoso e quello endocrino. Il rapporto tra ipotalamo e ipofisi è detto asse ipotalamo-ipofisario e collega il sistema nervoso a quello endocrino. I neuroni presenti nei due nuclei producono due ormoni: l’ossitocina, prodotta dal nucleo paraventricolare, che stimola la contrattura della muscolatura liscia (soprattutto quella uterina durante il parto), e la vasopressina, ormone antidiuretico (ADH) prodotto dal nucleo sopraottico che agisce sui collettori del rene e viene rilasciata quando aumenta la concentrazione salina nel sangue. Questi, vengono trasportati attraverso gli assoni dell’infundibulum alla neuroipofisi e lì accumulati fino a quando non si presenta uno stimolo adeguato IPOFISI: si suddivide in ipofisi anteriore (ADENOIPOFISI) e posteriore (NEUROIPOFISI). L’adenoipofisi è un’estroflessione della cavità orale detta tasca di Ratke, cresce posteriormente e si colloca nella sella turcica perdendo le connessioni con la cavità orale intorno alla 11ma settimana. La neuroipofisi deriva da un diverticolo del pavimento del 3° ventricolo; migra verso la sella e si connette con l’adenoipofisi primitiva verso l’ottava settimana di gestazione. La neuroipofisi non contiene cellule a secrezione endocrina ma terminazioni nervose provenienti dall’ipotalamo (nucleo sopraottico e paraventricolare). L’adenoipofisi ha avuto origine dell’ectoderma della membrana faringea, la neuroipofisi invece dal neuroderma (cresta neurale). [FSH= donna→ maturazione follicolo e stimolazione della produzione di estrogeni; uomo→ maturazione spermatozoo. LH= donna→ promuove l’ovulazione e mantenimento della produzione di estradiolo e progesterone, uomo= sintesi del testosterone. IPOTIROIDISMO: aumenta TRH (prolattina→ no mestruazioni) e FSH, diminuisce T3 e T4]. L’ipotalamo è direttamente implicato nella regolazione di numerose funzioni, come la regolazione della temperatura corporea, della fame, della sete, della funzione vascolare, eq idro-elettrolitico. L’ipotalamo produce i fattori di rilascio: o TRH: il TRH stimola la produzione di TSH (adenoipofisi) che va ad agire sulla tiroide o LHRH: fattore di rilascio dell’LH (adenoipofisi) o PRH: stimola il rilascio di prolattina da parte dell’adenoipofisi o PIF: inibisce rilascio PRL o CRH: stimola il rilascio di ACTH da parte dell’adenoipofisi o MSHRH: Melanocyte Stimulating Hormone Releasing Hormone. Il MSHRH stimola il rilascio di MSH da parte del lobo intermedio dell’ipofisi. o GHRH: stimola il rilascio di GH da parte dell’adenoipofisi o GHIF: inibisce il rilascio del GH da parte dell’adenoipofisi I fattori di rilascio ipotalamici agiscono sulle cellule bersaglio adenoipofisarie (ipofisi anteriore). L’ipofisi anteriore senza il controllo ipotalamico non può funzionare. L’ipofisi è una ghiandola che si forma molto precocemente nella vita intrauterina, a garantire un corretto sviluppo intrauterino del feto. L’ipofisi anteriore produce la gran parte degli ormoni ipofisari, mentre l’ipofisi posteriore o neuroipofisi è una sorta di magazzino di materiale che viene prodotto dall’ipotalamo. Un sistema così complesso deve poter contare su una regolazione molto fine. Quasi tutti gli assi sono infatti regolati da un sistema a feedback. Per esempio nell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, il TRH provoca la produzione del TSH, che a sua volta stimola la tiroide a produrre T4. Quest’ultimo ha un’azione fondamentale per il metabolismo energetico, ma una piccola parte di T4 viene trasformata in T3 che servirà a ridurre la scarica delle strutture superiori, in maniera tale da ripristinare il sistema. C’è una continua oscillazione intorno ad un valore medio, omeostatico. Esempio della propiomelanocortina (POMC): la POMC viene prodotta in maniera grossolana e a seconda delle sezioni dell’ipofisi interessate nell’asse specifico viene spezzettata e viene utilizzata una porzione piuttosto che un’altra. Dalla POMC si possono produrre ACTH, MSH, LPH (BETA- LIPOTROPINA→ endorfine). Una disfunzione a questi livelli determinerebbe un forte disastro ormonale. L’IPOPITUITARISMO è il deficit di una o più tropine ipofisarie (se tutte: panipopituitarismo) I sintomi dipendono dal livello di deficit e dal tipo di ormone coinvolto: se manca la prolattina si vive uguale, non si allatta ma si vive, invece se manca il TSH che da stimolo alla tiroide la quale non funziona più e questo diventa un problema. I sintomi dipendono dall’epoca in cui si instaura il deficit. NB. Alcuni ormoni più importanti rispetto ad altri. Le cause di questo possono essere congenite, tumorali, cardiovascolari, infiammazioni, vascolari, infezioni, post-irradiazione (bisogna sempre stare attenti chi ha dovuto subire dell’irradiazioni nella zona del collo dovuta a un precedente tumore, perché le cellule ipofisarie sono relativamente resistenti alle radiazioni, questo significa che il danno può cominciare a manifestarsi anni dopo aver subito le radiazioni). Gli ADENOMI IPOFISARI nascono da cellule ipofisarie che si distinguono in: - NON SECERNENTI —> neoplasie che non producono nulla - SECERNENTI —> tumori benigni che producono qualcosa come: ACTH, GH, PRL, TRH, FSH/LH, misti E possono essere: - MICRO-ADENOMI: meno di un cm o Aumento della osmolarità plasmatica (osmocettori ipotalamici), viene rilasciato più ADH e quindi diminuirà l’osmolarità plasmatica o Diminuzione della volemia→ diminuzione press arteriosa→ tramite barorecettori– recettori di volume) → ANGIOTENSINA 2→ aumento PA. L’ADH riesce quindi a mantenere entro valori accettabili sia il volume plasmatico sia la sua osmolarità. Lo stimolo principale parte quindi dall’insufficienza di acqua nel corpo. Quando il corpo è disidratato succede che diminuisce il volume plasmatico, ma aumenta anche la sua osmolarità (meno liquidi ma più concentrati). Questo ci fa vedere che se l’organismo si trova in queste condizioni partono due meccanismi separati il cui compito finale è quello di restaurare l’idratazione. - In una via lo stimolo è la riduzione del volume plasmatico. Diminuisce di conseguenza la pressione. La diminuzione di pressione innesca il sistema renina-angiotensina; l’angiotensina 2 va a stimolare il centro della sete; si assume quindi più acqua con conseguente diminuzione della osmolarità, i volumi tornano alla normalità; via più lenta ma più efficace - La via dell’ADH passa attraverso la variazione dell’osmolarità che viene percepita dagli osmocettori ipotalamici; la presenza di specifici recettori a livello buccale, fa sì che si instauri il meccanismo (sensazione di bocca secca). Questa via determina un maggiore rilascio di ADH. Questa via è molto più rapida della precedente, ma meno efficiente; se ci troviamo in condizioni di disidratazione non basta che l’ADH risparmia i liquidi, ma è necessario anche l’intervento del meccanismo precedente per poter ripristinare i fluidi corporei. La secrezione di ADH è incrementata prima dell’arrivo della sensazione di sete. Non bisogna aspettare la sensazione di sete per introdurre i liquidi. La sensazione di sete arriva già quando abbiamo perso dal 2 al 3% di liquidi corporei; mentre l’ADH entra in azione molto prima, con variazioni dell’1%. Entra in funzione prima, la sete arriva dopo. Cambiamenti dell’1-2% determinano un aumento della secrezione di ADH. Secrezione di ADH – osmocettori L’ingestione di acqua sopprime l’attività degli osmocettori e blocca il rilascio di ADH (x non bere neanche troppo). La secrezione di ADH è inizialmente soppressa dalla stimolazione di riflessi neuronali poco dopo la deglutizione dei primi sorsi. L’ADH si riduce ulteriormente a mano a mano che l’acqua viene assorbita e l’osmolarità si riduce. Come fanno a lavorare gli osmorecettori? Se l’osmolarità (se la [] di soluti) del liquido extracellulare è maggiore di quella dentro la cellula, l’acqua esce dalla cellula, la cell si ringrinzisce con aumento delle scariche nervose che inducono rilascio di ADH. L’ADH si riduce man mano che l’acqua è assorbita e l’osmolarità si riduce. Secrezione di ADH – barocettori L’ipovolemia è percepita da recettori di pressione, barocettori aortici e carotidei e recettori di stiramento nell’atrio sx e vene polmonari. Percepiscono il livello di tensione/pressione che c’è all’interno dell’albero circolatorio. Normalmente i recettori di pressione inibiscono tonicamente il rilascio di ADH quando c’è una pressione elevata, invece una riduzione della pressione arteriosa induce la secrezione di ADH riducendo l’input di questi recettori. La sensibilità ai barocettori è inferiore a quella degli osmocettori, risentendo del 5-10% di variazione del volume plasmatico perché deve percepire grossi problemi. Meccanismo di azione dell’ADH: l’acquaporina Una volta liberato l’ADH induce, a livello dei tubuli renali, il rilascio di acquaporine che si trovano in delle piccole vescicole nelle cell renali inattive. Sotto stimolo dell’ADH le molecole di acquaporine si dispongono sulla superficie della cellula tubolare che si trova verso il lume (versante luminale del tubulo renale). Se abbiamo delle urine concentrate significa che il comparto urinario ha una osmolarità che è bassa. Le acquaporine permettono il passaggio dell’acqua dal compartimento che ha più acqua, a quello che ne ha di meno. L’acqua segue il gradiente osmotico. Diabete insipido Condizione morbosa in cui si perde una grande quantità di liquidi→ perdita di urine→ Il rene è incapace di concentrare le urine, il volume urinario è elevato e le urine sono molto diluite (10-12 L di urine al gg). Le urine sono insapori e non dolci come nel diabete mellito, inoltre posso anche dire che è una malattia rara. È dovuto a due situazioni: - Deficit di ADH (diabete insipido centrale) - Resistenza renale all’ADH (diabete insipido nefrogenico) (→non funzionano i recettori). Diabete insipido centrale - Causato dalla distruzione delle cellule dei nuclei sopraottici e paraventricolari dell’ipotalamo. - Altra causa: danno assonale dei neuroni che trasportano l’ADH. È una malattia nella gran parte dei casi di origine genetica (malattia autosomica dominante) Diabete insipido secondario Il primo movente è un trauma cranico. Se un soggetto ha avuto un grave trauma cranico, ci sarà una specie di stordimento delle cellule che producono ADH o interruzione da parte degli assoni trasportatori. Interruzione meccanica del tratto neuroipofisario causato da trauma, tumori o interventi chirurgici che causano una deficienza temporanea di ADH. Di solito tende a guarire da solo (2-3 settimane ci vuole circa). Se il danno è avvenuto molto vicino ai corpi cellulari dopo un po’ anche la testa del neurone muore e il diabete insipido diviene una patologia definitiva. DIABETE NEUROGENICO: - Trauma cranico - Post neurochirurgia - Tumori ipotalamo ipofisi - Autoimmune - Idiopatico - Danni ipossico-ischemici - Sarcoidosi, TBC Diabete insipido nefrogenico L’ADH viene rilasciato regolarmente in circolo, ma non funzionano i recettori e i reni non rispondono all’ormone antidiuretico ADH. Ci sono sia forme congenite che acquisite della patologia. - Insufficienza renale cronica - Disturbi metabolici (ipocalcemia, ipokaliemia) - Farmaci (litio) - Congenito Diagnosi differenziale in caso di polidipsia/poliuria - Diabete mellito - Bassa soglia renale per il glucosio; situazione fisiologica; solitamente la soglia renale per il glucosio è 180 mg/dl (lo zucchero entra nelle urine solo quando la glicemia supera 180). Esistono però delle persone in cui la soglia è più bassa. Lo zucchero si può trovare nelle urine anche a soglie di 140-150 mg/dl di glicemia. - Potomania/polidpsia primaria - Diabete insipido neurogenico - Diabete insipido nefrogenico Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) ADH secreto in appropriatamente (in eccesso) causa iponatremia (diminuito sodio plasmatico), emodiluizione, aumento di acqua nelle cellule nervose (nausea, anoressia, letargia, convulsioni). Cause: - Sindrome paraneoplastica - Patologie SNC - Farmaci - Ecstasy Livelli di disidratazione dell’1% provocano un aumento di errori cognitivi paragonabile allo stesso numero di errori cognitivi che si hanno per concentrazioni di alcol al limite della legalità. Siamo estremamente sensibili alla disidratazione. La disidratazione come fattore di rischio per insufficienza renale Il rene è un organo che risente tantissimo della disidratazione anche perché filtra una quantità enorme di sangue. Per mantenersi attivo il rene necessita anche di una adeguata perfusione sanguigna. La disidratazione può determinare un deterioramento acuto della funzione renale, determinando insufficienza renale acuta che è una situazione di urgenza, con ricovero ospedaliero immediato. Su 100 anziani, più del 15% vengono ricoverati per una insufficienza renale acuta dovuta alla disidratazione. Epidemiologia nelle RSA residenza sanitaria assistenziale (strutt non ospedaliera ma a impronta sanitaria): In pazienti febbrili il 60% presenta ipernatremia o aumentato rapporto azotemia/creatininemia vs popolazione di controllo. In pazienti con alterazioni dell’introito di acqua, la prevalenza di disidratazione raggiunge l’82%. L’alterazione del senso della sete nell’anziano - Alterazione età correlata del sistema oppioide che media gli stimoli della sete - Alterazione del set point ipotalamico - Fattori psicologici - Temperatura dei cibi e dei liquidi - Alterazioni del gusto - Spesso nell’anziano l’acqua va prescritta. Prevenzione della disidratazione dell’anziano: - Piano di idratazione o Interdisciplinare la parte degli infermieri, degli operatori di supporto, dei medici o Interventi per aumentare l’assunzione di liquidi nelle persone anziane o Effettuare la distribuzione di liquidi con regolarità o Sollecitare verbalmente le persone otto volte al giorno (fra i pasti) e rispettare le preferenze o Presentare liquidi agli anziani allettati ogni ora e mezzo durante il giorno. o Incoraggiare l’assunzione di acqua durante la terapia farmacologica. Heat stress nefropaty La disidratazione non colpisce solo gli anziani. Recentemente è stata identificata la nefropatia da shock termico: in certe zone persone giovani vanno incontro a insufficienza renale acuta molto grave in assenza di qualunque fattore di rischio. Facendo un’analisi più attenta ci si è accorti che si tratta di persone che vivono in luoghi molto caldi (india 2016, ondate termiche) → disidratazione ripetuta con danno renale grave. Si è visto che laddove ci sono temperature estremamente alte, carenza di acqua, e sforzo fisico con sudorazione si innescano diversi meccanismi fisiopatologici: - Rabdomiolisi: lisi delle cellule muscolari lisce con conseguente rilascio di acido lattico che andrà ad abbassare il PH plasmatico. - Iperosmolarità: iperconcentrazione dei liquidi corporei dovuti alla carenza di acqua, provoca un aumento del rilascio di ADH, che se in eccesso determina eventi a cascata - Ipertermia: la temperatura corporea aumenta a causa della mancanza di liquidi che possono essere eliminati con la sudorazione. L’ipertermia fa si che aumentino i valori di ADH (sempre con il tentativo di poter trattenere liquidi), ed inoltre va a determinare anche rabdomiolisi, e una riduzione del flusso renale - Deplezione di volume extracellulare: con abbassamento della pressione, riduzione del flusso di sangue verso il rene, attivazione del sistema renina angiotensina e acidificazione delle urine. Si identifica anche ipokaliemia (carenza di K nel sangue): viene attivato il sistema renina- angiotensina-aldosterone; l’aldosterone trattiene sodio, eliminando potassio. Se prolungato, il corpo ha poco potassio. Gli episodi di insufficienza renale acuta potrebbero passare inosservati se il soggetto a fine giornata beve. Ma il danno renale che c’è stato, non passa inosservato; episodi ripetuti di insufficienza renale acuta regredita si sommano nel corso del tempo e determinano un danno cronico renale. Acromegalia e gigantismo Craniofaringioma (Parlando dell’ipofisi) La persistenza della connessione attraverso il dotto cranio faringeo dà origine ad un tumore benigno, il craniofaringioma. È un tumore di tipo disembriogenico, istologicamente benigno, che causa disturbi visivi (deficit del campo visivo) per compressione del chiasma ottico, deficit ormonali (tropine ipofisarie), galattorrea, amenorrea. Altri sintomi comuni sono l’ipertensione endocranica, la cefalea, il papilledema, il vomito. La diagnosi viene effettuata valutando la risonanza magnetica nucleare ed i test ematici che valutano la funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. L’unica terapia utile risulta essere l’ablazione chirurgica della ghiandola, associata a radioterapia. Tuttavia, sarà necessario per il paziente una terapia ormonale sostitutiva a vita. Ipopituitarismo (malfunzionamento dell’ipofisi) Si definisce ipopituitarismo quella condizione patologica caratterizzata dal deficit di una o più tropine ipofisarie. Se il deficit coinvolge tutte le tropine allora si parla di pan-ipopituitarismo. I sintomi dipendono dal livello di deficit e dal tipo di ormone coinvolto, oltre che dall’epoca in cui si instaura il deficit. Tra le principali cause di ipopituitarismo troviamo: I segni e sintomi caratterizzanti l’ipopituarismo vengono distinti in base all’età d’insorgenza: Ipersecrezione cronica di GH (acromegalia e gigantismo) Le cellule dell’adenoipofisi deputate alla produzione di ormone della crescita sono di tipo somatotropo. Le cellule che producono il GH occupano il 50% dell’adenoipofisi nell’adulto e si trovano soprattutto nelle porzioni laterali dell’adenoipofisi. L’ormone della crescita presenta un meccanismo d’azione in gran parte mediato dalle somatomedine (è IGF1), con effetti che possono essere distinti in due categorie: - Effetti acuti insulino-simili: brevi e transitori - Effetti ritardati (prevalgono) ANABOLIZZANTI: lipolisi dei trigliceridi (riduzione della massa grassa), aumentata sensibilità alle catecolammine, inibizione della captazione ed utilizzazione del glucosio e stimolo alla secrezione di insulina, positivizzazione del bilancio azotato. Tra le somatomedine coinvolte nell’attività del GH, ritroviamo: IGF (FATT DI CRESCITA INSULINO SIMILE) - IGF-1, somatomedina C (ADULTO). Secreta nell’adulto, con peso molecolare pari a 7500, Complicanze metaboliche Tra le complicanze metaboliche ricordiamo il diabete ipofisario: un eccesso di GH provoca chetosi e iperglicemia, similmente al diabete pancreatico. L’80% dei pazienti presenta insulino-resistenza, mentre una percentuale inferiore (20-40%) sviluppano un alterato metabolismo glucidico, DM2 riscontrato nel 13-25% dei casi. Un prolungato stato di iperglicemia può esaurire le cellule produttrici di insulina del pancreas, determinando la comparsa di diabete insulino-dipendente secondario. Anche l’apparato cardiocircolatorio risente dell’eccesso di GH. La più importante causa di morte nei pazienti affetti da acromegalia è infatti l’ipertensione arteriosa e le complicanze cardiovascolari connesse, presenti in una percentuale variabile da 13 a 60%. Queste sono dovute ad ipertrofia concentrica con fibrosi interstiziale, riscontrabile mediante alterazioni elettrocardiografiche di ipertrofia ventricolare sinistra, aritmie ed inspessimento delle pareti arteriose. La diagnosi di acromegalia si basa sulla valutazione di segni e sintomi caratteristici. Viene fatta: ▪ Elevati livelli plasmatici di GH ed IGF-1 (NB 1 solo valore di GH elevato non conferma e un GH < a 0,3 ng/ml non esclude necessariamente) ▪ Alterata risposta del GH e dell’IGF-1 ai test dinamici (non sempre necessari) ▪ Alterazione del ritmo circadiano del GH ▪ Localizzazione Radiologica (TAC/RMN) - Tramite TAC/risonanza - La fase di analisi per valutare il GH e l’IGF-1 prevede un test che va fatto al mattino, perché come sappiamo il GH viene rilasciato in maniera pulsatile, quindi il test deve essere fatto al momento giusto - La morte avviene per scompenso cardiaco Dopo che i test di laboratorio hanno confermato il sospetto clinico di acromegalia è necessaria una valutazione radiologica del cranio: •RMN Ipofisi: 1) per valutare se si tratta di un Macroadenoma o un microadenoma o un’iperplasia 2) per valutare l’eventuale presenza di complicanze delle strutture adiacenti per una scelta terapeutica. Regolazione della secrezione del gh: Ipotalamo produce due fattori - Ghrh ormone di rilascio del gh - Somatostatina che ostacola la liberazione Gh prodotto in adenoipofisi e ha due tessuti bersaglio: - Fegato - Resto del corpo L’azione del gh è ubiquitaria, infatti in tutti i tessuti trovo recettori per il gh. Igf1 è prodotto dal fegato a partire dalla stimolazione a partire dal gh; igf1 ha i suoi recettori e ha similarità di struttura con l’insulina quindi i suoi recettori possono rispondere anche all’insulina e viceversa. A inibire liberazione: - Iperglicemia post prandiale - Ac grassi elevati vanno ad inibire degli ormoni - Somatostatina-somatomedina C-progesterone-glucocorticoidi-fentolamina-isoproterenolo Sono stati descritti inoltre dei fattori GH-SECRETAGOGHI, tra cui la GRELINA, ormone sintetizzato nella parete dello stomaco e agisce sui recettori delle cellule somatotrope x indurre la secrezione di GH. Questo avvalora ancora di più il ruolo importante della regolazione nutrizionale della secrezione del GH. Effetti gh: - Promozione della crescita dei tessuti - Se si produce gh c’è iper-lavoro per i condrociti e quindi tutte le cartilagini aumentano di dimensioni e cambia ad esempio l’aspetto della faccia. - Gh facilita la formazione dell’osso a partire dai fibroblasti - Antagonizza l’insulina, quindi il gh alza la glicemia - Lavora in coppia con il cortisolo (iperglicemizzante), e ciò è mediato in parte dalla produzione di igf1 Scelta terapia: - Terapia chirurgica - Terapia medica - Terapia radiante Iperprolattinemia e gravidanza Alcune cellule dell’adenoipofisi sono definite lattotrope in quanto secernono l’ormone prolattina. Tra le cause fisiologiche di un aumento di prolattinemia ritroviamo la gravidanza, l’allattamento (stimolo del capezzolo), l’esercizio fisico, lo stress (anche il prelievo). Tra i farmaci che possono influire su questo dato abbiamo gli estrogeni, il TRH, gli antagonisti dopaminergici e gli inibitori della ricaptazione della dopamina, la liquirizia, i MAO, cimetidina. Tra le cause patologiche, sono da elencare i tumori secernenti PRL, le lesioni del peduncolo ipotalamo- ipofisario, lesioni spinali, lesioni parete toracica, associazione con PSCOS, ipotiroidismo grave, insufficienza renale cronica e gravi patologie epatiche. TRH: un recettore può anche essere stimolato da ormoni che hanno strutture simili. Nell’ipotiroidismo grave la tiroide non funziona e l’ipofisi cerca di svegliare la tiroide aumentando la produzione di TSH. Il TSH è prodotto sotto stimolazione del TRH; il TSH ha una struttura simile alla dopamina e può portare a iper- stimolazione; ma solitamente non è in concentrazione tale da poter stimolare le cellule lattotrope; se però i livelli aumentano si lega ai recettori delle prolattine e ne aumenta il rilascio. La prolattina ha come organo bersaglio la mammella e facilita la montata lattea (utile per allattamento). La regolazione della produzione di prolattina non è chiara. Il PIF (dopamina) inibisce le cellule lattotrope. Solo quando l’inibizione della dopamina diminuisce, si ha liberazione di prolattina e produzione di latte. Patologie epatiche: es cirrosi epatica tende a dare iper-prolattinemia; lesioni parete toracica→ cicatrici in parete determina trazione meccanica della zona che stimola la produzione di prolattina. Le manifestazioni cliniche più comuni riguardano la sfera della fertilità, con disturbi differenti nei due sessi: o Femmine: galattorrea (30-80%), amenorrea, infertilità e diminuzione della libido o Maschi: impotenza, diminuzione della libido, ginecomastia e raramente galattorrea. Se l’iperprolattinemia è dovuta ad espansione soprasellare, oltre ai sintomi elencati precedentemente, si aggiungono disturbi visivi e cefalea. La prolattina ostacola la produzione di estrogeni da parte delle ovaie. Durante l’allattamento infatti la donna non ha il ciclo e ciò è dovuto al fatto che la prolattina va a bloccare la funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi- gonadi. La donna che allatta non può concepire, non ha le forze. La diagnosi La diagnosi di iperprolattinemia si basa su segni e manifestazioni cliniche, dosaggio sierico della PRL basale, dosaggio della curva PRL ed in seguito a test dinamici (TRH test), RMN encefalo/ipofisi, campo visivo. La prolattina è sottoposta a stress da ago. L’introduzione dell’ago fa salire i livelli di prolattina e ci si potrebbe sbagliare nella diagnosi. Quindi si fanno 3 prelievi a distanza di 15 minuti e si mischiano e poi si fa la media dei livelli di prolattina. L’intervento terapeutico può essere di due tipi: - Terapia chirurgica: esecuzione di una adenomectomia transfenoidale, ormai quasi del tutto abbandonata - Terapia medica: con farmaci dopamino-agonisti (Bromocriptina e Cabergolina) che risultano avere un effetto positivo sia sui livelli ematici di prolattina che sulle dimensioni del tumore, Tiroide Fisiologia tiroide La patologia che riguarda la tiroide è la patologia endocrinologica più diffusa che ci sia. Anatomia È il più grande viscere endocrino presente nell'organismo umano, possiede una forma "a H" o "a farfalla" ed è situata nel compartimento endocrino dei visceri del collo. È dunque un viscere superficiale, impari e mediano. Istmo della tiroide la trovo sotto la cartilagine, trovo poi a forma di farfalla due lobi che abbracciano la tiroide; paratiroidi sono lì in vicinanza ma hanno funzione diversa. Divisa in molte cellule riempite dalla colloide (sistema con cui la tiroide deposita gli ormoni tiroidei in attesa) la tiroide oltre agli ormoni tiroidei produce anche calcitonina. Da un punto di vista fisiologico, la tiroide presenta due unità endocrine: - la prima ha organizzazione follicolare ed è costituita dai tireociti T o cellule follicolari che producono e immagazzinano gli ormoni tiroidei (T3 e T4); - la seconda ha organizzazione cordonale ed è costituita dai tireociti C o cellule parafollicolari, che producono e immagazzinano la calcitonina. Cosa produce la tiroide? - Tiroxina t4 - Tri-iodo-tironina t3 La T3 e T4 indicano gli Atomi di iodio che fanno parte della molecola di base Parlo di un sistema collegato all’asse ipotalamo-ipofisario! Ipotalamo rilascia TRH che attraverso il sist portale va in adenoipofisi e stimola rilascio di tsh che ha come bersaglio la tiroide e ho il rilascio di t3 e t4. Un elemento chiave per gli ormoni tiroidei è lo iodio; lo iodio è accumulato nella tireoglobulina. Il fabbisogno giornaliero è 150 microgrammi di iodo che aumentano in gravidanza dove servono almeno al gg 250 microgr L’unico modo x misurare lo iodio è la IODURIA - Se è molto in eccesso, vi è un effetto paradosso o Wolf-Chaikoff e si crea un ipotiroidismo per blocco di sintesi (perché troppo iodio va a bloccare la produzione di ormoni) oppure tireotossicosi (dove la tiroide funziona troppo) - Se è carente ho il gozzo endemico o il cretinismo (ipotiroidismo congenito) In Italia la situazione è migliorata con l’introduzione di Sale iodato che contiene 30 mg iodio per kg di sale e la ioduria è migliorata molto e il gozzo è sceso dal 22% al 2% Iodio e funzione tiroidea Trasporto dello iodio nelle cellule follicolari tiroidee: La tiroide ha 2 facce, 1 verso il sangue e 1 verso la colloide. lo iodio che arriva con gli alimenti subisce organicazione (ovvero viene inglobato lo iodio dentro una molecola complessa che è la colloide con enzimi specifici). Sul bordo frastagliato della tiroide ho la TIREOPEROSSIDASI/ TPO che permette il passaggio dello iodio dall’interno della cellula follicolare alla colloide. Fuori si trovano i recettori del TSH che sono coloro attraverso cui viene introdotto lo iodio ed è possibile avere gli ormoni tiroidei. La biosintesi degli ormoni tiroidei avviene in 4 tappe con 2 precursori, ovvero 2 molecole intermedie che hanno 1 o 2 atomi di iodio (DIT e MIT, diiodiotirosina e monoiodiotirosina). Tra le tappe trovo: - Perossidasi tiroidea→ ossida lo ione ioduro a iodio molecolare (I2) - Sostituzione dell’idrogeno con lo iodio molecolare nei residui tirosinici della tireoglobulina - formazione di MIT - formazione DIT Anche il selenio è molto importante per la produzione degli ormoni tiroidei è un cofattore importante; una supplementazione di selenio è importante da supplementare in gravidanza se si è in carenza. Qualunque siano le tappe intermedie nel sangue, vanno solo t4 e t3. Solo una piccola parte di t3 esce come tale, la maggior parte deriva dalla conversione di t4 in t3. Ormoni tiroidei viaggiano nel sangue sia in forma libera sia veicolati da appositi carrier: TBG (globulina che trasporta tiroxina), albumina, TTR (transtiretina). Quelli legati non sono attivi, le parti attive sono solo le pozioni libere ossia ft3 emivita 1 giorno (in quanto prodotto x l’80% dalla conversione di T4) e ft4 emivita di 8-10 gg L’enzima che si occupa della conversione di T4 in T3 è la DEIODINASI, per lo più in forma attiva e in piccola parte come T3 REVERSE cioè inattivo. Questa tappa chiave subisce l’influenza da parte di selenio, zinco, adrenalina e cortisolo e questi ultimi 2 aumentano la conversione di T4 in T3 biologicamente attivo quindi aumentano cosi l’effetto degli ormoni tiroidei in periferia. Recettori nucleari dentro la cellula nel nucleo Una volta che T3 è dentro la cellula, vi sono RECETTORI NUCLEARI e avvengono fenomeni di trascrizione, ovvero modifica dell’espressione genetica che porta a produzione di mrna specifico che porta alla proteina agli effetti biologici x una specifica azione. Gli ormoni tiroidei hanno una funzione essenziale x la vita, il loro malfunzionamento o disturbi legati ad essi diventano incompatibili con la vita se non vengono corretti (L’ipofunzione tiroidea o l’assenza dell’attività tiroidea è incompatibile con la vita). Azioni ormoni: - Importante in crescita e maturazione e differenziazione degli organi fetali in particolare SN del feto - Mantiene l’efficienza del SN adulto - modulazione del sistema cardiovascolare (effetto cronotropo: accelera ritmo conduzione del cuore tipico del tachicardico e aumenta fc ed effetti inotropo positivo che aumenta la forza di contrazione del cuore che ad ogni sistole tirerà fuori una maggiore quantità di sangue) - Interviene in termoregolazione, aumentando il metabolismo basale e il consumo di O2 - Metabolismo intermedio portando ad aumento di lipolisi e glicogenolisi - Effetto sul catabolismo proteico con la demolizione delle proteine - Assorbimento glucosio e motilità intestinale - Aumento nel fegato della sintesi di recettori LDL e la produzione di vit.A - Accrescimento e ricambio metabolico dell’osso Ormoni tiroidei e metabolismo basale (BMR): Per metabolismo basale intendiamo tutte le energie necessarie per i processi biologici in situazione di riposo e gli ormoni tiroidei hanno un ruolo importante su quest’indice: o BMR energia usata per il mantenimento dei processi vitali di base o ipotiroidismo severo: fino al 40-50% di diminuzione del BMR o ipertiroidismo severo: fino al 60-100% di incremento del BMR Come fanno gli ormoni tiroidei? Ciò che accade nel mitocondrio in catena respiratoria: la PROTEINA DISACCOPIANTE UCP1 a seconda delle necessità fa sì che avvenga un disaccoppiamento e gli idrogenioni si spostano secondo un gradiente diverso e l’energia che viene prodotta dal mitocondrio è dispersa sotto forma di calore (meccanismo chiave in termoregolazione) ucp1 è quindi influenzata da ormoni tiroidei. È un processo fisiologico che diventa patologico in certe situazioni. La T3 arriva nel nucleo e va a stimolare l’attività di UCP nel mitocondrio con il risultato finale che l’ossidazione dei substrati invece che produrre ATP, produce calore. L’ipotalamo rilascia anche degli ormoni come la NORADRENALINA che aiutano in questo processo, cioè di aumento di produzione di UCP. Effetti metabolici degli ormoni tiroidei - Metabolismo proteico (per poter avere questo processo di anabolismo bisogna distruggere le proteine vecchie con una leggera proteolisi nei tessuti che a sua volta stimola la produzione; le [] alte invece fanno in modo che vi sia una secchezza delle proteine e quindi catabolismo netto. 1) A basse dosi stimolano anabolismo 2) A dosi elevate stimolano catabolismo vengono diagnosticati incidentalmente richiedono precisi criteri per la selezione delle lesioni da sottoporre all’indagine. La FNA deve essere eseguita, di regola sotto guida ecografica: • su tutte le lesioni palpabili e sui noduli ad accrescimento progressivo; • sulle lesioni piccole (con diametro < 10 mm) che presentino uno o più caratteri ecografici di sospetto Il valore predittivo della FNA è elevato: i falsi negativi ed i falsi positivi non superano l’1-3% ed il 4- 7%, rispettivamente. Le MICROCALCIFICAZIONI (punti bianchi danno elevato rischio di sviluppare cancro) sono un importante sintomo con il quale si richiede agoaspirato perché può essere un segnale di tumore maligno. Bisogna fare attenzione alla funzione, se è compromessa per es se c’è iperfunzione si mostra come adenoma tossico e gozzo nodulare tossico oppure c’è una funzione ridotta. Se il nodulo non dà alcun tipo di patologia e non dà fastidio, non è necessario fare un trattamento, anzi può andare ad alterare di più le funzioni. La crescita delle patologie legate alla tiroide è lenta e per lo più curabile. Se il nodulo è maligno si fa TIROIDECTOMIA, che può essere totale, near total, emitiroidectomia; e successivamente radioterapia o chemio, che però non è essenziale, se si può evitare si evita. Patologia nodulare - funzione tiroidea normale 1) cisti (unica/multiple) 2) nodo iperplastico 3) neoplasie - iperfunzione 1) adenoma tossico 2) gozzo nodulare tossico - funzione ridotta trattamento noduli benigni: - nessun trattamento - terapia tireosoppressiva sfrutta il feedback (eutirox) L-tiroxina (1.8 - 2.2 mcg/Kg/die) - iniezioni percutanee di etanolo-fibrina (cisti colloide) - trattamento chirurgico - trattamento con radioiodio - termoablazione con radiofrequenze e LASER trattamento noduli maligni: - intervento chirurgico (tiroidectomia) - tiroidectomia totale- tiroidectomia quasi totale (near total)- emitiroidectomia- linfoadenectomia - radio iodo terapia nei tumori molto rari - chemioterapia ancora più raro Ipotiroidismo l’ipotiroidismo è il risultato di insufficiente produzione di ormoni tiroidei per incapacità primitiva della ghiandola tiroide o secondaria dovuta ad insufficiente stimolo ipofisario (ipotiroidismo parziale o totale→ ipopitituarismo) o ipotalamico. L’Ipotiroidismo è malattia endocrinologica più frequente in assoluto. ipotiroidismo primitivo: cause: - CONGENITO 1) disgenesia tiroidea (ectopia, agenesia, ipoplasia→ mancanza già alla nascita, fare subito terapia sostitutiva) - da ridotta funzione tiroidea: 1) difetti congeniti dell’ormonogenesi (il più frequente: sintesi ormoni avviene in maniera poco efficiente) 2) carenza iodica grave (cretinismo) 3) farmaci antitiroidei assunti dalla madre (131-I, MMI, PTU) 4) passaggio trans-placentare di anticorpi bloccanti l’attività funzionale della ghiandola (THSBAb) - ACQUISITO 1) Iatrogeno= Post-tiroidectomia: per morbo di Basedow, carcinoma tiroideo, gozzo Post-radioiodio Terapia radiante sul collo 2) da processi infiammatori distruttivi Tiroidite di Hashimoto e tiroidite atrofica Tiroidite subacuta (ipotiroidismo transitorio) 3) Da ridotta funzione tiroidea (grave carenza iodica; da sostanze esogene come litio, antitiroidei, iodio, amiodarone, gozzigeni naturali. ipotiroidismo primitivo nell’adulto: - epidemiologia • clinicamente manifestato 0.6-0.8% della popolazione generale • donna maggiore frequenza di 8 a 1 • età meno dei 55-60 anni • ipotiroidismo subclinico: 10-15% nelle donne con età sopra 60 anni - etiopatogenesi • autoimmune (anticorpi antitiroidei) • idiopatico • iatrogeno Ipotiroidismo centrale Quando l’ipotiroidismo non è dovuto ad un danno intrinseco della ghiandola tiroide si definisce ipotiroidismo centrale. Questo, in base alla causa eziologica può essere classificato in: - secondario: dovuto a ipopituarismo parziale o completo - terziario: ipotalamico (molto raro, sono legati per lo + a patologie neoplastiche del SNC perché non viene prodotto più TRH e le conseguenze sono gravi) Manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo: Clinicamente si manifesta nell’1% della popolazione generale, molto più manifesto è l’ipotiroidismo subclinico. Il rapporto F:M è di 6/8: 1 e l’insorgenza solitamente è prima dei 50 anni. L’eziopatogenesi è il risultato di una patologia autoimmune, ovvero per difendersi il sist autonomo si riversa contro l’organismo stesso e a seconda della classe immunitaria colpita vi saranno quadri clinici diversi, vengono prodotti degli AUTOAB contro la tiroide (antitiroidei). Ipertiroidismo Conseguenza di una eccessiva azione degli ormoni tiroidei. Possiamo distinguerlo, dal punto di vista dei sintomi in: - Tireotossicosi: caratterizzato da aumentata esposizione degli organi bersaglio all’azione degli ormoni tiroidei (effetto tossico). Essa può essere indipendente da un’aumentata secrezione ormonale della tiroide - Ipertiroidismo: il quadro clinico è legato a una iperproduzione di ormoni tiroidei. La tiroide è l’unica responsabile del quadro clinico. Condizione caratterizzata da un aumento dell’attività secretoria della tiroide di iodotironine associato o no a tireotossicosi (espressione dell’azione tossica delle iodotironine a livello tissutale). Le concentrazioni circolanti delle iodotironine possono essere aumentate o normali Se nell’ipotiroidismo abbiamo TSH alto, mentre la T4 e la T3 basse, nell’ipertiroidismo avviene il contrario: T4 e T3 sono elevate mentre il TSH è basso (perché la T4 e la T3 vanno ad esercitare il loro feedback negativo a livello dell’ipotalamo). Sono diverse le cause di ipertiroidismo, poiché è una sindrome causata da fattori diversi. I problemi possono essere di: Origine tiroidea: eccesso di secrezione o rilascio di fT3 e fT4 - Morbo di Basedow-Graves, malattia autoimmune, dove gli anticorpi prodotti in maniera anomala vanno a stimolare la tiroide anziché inibirla (eccesso di secrezione o rilascio di FT3 e FT4). - Tiroidite autoimmune (Hashimoto), si manifesta per lo più come ipotiroidismo ma spesso con una fase transitoria di ipertiroidismo; può avere fasi in cui l’infiammazione a carico del follicolo tiroideo è tanto alta da distruggere i follicoli, gli ormoni tiroidei vengono messi in circolo, con conseguente caso di ipertiroidismo. - Adenoma iperfunzionante (Plummer), tumore benigno con iperproduzione di ormoni tiroidei - Struma multinodulare, gozzo in cui i noduli si autonomizzano aumentando la produzione di ormoni - Tiroidite subacuta, per lo più virale con distruzione dei follicoli (De Quervain) Origine ipofisaria: (rari) - Eccesso secrezione di TSH - Adenomi o microadenomi TSH-secernenti Iatrogenica: - Assunzione di ormone o farmaco - T3, T4, TSH, amiodarone, iodio - Assunzione, o a scopo terapeutico a dosi sbagliate o a scopo voluttuario di ormoni tiroidei. Tra di questi un importante forma di ipertiroidismo è quella che avviene nel corso della terapia con amiodarone. Factitia: - Assunzione di ormoni tiroidei per scopi diversi Origine Extratiroidea: - Struma ovarico, metastasi Anche qui dobbiamo distinguere fra le situazioni chiare che è l’ipertiroidismo conclamato che non è molto frequente (0,1 - 0,2% della popolazione generale —> di questi la maggior parte sono colpiti dal morbo di Basedow). È una patologia soprattutto femminile con un picco di età tra i 40 e i 60 anni. Anche in questo caso esiste l’IPERTIROIDISMO SUB-CLINICO che si distinguerà dall’ipertiroidismo conclamato perché abbiamo solamente il TSH molto basso, ma le frazioni libere di T3 e di T4 sono ancora nella norma (3-4% della popolazione generale e soprattutto nelle donne). La cosa strana è il modo in cui l’ipertiroidismo si manifesta se ci troviamo in una zona con carenza di iodio o dove ce n’è abbastanza: nelle zone con poco iodio si manifesta con il gozzo nodulare tossico (i gozzi iper-producono ormoni) nelle arie iodio-sufficienti il quadro che si vede molto di più il morbo di Basedow. Come si manifesta l’ipertiroidismo? È un quadro legato all’effetto degli ormoni tiroidei, la gravità delle manifestazioni cliniche dipende da quanto tempo c’è l’ipertiroidismo, dal livello assoluto di ormoni che vengono raggiunti e l’età dal paziente. I sintomi interessano a tutti gli apparati: - Legato al SNC: nervosismo, tremore molto fine, disturbi mentali, insonnia, irritabilità - Aumento della motilità intestinale (spesso diarrea) - irregolarità mestruale, abbassamento del tono della voce, astenia, sonnolenza - Soffrono perennemente il caldo (infatti gli ormoni tiroidei hanno un importante funzione nel disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa: quindi gran parte dell’energia dispersa viene persa sottoforma di calore grazie all’azione degli ormoni tiroidei sulla UCP - Disturbi della deglutizione - Palpitazione e tachicardia - Perdita di peso (non è un sintomo obbligato, infatti ogni tanto per motivi poco chiari ci sono degli ipertiroidei che riescono comunque ad ingrassare: di solito questo succede quando è un quadro non gravissimo e queste persone sentono un potente stimolo della fame e correggono l’alimentazione in modo talmente importante che alla fine aumentano di peso) - Aumento della sudorazione - ridotta fertilità - Astenia intensa da debolezza muscolare (dovuto al fatto che gli ormoni tiroidei in eccesso determinano una lisi dei muscoli delle fibre striate) —> ecco perché è una stupidaggine dare gli ormoni tiroidei per far dimagrire la gente perché porta a una perdita della massa magra e non della massa grassa La manifestazione principale dell’ipertiroidismo grave è l’ESOFTALMO, che provoca anche altri problemi dell’occhio come secchezza dovuta al fatto che la palpebra non copre perfettamente l’occhio. La DIAGNOSI si basa sugli esami di laboratorio e indagini strumentali quindi dosaggio del TSH, T4 e T3 e un’ecografia, (gli ANTI-TPO: auto-anticorpi che vengono dosati quando abbiamo il sospetto di un ipotiroidismo auto-immune) in questo caso ricerchiamo gli anticorpi anti recettori TSH o TR-AB che sono specifici del morbo di Basedow. Il MORBO DI BASEDOW è un altro esempio di malattia auto-immune organo specifica. Gli autoanticorpi si legano con una maggiore affinità al recettore del TSH, impedendo così il legame del TSH. Il risultato di questo legame è una stimolazione della ghiandola tiroide. La stimolazione comporta non solo l’aumento dell’attività della tiroide, ma si evidenzia anche una crescita cellulare; infatti questi pazienti manifestano gozzo, infatti la tiroide si ingrassa ed è fortemente vascolarizzata. Il TSH risulta soppresso, ovvero le concentrazioni sono talmente basse, di solito inferiori di 0,01 che non si riesce più a misurare. Fattori di rischio di questa patologia sono: - Edema - Esoftalmo (quadro grave) chi fuma generalmente va più incontro a questi gravi Gli americani sono molto drastici nel modo di affrontare le patologie: infatti essi asportano direttamente la tiroide, mentre in Europa si utilizzano i farmaci che riescono a bloccare la produzione di ormoni tiroidei —> abbiamo comunque a che fare con una malattia cronica quindi dipende da che dosi dobbiamo parlare: in alcuni casi si può arrivare a dover prendere 6/8 compresse al giorno ma questo può andare bene per un certo periodo quindi dipende dai casi e soprattutto dall’età del paziente, i farmaci sono il metimazolo, propylthiouracil che bloccano la produzione di ormoni tiroidei (devono essere ben dosati e bisogna valutare se si riesce a tenerlo sotto controllo con basse dosi, altrimenti si scelgono altre strade) Oppure la terapia RADIO-METABOLICA (con iodio 131) potrebbe essere un opzione, questa terapia consiste nel prendere lo iodio e lo rendono tossico, il quale viene captato dalla tiroide e riesce a Auxologia Auxologia: crescita normale e patologica→ è una branca medica che studia e cura la crescita fisica della persona nell'età evolutiva (etimologia: dal greco "auxánō", "accrescere" con il suffisso "-logia" "studio scientifico"). La crescita è un fenomeno che inizia con il concepimento e termina dopo la pubertà. La gestazione rappresenta il periodo di maggiore crescita e differenziazione di un nuovo organismo. Una singola cellula, lo zigote, si differenzia in oltre 200 tipi cellulari diversi, la lunghezza aumenta di 5000 volte ed il peso di 6000 miliardi di volte. Fondamentalmente, possiamo distinguere le epoche di crescita in quattro fasi: la prima è quella prenatale che va dal concepimento alla nascita; la seconda comprende i primi tre anni di vita; la terza va dal quarto anno alla pubertà, mentre l’ultima fase rappresenta il periodo puberale fino alla maturità. La normale crescita fetale è influenzata da: • Adeguato apporto di ossigeno e fattori nutritivi • Genetica (importante l’altezza della madre) • Fattori di crescita: GH, IGF-1, IGF-2, EGF… L’accrescimento organico è un processo continuo che va dall’epoca prenatale alla maturità: 1 fase: prenatale dal concepimento alla nascita 2 fase: primi 3 anni di vita 3 fase: dal 4 anno di pubertà 4 fase: dal periodo puberale alla maturità dell’organismo Statura e peso non sono gli unici parametri che si modificano durante la crescita. Le differenti proporzioni assunte dal corpo durante l’accrescimento derivano dal fatto che la velocità di crescita in lunghezza e in larghezza non è uguale per tutti i segmenti del corpo. A cambiare sono anche le proporzioni relative, infatti da piccoli la testa risulta molto più grande che nell’adulto. Le ghiandole endocrine svolgono un ruolo importante nei processi di crescita: - ipofisi (GH): accrescimento staturale e azione anabolizzante - tiroide: T3 e T4 contribuiscono alla differenziazione tissutale - gonadi (maschile: testosterone, femminile: estrogeni): determinano l’aspetto fisico finale in base al sesso, oltre ad avere un’azione anabolizzante. AZIONI METABOLICHE DEL GH: - Metabolismo proteico: induce aumento della sintesi proteica in tutti i tipi cellulari presenti nel nostro organismo - Metabolismo lipidico: maggiore mobilizzazione degli acidi grassi - Metabolismo dei carboidrati: aumento della sintesi del glicogeno nelle cellule muscolari - Metabolismo osseo: aumento del turnover osseo - Omeostasi dell’acqua e del sodio: aumento della ritenzione di acqua e sodio, ma è un’azione secondaria. L’accrescimento osseo è reso possibile dalla presenza di cartilagini, in zone specifiche delle ossa lunghe, che mantengono l’elasticità, permettendone l’allungamento. L’azione di crescita della cartilagine è mediata proprio dal GH. Quando arriveranno poi gli ormoni sessuali nella fase della pubertà, le cartilagini verranno sostituite da tessuto osseo, l’osso si salda e accrescimento in altezza si arresta. Un fattore essenziale per la crescita ovviamente è l’ALIMENTAZIONE: gli italiani sono cresciuti in altezza perché sono migliorate le condizioni di vita ed è aumentata la quota proteica introdotta con la dieta. Il fabbisogno energetico è differente nelle varie fasi della vita. Il metabolismo basale di un neonato di 3 mesi viaggia intorno alle 365 ma richieste per la crescita sono circa 128. Se andiamo nella fascia di età critica dell’adolescenza è salita a 2500 kcal al giorno, ma per la crescita ne servono 60. Quindi i deficit nutrizionali durante le prime fasi della vita o nella vita intrauterina hanno un pesantissimo impatto sulla salute successiva del bambino rispetto ai deficit che si creano nell’adolescenza. Ci vuole quindi un adeguato apporto: - calorico - proteico - vitamine - sali minerali - oligoelementi Ma anche l’attività fisica: è ampiamente provato che il bambino che non fa attività tende ad avere uno sviluppo somatico e psicologico inferiore rispetto ai coetanei che la fanno. (Il GH ha fra i tanti stimoli che lo possono aumentare è proprio l’attività fisica). - Sviluppo scheletrico - Sviluppo muscolare - Sviluppo apparato cardio - respiratorio - Ottimizzazione dei processi metabolici - Effetto sulla quota grassa Per un qualsiasi valore biologico e nello specifico per i parametri auxologici, grazie ad ampi studi su un elevato numero di soggetti in buona salute, si sono stabiliti per ciascuna fascia d’età gli standard di riferimento della popolazione normale. In termini statistici questo tipo di interpretazione dei dati, ottenuti dagli studi su popolazioni, si esprime con i PERCENTILI relativi a ciascun parametro che ne riportano la distribuzione all’interno della popolazione. Percentili significa che io prendo una popolazione normale la stratifico per anni di età, nei ragazzi persino per mesi e li misuro in altezza e peso e li metto in unico calderone, se prendo un bambino di 8 anni e 6 mesi incrocio i suoi dati con le tabelle di riferimento e affermiamo che appartiene al 40°centile: significa che se noi prendiamo 100 bambini: 39 sono più bassi - 60 più alti. Quando dobbiamo seguirlo nel tempo usiamo questo sistema e ci preoccupiamo nel momento in cui uno si trova agli estremi di questa curva. Così l’intervallo dei valori compresi tra il 3° ed il 97° percentile fornisce, sempre in termini probabilistici, il range di normalità; tra questi due estremi il 50° rappresenta il valore mediano che separa il 50% dei soggetti con valore più alto dal 50% con il valore più basso. Bisogna distinguere la bassa statura sociale, spesso non correlata a patologia, con la bassa statura vera che invece è strettamente correlata a patologia. Nella prima il bambino risulta più basso rispetto ai coetanei di riferimento ma risulta normale rispetto ai valori familiari (NON HA LA PATOLOGIA). La bassa statura vera si instaura invece quando il bambino risulta più basso rispetto al suo potenziale genetico, indipendentemente da quello dei coetanei (PROBABILE PATOLOGIA) → si prosegue con l’anamnesi familiare Il bambino viene seguito fino alla fine della crescita (SGA→ un bambino con settimane paragonabili). Neonati con peso e/o lunghezza alla nascita minore del 3° percentile rispetto all’età gestazionale sono definiti nati piccoli. Un ritardo di crescita iniziato nella fase precoce della gravidanza e simmetrico (peso, altezza, circonferenza cranica) ha prognosi più sfavorevole generale legata a problemi a cuore, polmoni e fegato. Un ritardo di crescita in fase tardiva ha invece prognosi migliore ma può dare problemi in età adulta e risulta asimmetrico (> peso). Circa il 10% dei nati piccoli ha una crescita persistentemente minore e/o parallela al 3° percentile (segno prognostico negativo: inizio del ritardo intrauterino prima della 34° settimana; parametro di riferimento: DIAMETRO BIPARIETALE DEL FETO). Un bambino magrissimo o che nasce sottopeso sicuramente svilupperà anomalie metaboliche in età adulta (possibile deficit di GH). Per bassa statura si intende una bassa statura “sociale”, perché viene percepito dal ragazzo che si ritiene dai suoi coetanei più basso, ma se ha dei valori di riferimento provenienti dalla sua famiglia non ci sono problemi; ma la bassa statura vera è quando un bambino è più basso rispetto al suo patrimonio genetico e probabilmente si tratta di una patologia. In realtà la maggior parte dei ragazzi hanno o una bassa statura o un ritardo costituzionale di crescita e pubertà. Come si individua una bassa statura familiare? sono bambini sani con sviluppo puberale normale. Almeno uno dei genitori è di bassa statura, e anche se seguono la curva percentile rimangono nella Molti aspetti clinici, metabolici e di laboratorio sono in comune tra obesità, sindrome metabolica e sindrome di Cushing. Nella sindrome di Cushing: - Disposizione tipica del tessuto adiposo - Presenza di echimosi - Pelle estremamente sottile (perché il cortisolo ad alte dosi ha un’azione catabolica quindi va a prendere anche il collagene tessutale) - Strie rubre - Ipotrofia muscolare, nel momento in cui si vede un tumore che produce cortisolo succede che l’ipertensione diventa cronica, si ha ipotrofia muscolare, dovuta al fatto che essendo un ormone catabolico si ha di solito la catabolizzazione delle riserve energetiche e se è necessario si usano le proteine, di conseguenza la muscolatura degli arti si atrofizza. - Grande astenia Il cortisolo è l’ormone da stress per eccellenza, entra in funzione nelle tipiche situazioni di attacco e fuga. Il cortisolo prodotto dalla corticale del surrene è il re di questi ormoni, dal punto di vista metabolico ha la funzione di mobilizzare le riserve energetiche, ha la funzione di mobilizzare la glicogenolisi. Siccome le scorte di glucosio sono limitate, in realtà abbiamo bisogno anche di grassi quindi c’è anche una lipolisi ovvero un aumento di ac grassi che possono essere utilizzati a scopo energetico. Può succedere anche che la sindrome cushing non abbia un decorso veloce e non si nota la malattia. Ricapitolando la patogenesi della sindrome di Cushing: • c’è la forma ACTH-DIPENDENTE in cui aumenta ACTH che bombarda il surrene e posso avere un caso in cui l’ACTH deriva direttamente dall’ipofisi (adenoma ipofisario) o ACTH secernente prodotto altrove, quasi sempre da neoplasie. • c’è la forma ACTH-INDIPENDENTE in cui o è il surrene che produce per conto suo oppure i glucocorticoidi vengono introdotti dall’esterno. I dosaggi possibili alternativi sono quelli di andare a dosare il cortisolo salivare alle 24, questo perché il cortisolo ha un ritmo in cui è più alto al mattino e più basso alla sera, meglio capire quanto ne produce. Dato che è un ormone da stress acuto questo può aumentare anche in situazioni non patologiche, ma per condizioni fisiologiche come: o Obesità (per un’iperfunzione del tono simpatico) o S. depressive (sembra Cushing ma non lo è perché il cortisolo aumenta in ogni sindrome depressiva; se i livelli di stress sono molto alti aumenta la produzione di cortisolo) o Disfunzione epatica-renale (diminuzione catabolismo CBG) o Malnutrizione (se la persona non mangia serve aumentare glucosio e grassi in circolo) o Stress acuto(fisico-psichico) o Terapia estroprogestinica- gravidanza (aumento CBG) Poiché questa malattia può provenire da diversi tipi, bisogna capire quale sia la causa. Surrene e risposta da stress Le ghiandole surrenali sono essenziali per la sopravvivenza, implicate nelle risposte combatti e fuggi. Hanno un ruolo fondamentale nella regolazione adattiva allo stress, nel controllo della pressione arteriosa e nel mantenimento dell’equilibrio idro-elettrolitico. Dal punto di vista anatomico, le ghiandole surrenali sono posizionate al di sopra dei reni, misurano 3/5 cm e pesano all’incirca 1,5-2,5 gr. Nella ghiandola surrenalica si distinguono due zone: - Zona corticale di derivazione mesodermica - Zona midollare di derivazione neurodermica (sottopopolazione della cresta neurale) La CORTICALE produce i glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni, è il 90% del peso e del volume di tutta la ghiandola. La CORTECCIA SURRENALICA è suddivisa in più zone: - Zona glomerulare è quella che produce l’aldosterone (fondamentale per l’equilibrio idro- elettrolitico) - Zona fascicolata che produce i glucocorticoidi - Zona reticolare che produce gli ormoni sessuali La MIDOLLARE DEL SURRENE produce le catecolamine (adrenalina e noradrenalina). La produzione degli ormoni da parte della ghiandola è piuttosto semplice perché il nucleo fondamentale di questi ormoni steroidei è sempre il colesterolo, che è in rapporto x struttura e attività con i vari ormoni. La corticale del surrene produce: - Glucocorticoidi (cortisolo e corticosterone) che intervengono nel metabolismo glucidico e proteico - Steroidi sessuali (androgeni ed estrogeni) → determinazione e mantenimento caratteri sessuali - Mineralcorticoidi: intervengono nell’omeostasi del sodio e del potassio e nel controllo del volume dei fluidi extracellulari. I mineralcorticoidi come l’aldosterone intervengono nell’omeostasi del sodio e potassio e nel controllo del volume dei fluidi. L’ACTH stimola la sintesi e la secrezione di cortisolo e corticosterone, per tanto gli effetti dei glucocorticoidi sono: - Aumento del catabolismo proteico Il cortisolo ha molti effetti: - Aumenta i livelli di glicemia - Sopprime il sistema immunitario (perché richiede energia per lavorare; in questo momento l’energia deve essere utilizzata per scappare) - Determina un aumento dei livelli di attenzione e di memoria - Aumenta la pressione arteriosa - Diminuisce la sensibilità al dolore - Diminuisce la serotonina In una situazione di combatti o fuggi questo meccanismo permette di adattare il corpo alla situazione. La midollare del surrene è stato il primo esempio chiaro di sistema neuroendocrino. Gli ormoni della midollare del surrene sono le catecolamine: noradrenalina e adrenalina. La stimolazione è sotto il diretto controllo del sistema nervoso simpatico, mediante delle afferenze nervose simpatiche dirette. A partire dalla tirosina, si ottiene dopamina, noradrenalina e adrenalina. L’80% del totale delle catecolamine prodotte dal surrene è rappresentata dall’adrenalina. Le catecolamine: - Stimolano glicogenolisi e lipolisi - Provocano incremento della frequenza cardiaca, del volume sistolico della gittata cardiaca, del consumo di O2 Le catecolamine intervengono nella risposta da stress molto prima del cortisolo, perché la risposta è mediata direttamente dal sistema nervoso simpatico, con una risposta molto veloce. Dal punto di vista metabolico invece le risposte dei due ormoni sono identiche. La RISPOSTA NEUROENDOCRINA allo stress è quindi mediata da tutte queste azioni neuroendocrine e metaboliche coinvolgendo cuore, surrene, organi riproduttivi, tiroide, pancreas, fegato, sist.immunitario, microbiota intestinale e apparato gastrointestinale. Le catecolamine hanno come precursore la tirosina—> dopamina —> noradrenalina —> adrenalina. Le catecolamine: - Stimolano la glicogenolisi e la lipolisi - Provocano incremento della frequenza cardiaca, del volume sistolico della gittata cardiaca ecc. A differenza del cortisolo le catecolamine entrano in gioco nella risposta da stress molto prima, perché prodotti dal sistema nervoso simpatico perché è più veloce. La Noradrenalina è prodotta dalla midollare del surrene ma è anche il principale neurotrasmettitore liberato dai neuroni adrenergici. Svolge pertanto la duplice funzione di ORMONE e NEUROTRASMETTITORE (a livello del sistema nervoso centrale A seconda del tipo di recettore che vanno a beccare in giro determinano risposte diverse: o Recettori beta 1 sono posizionati sul cuore e la stimolazione di questi recettori, oltre alla formazione di cAMP, può anche attivare proteine Gs che stimolano la funzionalità di canali del calcio voltaggio-dipendenti costituendo così un meccanismo addizionale nella regolazione dell’attività di questi organi. Con l’apertura di questi canali, il calcio entra nella cellula, si lega alla calmodulina e il complesso Ca++-CaM attiva la kinasi delle catene leggere della miosina (MLCK) provocando: - Aumento della contrattilità del miocardio (effetto inotropo positivo). - Aumento della frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo). - Aumento della velocità di conduzione (effetto dromotropo positivo). - Aumento dell’eccitabilità (effetto batmotropo positivo). o Recettori beta 2 si riscontrano a livello della muscolatura liscia e nel fegato. Il meccanismo di attivazione di questi recettori è lo stesso dei β1 ma in questo caso la PKA fosforila la MLCK inattivandola, quindi inibendo la fosforilazione della miosina e la contrazione. Determinano: - Broncodilatazione. - Rilasciamento della muscolatura liscia viscerale e del tratto urogenitale. - Rilasciamento della muscolatura liscia uterina. - Aumento della glicogenolisi muscolare ed epatica. - Aumento della gluconeogenesi. Adrenalina e noradrenalina sono simili ma fanno cose un po’ diverse, l’azione metabolica è merito soprattutto della adrenalina, la noradrenalina ha un’attività più specifica a livello circolatorio. La noradrenalina infatti: - aumenta la gittata cardiaca; - aumenta le resistenze periferiche totali; - aumenta la pressione arteriosa; - aumenta il flusso coronarico. Lo stress non nasce in fisiologia ma nella scienza di manipolazione dei metalli, ed è un punto di cedimento di un metallo sottoposto a pressione, e fu un fisiologo americano che utilizzo per la prima volta questo termine, ma in particolare il fisiologo austrico studiò questo evento dicendo che è una normale risposta fisiologica a qualsiasi evento positivo o negativo che comporti una minaccia o un cambiamento rispetto alla nostra routine. Selye si accorse tanti anni fa che negli animali esistono una serie di risposte fisiologiche legate ai meccanismi di fuga o attacco. Si accorse della presenza di meccanismi comuni che sono in grado di preparare l’organismo in tempi veloci a fronteggiare una minaccia oppure la fuga. Sia per combattere che per fuggire bisogna mobilitare una serie di risorse-> risposta generale di adattamento. L’adattamento alla vita di tutti i giorni o ad uno stress, ovvero una situazione interna o esterna biologica che richiede un aumento delle risposte dell’organismo in tempi brevi (es. malattia). Lo stress è una qualunque situazione che può essere interna o esterna che richiede un aumento delle richieste energetiche dell’organismo. Quando c’è un pericolo l’organismo aumenta la fase di resistenza. Siccome le risorse non sono infinite ad un primo picco di resistenza segue una fase di esaurimento fino al break down. Dopo lo stato di shock avviene un’attivazione dei meccanismi di resistenza che si prolungano fino a giungere alla fase di esaurimento, se i fattori di stress continuano ad agire, il soggetto può venire sopraffatto e possono prodursi effetti sfavorevoli permanenti a carico della struttura psichica e/o somatica. In una risposta da stress: - Aumenta i livelli di glicemia - Sopprime il sistema immunitario (perché richiede energia per lavorare; in questo momento l’energia deve essere utilizzata per scappare) - Determina un aumento dei livelli di attenzione e di memoria - Aumenta la pressione arteriosa - Diminuisce la sensibilità al dolore - Diminuisce la serotonina tanto è vero che quando capita quando c’è in una persona il sospetto di un morbo di basedow non si aspetta di finire gli esami ma si instaura immediatamente la terapia. La TERAPIA si fa in modo sostitutivo perché non possiamo curarla alla base, quindi diamo dall’esterno quello che il surrene non è più in grado di produrre, ma anche qui è fondamentale il RITMO: dobbiamo rispettarlo, per cui si viene prodotto principalmente le prime ore del mattino e diminuisce con il passare della giornata. Dovrebbero bastare due dosi: una più alta al mattino e più bassa al pomeriggio, ma in realtà si ricorre alle tre volte al giorno. In teoria dobbiamo usare i GLUCOCORTICOIDI e i MINERALCORTICOIDI (aldosterone), ma siccome non abbiamo in farmacologia un prodotto sintetico buono che sostituisca l’aldosterone, ma ci sarebbe uno steroide di sintesi che ha una potente azione mineralcorticoide come l’aldosterone che da noi però non viene venduto e quindi ricorriamo ad una miscela di steroidi ma non è mai soddisfacente. Una volta che la terapia è stata stabilizzata, la persona può andare incontro ad altri problemi, cosa succede se il paziente prende la febbre, la gastroenterite, la diarrea? Bisogna assolutamente dire a queste persone che in qualsiasi condizione da stress devono aumentare la dose di almeno un terzo. In alcuni casi può essere necessario di raddoppiare o triplicare le dosi, ma generalmente in questi casi si ricorre al ricovero ospedaliero. Metabolismo fosfo-calcio Il calcio risulta essere fondamentale nella regolazione del metabolismo e fisiologia cellulare. La maggior parte viene depositato nello scheletro in forma cristallina sotto forma di idrossiapatite (900- 1000 g) è presente nei liquidi extracellulari (calcio extracellulare) ed in piccolissime concentrazioni all'interno della cellula (calcio intracellulare); solo l’1% (9-10 g) si ritrovano nei liquidi extracellulari e in minima parte si ritrova anche nei liquidi intracellulari, in concentrazioni circa 10.000 volte inferiori. In qualunque referto di laboratorio, la normalità è espressa in un limite molto stretto, così per la glicemia dove questa può oscillare intorno a valori estremamente estremi. Il CALCIO svolge numerose azioni metaboliche che possono essere distinte in base alla sede in extracellulari ed intracellulari. A livello extracellulare ritroviamo gli eventi: - della coagulazione, - la mineralizzazione dell’osso - l’eccitabilità neuromuscolare. A livello intracellulare invece, media: - l’attivazione neuronale, - la contrazione muscolare, - la secrezione di ormoni, - funge da secondo messaggero per ormoni e fattori di crescita e ad operare come regolatore della trascrizione genica e delle attività metaboliche. Quando noi andiamo a cercare il calcio nel sangue, possiamo trovare una: - Forma libera che è il calcio libero o forma ionizzata - Forma veicolata che è legata o all’albumina o con piccoli anioni A fare la differenza dal punto di vista fisiologico è il calcio ionizzato, in quanto svolge funzione regolatoria ed è sottoposto al controllo degli ormoni calciotropi. Il sistema omeostatico del calcio, che richiede l'intervento degli ormoni PTH e vitamina D, è in grado di mantenere costante il calcio ionizzato nel liquido extracellulare, di rifornire le cellule e l'osso di adeguate quantità di minerale e di compensare le modificazioni indotte dall'alimentazione, dal metabolismo osseo e dalle perdite renali. Calcio e fosforo si trovano in circolo a concentrazioni vicine alla saturazione. Un incremento della loro concentrazione (ipercalcemia nei tumori maligni o iperfosforemia nell’insufficienza renale o nella rabdomiolisi) può causare la precipitazione di sali di fosfato di calcio nei tessuti. Il calcio deve essere introdotto con la dieta viene assorbito nel piccolo intestino, finisce nel sangue e svolge le sue varie azioni. Può andare nell’osso o essere eliminato con le urine, una piccola parte può essere eliminato con le feci. Vediamo 9-10mg/dl sono i valori normali di calcio nel sangue: CALCEMIA —> al di sotto si parla di ipocalcemia e valori superiori parliamo di ipercalcemia. Sia il Ca che il fosforo si trovano a concentrazioni molto vicine alla saturazione, per questo l’ipercalcemia può causare precipitazioni. Per sapere quanto calcio c’è davvero non dobbiamo basarci solo alla calcemia, ma dobbiamo considerare anche all’albumina, per tanto in certe situazioni è importante considerare entrambe. Il fosfato precipita con il Ca per formare l’idrossiapatite Il metabolismo del Ca come viene regolato? Abbiamo 3 distretti: o Osso: che funge da deposito o Rene: che fa funzione di filtro e pertanto potrà eliminarne di più o assorbirne di più dalle urine. o Intestino: allo stesso modo può ad assorbine di più o meno. Un errore che si fa frequentemente nelle persone per assorbire più calcio è aumentare la dose di alimenti che lo contengono, come i formaggi. Il trasporto del Ca però all’interno dell’intestino è sottoposto a saturazione, pertanto è possibile fare una dieta in cui possiamo introdurre tutto il calcio che ci pare? Assolutamente no, perché esiste un sistema di controllo di assorbimento di calcio intestinale che impedisce che si superi un certo valore soglia. Nelle varie fasce d’età i fabbisogni cambiano: aumenta nel giovane adulto e nell’anziano. Se durante l’età media il fabbisogno è di circa 1g al giorno, in età avanzata è di 1,5g. Nelle donne post meno pausa che non sono in terapia sostitutiva con estrogeni hanno bisogno di più calcio, mentre le donne in terapia sostituiva può bastare un grammo, questo perché gli estrogeni hanno una potente azione sull’assorbimento del calcio e soprattutto sulla fissazione del calcio nell’osso. Le cause di un alterato assorbimento intestinale di calcio sono diverse: AUMENTO (sono situazioni principalmente fisiologiche) - Aumentata produzione renale di calcitriolo - Crescita - Gravidanza - Allattamento Tutto questo è reso possibile dal fatto che nel tessuto osseo sono presenti sia gli osteoblasti sono quelli che depongono l’osso, e gli osteoclasti sono quelli che lo riassorbono, in maniera tale che dal gioco di deposizione e riassorbimento si ottiene un tessuto plastico che si adatta alle situazioni meccaniche. Tornando al paratormone interviene perché dobbiamo riassorbire calcio, il massimo quantitativo di calcio è depositato sottoforma di idrossiapatite nell’osso, quindi il paratormone aumenta il riassorbimento osseo in maniera tale che si possa liberare del calcio che altrimenti rimarrebbe nei cristalli di idrossiapatite. Nel momento in cui il cristallo si libera rilascia sia calcio che fosforo: il fosforo potrebbe essere pericoloso per cui il PTH fa aumentare il riassorbimento di calcio nel rene, ma contemporaneamente fa aumentare l’escrezione di fosfato per rispettare l’equilibrio. La calcemia è un parametro che deve essere regolato nei limiti molto ristretti, poichè calcio e fosforo devono rimanere in equilibrio tra di loro Il PTH scatena a livello osseo due diverse risposte: - Effetto rapido: indipendente dalla sintesi proteica, mobilita gli ioni Ca dal fluido extracellulare osseo (ECF) - Effetto lento: dipendente dalla sintesi proteica, attiva il rimodellamento osseo agendo a livello di osteoclasti ed osteoblasti. L’osteoblasta è la cellula costruttrice, l’osteoclasta è quella distruttrice. in realtà entrambi vengono dallo stesso stipite cellulare, che si differenziano in queste a seconda del momento. Nell’INTESTINO: aumenta l’assorbimento intestinale del calcio e dei fosfati mediante trasporto attivo. IPERPARATIROIDISMO Esistono fondamentalmente 3 eventi che possono determinare la condizione di iperparatiroidismo: - primitivo (adenoma, carcinoma, iperplasia) - secondario: dovuto ad insufficienza renale cronica o a deficit di vitamina D - terziario: secrezione autonoma come conseguenza di un protratto stato di iper-PTH secondario L’iperparatiroidismo primario è una iperfunzione della paratiroide non molto comune, ma anche questa colpisce di più il sesso femminile. Le manifestazioni cliniche dipendono dall'entità dell'ipercalcemia. EZIOLOGIA: - Adenoma singolo delle paratiroidi (tumore benigno che crea guai perché iper-produce il PTH) - Iperplasia primitiva (le paratiroidi sono ingrossate) - Carcinoma —> raramente - Endocrinopatie familiari trasmissibili L’iperparatiroidismo secondario, in questo caso la paratiroide è innocente. Per es l’insufficienza renale cronica o deficit di vit D. Le paratiroidi si trovano ad essere iperfunzionanti (producendo più paratormone) per il semplice motivo che c’è qualche situazione che fa espellere un quantitativo esagerato di calcio quindi per compensare una ipocalcemia cronica. In alcuni casi l’iperparatiroidismo è talmente prolungato nel tempo, anni e anni che a un certo punto le paratiroidi si svegliano e diventano autonome e ciò comporta iperparatiroidismo terziario. SINTOMI: Legati all’IPERPARATIROIDISMO: - Dolore osseo (aumenta il reclutamento degli osteoblasti che aumentano il riassorbimento osseo e questi tendono poi a distruggere l’osso comportando dolore) - Fratture patologiche (il riassorbimento dell’osso può raggiungere livelli tali da portare fratture): con la quale si intende un frattura non data dalla botta. - Nefrolitiasi/nefrocalcinosi (calcoli renali che contengono calcio / oppure il sale che si deposita sottoforma di sale nei vari tessuti, tra cui il primo ad essere colpito è il rene) Legati all’IPERCALCEMIA: - Ipertensione arteriosa (troppo calcio fa si che le cellule si contraggono cronicamente e quindi abbiamo un ispessimento arteriolare) - Bradicardia - Debolezza muscolare - Disidratazione (il calcio ha un effetto osmotico importante e quando ce ne è tanto esso non fa altro che richiamare liquidi) - Stipsi (troppo calcio limita la motilità intestinale) - Pancreatite —> la deposizione di sali cronica provoca un processo infiammatorio all’interno del pancreas - Sintomi neuropsichiatrici (depressione, coma, letargia) —> ha un effetto deprimente sulla conduzione dei tessuti nervosi - Ulcera peptica Per fortuna al giorno d’oggi non si arriva alle situazioni gravi, perché siamo super controllati. L’85% dei pazienti è asintomatico, alcuni che non fanno esami evolvono alle situazioni sopra. La DIAGNOSI: prima di tutto si rileva i valori della calcemia poi si va a rilevare: - Livelli di PHT (elevati) - Ipercalcemia - Ipofosforemia Una volta che abbiamo ipotizzato la presenza della patologia, dobbiamo trovare la causa e qui diventa più complicato perché le paratiroidi sono molto piccole. Le indagini di diagnostica strumentale sono: - Ecografia del collo - Scintigrafia delle paratiroidi (isotopo radioattivo) La TERAPIA ce poco da fare, se siamo di fronte ad un adenoma bisogna levarlo ma visto che siamo vicini alla tiroide di solito si leva tutto. VITAMINA D Si chiama così perché era stata isolata insieme alle altre vitamine, ma con gli anni si è scoperto che dal punto di vista del meccanismo di azione è un vero e proprio ormone. È un complesso di ormoni con un nucleo steroideo. Induce cambiamenti nella formazione del DNA. La vitamina D viene prodotta dalla pelle. Le principali forme di vitamine D sono: - Vitamina D2 o ergocalciferolo di origine vegetale - Vitamina D3 o colecalciferolo (che deriva dal 7-deidrocolesterolo) di origine animale La vitamina D2 si ottiene per irradiazione dell’ergosterolo e va incontro alle stesse modificazioni metaboliche della vitamina D3. Una volta che hanno raggiunto l’attivazione non c’è differenza all’interno del nostro organismo fra queste due forme. Il 7 deidr-colesterolo presente naturalmente nella pelle viene trasformato in colecalciferolo, che deve avere 2 idrossilazioni, una in posizione 25, che si fa nel fegato e la seconda avviene nel rene a questo punto avremo il composto finale, se non avviene questa doppia idrossilazione la vit d non sarà attiva. La vitamina D2 si ottiene per irradiazione dell'ergosterolo (di origine vegetale) e va incontro alle stesse modificazioni metaboliche della vitamina D3. Per essere attiva la vitamina D3 deve essere diidrossilata: - prima a livello epatico, con formazione del 25-idrossi-colecalciferolo, 25(OH)D3, ad opera dell'enzima mitocondriale epatico 25-α-idrossilasi attivano e quindi non si fa nulla. Quindi bisognerebbe prendere la vit D attivata almeno in una delle due forme. Di solito con gli studi con delle semplici correlazioni e parametri di tipo statistici arriviamo al sospetto che ci sia un rapporto diretto tra il fattore e la malattia, ma se vogliamo dimostrare la casualità ci vuole qualcosa in più. Tanti sono stati gli studi della correlazione della vitamina D con le malattie cardiovascolari, ma una tesi deve essere messa alla prova e questo è possibile con un grande studio, in gergo chiamato trial, e se possibile un trial randomizzato. All’inizio del 2019 è stato pubblicato uno studio in cui i ricercatori volevano vedere se la vit D una volta somministrata in maniera controllata era capace di prevenire davvero malattie cardio vascolari e il cancro. CALCITONINA La calcitonina viene secreta dalle cellule C o parafollicolari della tiroide in risposta ad alti livelli di calcemia e determina ipocalcemia ed ipercalciuria. La sede di sintesi principale è rappresentata dalle cellule C della tiroide. Essa agisce a due livelli: • a livello osseo: inibisce il riassorbimento periosteocitario, diminuisce il numero e l'attività degli osteoclasti (che hanno i recettori specifici), previene l'osteolisi indotta dal PTH e stimola la proliferazione osteoblastica; • a livello renale: determina un aumento della clearance renale del calcio e del fosforo agendo a livello del tubulo prossimale. In realtà queste cellule le conosciamo poiché esiste il carcinoma midollare della tiroide che ha un andamento familiare. Il problema della calcitonina in realtà è che non sappiamo bene a cosa serve, noi ci aspetteremmo che nel momento in cui si toglie la tiroide i livelli di calcio dovrebbero aumentare, dato che la calcitonina tende ad abbassare la calcemia, apparentemente non serve a nulla, forse è un ormone che interviene a livelli estremi oppure serve ad altro, noi troviamo infatti recettori della calcitonina a livello del SNC dove il recettore è coinvolto nel sistema del dolore, toglie il dolore, per es era stato utilizzare per togliere il dolore nella terapia dell’osteoporosi, quindi è più coinvolta nella modulazione del dolore. IPOPARATIROIDISMO Quindi una ipo funzione delle paratiroidi. In realtà quello che vediamo più spesso è l’IPOPARATIROIDISMO CHIRURGICO: tutte le volte che si mette le mani sulla tiroide, dietro ci sono le paratiroidi molto vicine. È una vera e propria complicanza chirurgia. SINTOMI: le paratiroidi non ci sono o non funzionano e quindi abbiamo una situazione di ipocalcemia. I segni clinici sono dovuti all’abbassamento della calcemia. Avremo problemi: NEUROMUSCOLARI: - Parestesie (sensazioni anomale del tessuto nervoso che è diventato ipereccitabile) diffuse in tutto il corpo (ti addormenti con la mano sotto il braccio e senti il formicolio) - Dolori muscolari - Spasmi muscolari o crampi (i muscoli diventano iper eccitabili), possono coinvolgere la laringe - Tetania e convulsioni CARDIOVASCOLARI: - Arresto cardiaco (la calcemia che è troppo alta o troppo bassa provoca sempre guai) - Scompenso cardiaco congestizio Può causare cataratta→ poiché se il calcio scende al di sotto di un certo livello può precipitare nel cristallino. Segno di Trosseau: quando sia ha il dubbio che si ha la tetania legata all’ipocalcemia basta una semplice compressione nel braccio per determinare questo particolare spasmo della mano. Segno di Chvostek: contrazione non voluta dei muscoli facciali, si prende un martelletto e si colpisce tra l’orecchio e la bocca e il paziente avrà uno spasmo buccale. Quando a mancare è la vit D abbiamo invece manifestazioni scheletriche chiare ed evidenti: - nell’adulto si ha osteomalacia - nel bambino rachitismo la sintomatologia include: • dolore osseo • fragilità ossea • miopatia prossimale (debolezza dei muscoli prossimali) il quadro è più grave se avviene nell’infanzia, poiché se le cartilagini di allungazione non riescono a stendersi, gli arti rimangono corti e poiché le ossa sono anche “tenere” e non riescono a sopportare il peso meccanico si piegano. (bambini con cassa toracica che rientra su sé stessa) Malattie dell’osso L’osteoporosi fa parte delle cosiddette malattie metaboliche dell’osso. Ma che cos’è l’osteoporosi? L’osteoporosi è un disordine scheletrico caratterizzato da una compromissione della resistenza dell’osso che predispone ad un aumentato rischio di fratture. La resistenza dell’osso è data sì dalla massa ossea ma anche della qualità dell’osso che è fondamentale come microarchitettura, come turnover dell’osso e come mineralizzazione. In Europa l’osteoporosi colpisce una donna su tre in età post-menopausale e un uomo su otto. Si stima che nell’unione europea il 40% delle donne e il 15% di uomini si frattureranno a causa dell’osteoporosi nel restante corso della vita. Uno dei parametri che interessa è la massa ossea che viene calcolata con i densitometri. Prima si può fare la valutazione della massa ossea: - Normale - Osteopenia - Osteoporosi - Osteoporosi severa Si calcola con un T-SCORE: è la deviazione standard della massa ossea del paziente, rispetto al valore del picco di massa ossea di un giovane adulto dello stesso sesso; ci dà un’idea di quanta massa ossea una persona ha perso nel corso degli anni. Se no si può usare lo Z-SCORE: differenza con una persona della stessa età. L’osteoporosi è considerata vera e propria quando siamo al disotto delle 2,5 deviazioni standard, ed è anche il parametro secondo cui il nostro sistema sanitario riconosce il contributo per osteoporosi. Poiché le donne sono più colpite rispetto agli uomini? Poiché le donne fin quando sono in età fertile hanno un grande fattore protettivo che sono gli estrogeni, i quali sono fondamentali per la salute dell’osso e con la meno pausa il livello di estrogeni cala bruscamente e l’osso perde massa molto velocemente. E in base alla velocità con cui l’osso perde massa noi distinguiamo due tipi di osteoporosi: - OSTEOPOROSI di TIPO 1 o POST-MENOPAUSALE colpisce ovviamente solo donne tra i 55 e i 75 anni, la patogenesi è che gli osteoclasti cioè le cellule che sono deputate al riassorbimento osseo e che sono iperattivi (perché viene a mancare l’effetto inibitorio determinato dagli estrogeni —> con la menopausa gli estrogeni si riducono). La velocità della perdita ossea è rapida e di breve durata. Le fratture colpiscono le vertebre (schiacciamento) polso e anca. - OSTEOPOROSI di TIPO 2 o SENILE che colpisce sia maschi (oltre gli 80) che femmine (oltre i 70), la patogenesi qui invece è che rallenta l’attività degli osteoblasti perché si sta - Il paratormone, poiché se lo do a piccole dosi riesco a riattivare il ciclo di riassorbimento e neoformazione della fisiologia dell’osso, in quanto attiva gli osteoclasti e di conseguenza l’attivazione degli osteoblasti, l’effetto netto è di nuovo osso e questa è molto efficace in condizioni gravi di osteoporosi. Sappiamo che il fabbisogno di calcio è tra i 500 e 1g al giorno, ma prima di dare ad una persona di 1g di Ca, che ha un apporto adeguato, non bisognare darne in più e fare prima un’anamnesi alimentare. La vit D si può sceglierla se darla in dose giornaliera oppure attraverso preparati una volta o due volte al mese, questo perché la vit D tende a depositarsi nel tessuto adiposo. Ma nella metanalisi uscita l’anno scorso tutti questi supplementi non servono un granché. La prevenzione numero 1 da fare nell’anziano è prevenire le cadute, in quanto riduce le fratture più di qualsiasi terapia medica. Fisiopatologia endocrina della riproduzione I sistemi riproduttivi maschili e femminili derivano da tessuto embrionale simile, nelle prime settimane di sviluppo gli embrioni maschile e femminile sono indistinguibili. I sistemi riproduttivi dell’adulto condividono alcune similarità funzionali. L’asse ipotalamo e ipofisario dal punto di vista dell’architettura funzionale è identico: a) abbiamo l’ipotalamo che rilascia GnRH b) l’ipofisi che rilascia le gonadotropine LH e FSH nell’adulto questi: →nel maschio vanno a bersagliare il testicolo →nella femmina vanno a bersagliare l’ovaio Tutti e due producono steroidi sessuali più testosterone nel maschio e più estrogeni nella femmina. Quando consideriamo quando le cose non vanno anche lì troviamo meccanismi di malattia che sono più o meno gli stessi: • abbiamo un’insufficienza gonadrica primaria dove a mal funzionare sono i testicoli o le ovaie • deficit ormonali di uno o più ormoni • anomalie del feedback ovvero pur in presenza di un’apparente integrità del sistema a funzionare male è il sistema di autoregolazione FISIOPATOLOGIA MASCHILE L’FSH è l’ormone follicolo stimolante, LH è l’ormone luteinizzante e hanno due azioni diverse, infatti l’FSH determina in primo luogo la moltiplicazione delle cellule progenitrici degli spermatozoi attraverso un’azione sulle cellule. LH ha come bersaglio le cellule di Leydig, le quali sono le prime produttrici di testosterone, ma il testosterone è importante per la maturazione degli spermatozoi. Il testosterone ha anche un’azione sullo sviluppo dei caratteri secondari tipici del sesso maschile quindi la distribuzione del pelo corporeo, la massa muscolare, l’aspetto dei genitali esterni, ecc. Durante l’infanzia i livelli di gonadotropine e testosterone sono bassi, poiché fin quando non avviene lo sviluppo l’asse ipotalamo-ipofisario, il sistema a feedback è sensibilissimo a basse concentrazioni di steroidi gonadici, quindi il testicolo immaturo produce pochissimo testosterone, ma questo poco che produce è capace di inibire le strutture superiori. All’inizio della pubertà con l’integrazione di più stimoli (sviluppo corporeo, apporto nutrizionale, influenze stagionali e del clima) l’ipotalamo si risveglia ed incominciano ad avere picchi prima irregolari e poi sempre più frequenti di GnRH, i picchi diventano sempre più ampi e frequenti e l’ipofisi risponde rilasciando LH e FSH, questa cosa avviene all’inizio solo nelle ore notturne, solo successivamente si ha l’aumento di pulsatilità del GnRh durante il giorno, e di conseguenza il testosterone tende ad essere prodotto sempre di più. Questo è uno dei pochi esempi di feedback positivo. La produzione ritmica, la pulsatilità non avviene nella maniera giusta. Il valore medio di ciò che viene rilasciato è lo stesso, ma ad essere diverso è l’informazione veicolata da queste curve che determinerà a livello del bersaglio risposte differenti. Per es in maniera pratica e immediata lo vediamo nella donna. La pulsatilità del GnRH, il fattore di rilascio ipotalamico, nelle varie fasi della vita della donna cambia. Nella fase prepuberale, c’è un andamento torbido con ritmi non riconoscibili. Alla soglia della pubertà il GnRH aumenta di concentrazione e comincia ad apparire un barlume di ritmo. Passa il tempo e il ritmo è sempre più regolare, fin quando il GnRH non viene emesso a pulsazioni regolari. C’è un picco di GnRH ogni ora e mezza. Il processo di produzione degli spermatozoi (spermatogenesi) avviene, secondo una precisa organizzazione spaziale, all’interno del parenchima testicolare. Tale struttura è costituita dai tubuli seminiferi e dallo stroma, che circonda i tubuli e contiene le cellule di Leydig. La parete dei tubuli seminiferi è costituita da epitelio germinativo, che comprende le cellule del Sertoli, cellule di sostegno non spermatogeniche, con importanti funzioni endocrine. Nel singolo tubulo seminifero si identificano gli spermatogoni nelle varie fasi della maturazione. Si identificano anche gli spermatidi arrivati già ad una buona maturazione. Alla periferia del tubulo seminifero ci sono le cellule di Leydig, che producono testosterone. Quelle in mezzo invece sono le cellule di Sertoli (incubatrici degli spermatozoi). Il controllo ormonale della spermatogenesi avviene grazie all’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli. L’ipotalamo è un neurotrasmettitore endocrino, secerne i fattori di rilascio delle gonadotropine GnRH destinati all’adenoipofisi, che risponde producendo LH il quale stimola le cellule di Leydig a produrre Recentemente si è cercato di tipizzare meglio la struttura del recettore degli androgeni (perché la concentrazione del testosterone varia da persona a persona), a fare la differenza non è quindi solo la concentrazione, ma la SENSIBILITÀ del recettore specifico. Il testosterone nel maschio ha concentrazioni molto variabili questo perché nei recettori del testosterone vi è una sensibilità differente. La struttura del testosterone è differente e a seconda di quante triplette CAG (citosina - adenina - guanina) si ripetono all’interno della struttura e tanto più triplette ci sono meno sensibilità c’è. Gli ormoni possono avere anche effetti non genomici che arrivano nel giro di pochi minuti. Per es Vasomotori (vasodilatazione, dimostrata a livello coronarico) non può avvenire con un meccanismo perché viene attivato in pochi minuti, quindi non può essere mediato da recettori nucleari o di superficie. Il meccanismo proposto potrebbe essere dato da una variazione della permeabilità di membrana ma ancora non è chiaro. Androgeni e testosterone hanno effetti virilizzanti e anabolizzanti: o Effetti Virilizzanti: quelli che riguardano in maniera specifica la funzione riproduttiva e le caratteristiche sessuali secondarie. Sono: • Sviluppo e mantenimento delle caratteristiche maschili • Aumento della crescita della barba, dei peli pubici, torace e arti • Ingrandimento di corde vocali • Trofismo dei corpi cavernosi • Azione facilitante sulla spermatogenesi FSH-indotta • Soppressione della crescita delle gh mammarie o Effetti anabolizzanti: Quelli che riguardano più generalmente la stimolazione della crescita e maturazione dei tessuti. Effetti anabolici: • Stimolo proliferazione cellulare • Aumento sintesi proteica • aumento rimodellamento osseo • Amento della produzione di globuli rossi • Amento di volume delle fibre muscolari (ipertrofia)con conseguente amento della massa muscolare e della forza • Diminuzione della percentuale di grasso muscolare o Effetti centrali (effetti testosterone a livello del snc): • Tono dell’umore • Orientamento psicologico maschile? • Aggressività maschile? Le ultime 2 in realtà non sono state dimostrate. Recentemente è uscito un lavoro interessante da un gruppo canadese che ha cercato di capire meglio il ruolo relativo del testosterone rispetto agli androgeni dal punto di vista della performance sessuale: il testosterone nel cervello viene convertito in estradiolo (ormone femminile per eccellenza) che ha effetti genomici quindi mediati con la formazione del complesso ormone-recettore che ha che fare con la PERFORMANCE COPULATORIA, ma anche effetti non genomici correlata alla MOTIVAZIONE SESSUALE. Entriamo nel merito delle patologie. IPOGONADISMI NATURALI: - Primario: origina nei testicoli dove il testosterone è diminuito, ma aumentati FSH e LH (perché manca il feedback e quindi l’ipotalamo viene stimolato a produrre più di questi). - Secondario: origina a livello dell’ipofisi o ipotalamo dove il testosterone plasmatico diminuisce ma anche l’FSH e LH. In base all’età di esordio cambiano le caratteristiche cliniche e distinguiamo: Prima della maturazione puberale comporta: - Manca la distribuzione del pelo (pelo ascellare e pubico raro) - Manca l’arretramento della linea di impianto dei capelli - Voce dal timbro alto quindi infantile - Proporzioni eunucoidi (ovvero nani a sedere e giganti quando sono in piedi, perché in questo caso è venuto a mancare per parecchio tempo la saldatura epifisaria delle ossa lunga e pertanto gli arti risultano più lunghi del busto) - Genitali di tipo infantile: pene piccolo, scroto e testicolo non sviluppato ecc - Aumento della deposizione di grasso nel petto, nelle cosce, nell’addome In età adulta comporta disturbi: Muscolo-scheletrici: - Diminuzione del vigore fisico - Diminuita forza muscolare Sessuali: - Diminuito interesse nei confronti del sesso - Ridotte erezioni notturne - Deficit erettile - Minore qualità dell’orgasmo - Riduzione del volume dell’eiaculato Disturbi del tono dell’umore e cognitivi: - irritabilità e letargia - Diminuito senso di benessere - Mancanza di motivazione - Disturbi della memoria a breve termine - Depressione e ansia - Insonnia Vasomotori: - Vampate Il testosterone non è l’unico responsabile della sessualità maschile. Le cause degli ipogonadismi naturali a insorgenza pre-puberale sono: - Anomalie cromosmiche - Sindrome di Klineferter - Criptorchidismo (i testicoli che non scendono nel bambino) La SINDROME DI KLINEFERTER è quella più frequente: i testicoli sono piccoli, FSH molto alto e si manifesta la ginecomastia, aumentata conversione periferica di testosterone in estradiolo, diminuita clearance di estradiolo e sono infertili. Nei casi più conclamati: soggetti molto alti, aspetto vagamente femminile con pochi peli e il pelo pubblico è molto triangolare come nelle donne. Questa è una anomalia cromosomica: generalmente hanno un cromosoma X in più. Se si riescono ad avere figli erediteranno la stessa malattia Cause di ipogonadismo primario a insorgenza postpuberale: - infezioni (parotite, orchite) - danno autoimmune - radiazioni - patologie sistemiche croniche (HIV, cirrosi, insuff renale cronica) - farmaci - traumi - orchiectomia bilaterale Cause di ipogonadismo secondario a insorgenza prepuberale: - ipogonadismo ipogonadotropo: idiopatico isolato o associato a ritardo mentale o associato con altri deficit ormonali ipotalamici/ipofisari - sindrome di Kalmann - anormale subunità beta di LH e/o FSH bene. E comunque ad alte dosi può portare anche problemi nelle donne perché ci sono casi registrati di effetti avversi sulla salute riproduttiva di donne legata ai fitoestrogeni naturali. Cos’è un fattore di rischio? - Un fattore ambientale, comportamentale o biologico confermato tramite una sequenza temporale, solitamente in studi longitudinali, che se presente aumenta direttamente la probabilità di insorgenza di una malattia e se assente o rimosso ne riduce la probabilità. - I fattori di rischio sono parte della catena causale o espongono l’ospite alla catena causale: se devo identificare un meccanismo ben preciso che mi permette di dire se questo interferente agisce in un certo numero di anni, mi espone a un certo numero di persone e agisce in un punto debole ben preciso. - Una volta che la malattia insorge la rimozione di un fattore di rischio può NON determinare la guarigione. Cosa caratterizza un ED interferente endocrino? Cosa dobbiamo vedere per confermare se un ED è veramente pericoloso per la salute? 1. Trovare l’outcome di tipo biologico e i loro mediatori 2. Fare studi di esposizione: studiare una popolazione e dosare l’interferente, ma non basta farlo sull’animale ma anche sulla popolazione. Esempio: il BISFENOLO A è un monomero fondamentale nella produzione dei policarbonati, che compaiono: nell’ottica per le lenti degli occhiali o negli obbiettivi delle macchine fotografiche, negli smartphone nell’involucro esterno. Il problema quindi avviene nella sua dispersione nelle falde acquifere. Quando studiamo l’interferente endocrino è importante anche studiare l’età di esposizione: di alcuni prodotti si vede che il pericolo massimo si ha nelle prime fasi della vita rispetto all’età adulta. Il problema dell’azione epigenetica transgenerazionale (alterazione del DNA dovuta ad ambiente esterno): nel 2005 si è scoperto che le anomalie possono essere trasmesse anche alle progenie. Androgeni e doping Gli steroidi androgeno-anabolizzanti (AAS) sono derivati di sintesi del testosterone con spiccata azione anabolizzante. Non esistono androgeni non anabolizzanti! Tutti gli androgeni hanno attività anabolizzante e androgenizzante. Nessuno degli AAS è selettivo: - Il testosterone ha un rapporto attività anabolizzante: androgenica = 1:1 - Nandrolone: 10 - Stanozololo: 30 Ci sono steroidi di sintesi che hanno un’azione più anabolizzante, ma nessuno è privo di effetti virilizzanti. L’effetto anabolico è dose dipendente. Ne deriva: la denominazione steroidi androgenico-anabolici è INUTILE Nel 1935 per la prima volta è stato isolato il testosterone. Già durante la II guerra mondiale sperimentarono testosterone di sintesi modificato su soggetti che si trovavano nei campi di concentramento. Negli anni 40 in URSS vengono pianificati programmi a base di steroidi per sollevatori di pesi olimpici. Negli anni 80 si diffonde poi il bodybuilding. Proprio in questi anni Daniel Dushen fece uscire un manuale clandestino dove spiegava come utilizzare clandestinamente gli steroidi “quanti più ne prendi più crescerai”. Nel 1972 uno studio universitario non rilevò alcuna differenza nella performance in soggetti trattati con AAS rispetto ad altri trattati con placebo. Questo studio rimase indiscusso per 18 anni. Il problema è che questo studio è stato fatto male, in quanto sono state usate delle dosi insufficienti, più basse rispetto a quelle usate per scopi dopanti. Nel 2001 è stato però fatto uno studio più accurato, dove si sottolineò che l’uso di anabolizzanti a dosi elevate aumenta potenza e virilità (aumento massa muscolare e diminuzione massa grassa) e aumentano anche gli effetti collaterali. Queste sostanze non hanno effetto sulle prestazioni di endurance, come la maratona per esempio. Gli androgeni sono stati modificati molte volte nel tentativo di massimizzare gli effetti anabolici e ridurre gli effetti androgenici: 1) Alchilazione in posizione 17-alfa (preparati orali) 2) Esterificazione del gruppo –OH in posizione 17 (IM) Effetti avversi degli anabolizzanti: - Aumento della pressione arteriosa - Aumento del colesterolo LDL e diminuzione HDL - Aumenta il rischio l’insufficienza cardiaca, coronaropatie, aritmie - Morte improvvisa - Calvizie prematura - Acne (stimolo delle ghiandole sebacee) - Cancro del fegato (epatocarcinoma) - Rotture tendinee dovute all’accrescimento muscolare ingente probabilmente legate all’incapacità di adattarsi ad un muscolo che si ipertrofizza velocemente Effetti avversi sesso specifici (maschio): - Ginecomastia (conversione del T dall’aromatasi in estrogeni) - Ridotta fertilità (OLIGOSPERMIA), inizialmente temporanea ma poi permanente; l’interruzione del feedback blocca l’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo. Non vengono prodotte più gonadotropine. - Atrofia testicolare LH e l’FSH→ se l’FSH è ridotto a zero per il troppo testosterone il risultato è l’atrofia testicolare che in primo tempo è reversibile, ma con il lungo tempo l’atrofia del testicolo è irreversibile. Man mano che il testosterone somministrato da fuori finisce l’FSH sale, ma sale al di sopra della norma e questo perché si ha l’atrofia del testicolo, pertanto non risponde più. La norma di spermatozoi va da 20 milioni per millilitro non 100milioni per millilitro. Effetti avversi sesso specifici (femmina): - Irsutismo - Fisico maschile - Calvizie - Diminuzione del tono della voce (ipertrofia laringea) permanente - Aumento della dimensione del clitoride permanente - Disturbi del ciclo mestruale - Anomalie della differenziazione sessuale del feto se assunti in gravidanza Effetti avversi nell’adolescente: - Prematuro picco di crescita con statura finale più bassa della media (saldatura precoce dell’epifisi) - Pseudo-pubertà precoce: comparsa prematura di caratteri sessuali secondari indotta dall’uso di androgeni. In generale la mortalità di chi usa anabolizzanti è da 4 a 6 volte maggiore rispetto a chi non usa androgeni sintetici. Effetti sul comportamento: - Oscillazione del tono umorale (sbalzi d’umore) - Esplosione di aggressività - Sintomi maniacali - Sindrome da sospensione-depressione - Dipendenza (porta a depressione e suicidio) Molti effetti degli anabolizzanti sono irreversibili (disfunzione ventricolare sx). Sono stati inventanti trucchi per ridurre gli effetti avversi ma non tengono conto che molti effetti sono irreversibili: come l’ingrossamento del cuore. Sindrome età correlata, con quadro sintomatologico abbastanza preciso e associato ad un declino dei livelli di testosterone plasmatici. Può determinare un significativo deterioramento della qualità di vita e peggiorare la funzione di più organi. Le diagnosi di laboratorio si basano essenzialmente sul dosaggio del testosterone totale. Non basta l’esame di laboratorio, ma è necessaria anche una diagnosi clinica, con i rispettivi sintomi: - Diminuzione della libido e delle erezioni valide - Depressione, astenia, stanchezza - Aumento del grasso viscerale - Diminuzione massa magra, del volume e della forza muscolare - Diminuzione pelosità corporea ed alterazioni della pelle - Osteopenia, osteoporosi, aumento del rischio di fratture - deficit cognitivi e dell’orientamento spaziale (?) - disturbi del sonno Si è visto che c’è un rapporto preciso tra lo status androgenico e l’indice di massa corporea di un maschio. Classificazione dei pazienti in base ai livelli di testosterone totale e testosterone libero →All’aumentare della circonferenza addominale diminuisce il testosterone nel soggetto, quindi in caso di ipogonadismo. C’è un rapporto stretto tra bassi livelli di Testosterone e obesità, una sorta di circolo vizioso, uno determina l’altro. Il tessuto adiposo è particolarmente ricco di aromatasi e pertanto una persona con tanto tessuto adiposo di tipo viscerale convertirà il testosterone in estrogeno e diminuisce quello disponibile. Nelle donne avviene l’opposto ovvero più estrogeni verranno convertiti in androgeni. Tanto è vero che stato proposto il termine di MOSH ovvero ipogonadismo secondario associato ad obesità maschile. Correlazione ipogonadismo/obesità L’aromatasi ricorda che c’è anche nel tessuto adiposo, che converte gli androgeni in estrogeni. Partiamo dall’aumento della massa grassa; La leptina aumentata di per sé fa diminuire il testosterone, mantenendo così il circolo. Il tessuto adiposo è particolarmente ricco di aromatasi e pertanto una persona con tanto tessuto adiposo di tipo viscerale convertirà il testosterone in estrogeno e diminuisce quello disponibile. Nelle donne avviene l’opposto ovvero più estrogeni verranno convertiti in androgeni. C’è quindi un nesso tra obesità e ipogonadismo legato all’età, tanto è vero che stato proposto il termine di MOSH ovvero ipogonadismo secondario associato ad obesità maschile. L’ipogonadismo legato all’età colpisce quasi tutti gli uomini per effetto dell’età, ma è anche obesità correlato, con conseguente sviluppo di ipogonadismo secondario associato ad obesità maschile. Il ruolo della dieta: Il calo ponderale determina un miglioramento dello status androgenico purché cospicuo (almeno 10-15%). I risultati migliori sono stati ottenuti dopo chirurgia bariatrica. Sono stati fatti degli studi di intervento, dando a persone di una certa età testosterone dosato sulla base degli esami di laboratorio→ RISULTATI: - Aumento della massa muscolare - Migliore performance allo sforzo massimale isometrico e isocinetico - Migliore stato di salute generale - Parametri di funzionalità fisica migliorati - Per la resistenza ci sono invece dei dubbi; In uno studio inglese, le persone trattate con testosterone morivano prima. Guardando materiale e metodi si notò che in 30% dei pazienti avevano raggiunto livelli doppi di testosterone (circa 1000 mg/dl). È proprio in questo gruppo che si sono verificati degli eventi avversi. FISIOPATOLOGIA FEMMINILE La donna produce un numero finito di cellule uovo determinato già durante la vita intrauterina. Durante lo sviluppo fetale precoce le cellule germinali migrano nelle ovaie e si differenziano in ovogoni. Gli ovogoni si dividono per mitosi per i mesi successivi e alcuni di essi si differenziano in ovociti primari. Al quinto mese di vita intrauterina ci sono circa 7 milioni di ovociti primari, ma la maggior parte viene già sfoltito. In realtà alla nascita di tutti quei milioni di milioni ne rimane un milione e alla pubertà ne rimangono 400.000 e solo 400-500 raggiungono la maturità. Quelli che vengono sfoltiti per prima sono quelli che hanno difetti e quindi per preservare l’evoluzione ed è importante perché questi sono fissi, alla nascita quello che è fatto è fatto. Il ciclo ovarico come avviene? 1. Fase follicolare sotto controllo dell’ FHS che stimola la crescita e maturazione dei follicoli 2. Ovulazione rilascio dell’ovulo (picco di LH) dal 14esimo giorno in su (dura più o meno 36 ore) [feedback positivo] 3. Fase luteinica: il corpo luteo produce progesterone che contribuisce al trofismo della parete uterina e si sviluppa pienamente se c’è fecondazione se no degenera e lascia la corpus alibcans che è una piccola cicatrice. Il picco dell’LH è estremamente ristretto e questo permette la liberazione dell’ovulo, tutto avviene nell’arco di 36 ore. Si è scoperto che nell’ambito del follicolo le cellule follicolari hanno un comportamento complesso, nell’ovario si distinguono: • cellule della teca sono quelle che fanno da parete all’esterno • cellule della granulosa sono quelle che circondano l’ovocita Ci possono essere molte molecole che possono influire su ogni tappa: - Insulina - IGF1 Situazioni in cui queste sostanze si trovano per qualche motivo in eccesso andranno ad influenzare la produzione di ormoni all’interno dell’ovaio. Un ciclo mestruale dura in media 28 giorni, questa media è stata costruita con la curva di gauss dove si hanno i giorni in funzione dell’età. Con il passare dell’età le donne sperimentano soprattutto all’avvicinarsi della menopausa un allungamento del ciclo fertile. Poiché l’architettura generale del sistema endocrino e più o meno lo stesso tra maschio e femmina si possono avere anche qui: - Insufficienza gonadica primaria - Deficit ormonale che possono essere: o Deficit di produzione di uno o più ormoni o Deficit recettoriali e del metabolismo ormonale - Anomalie del feedback L’AMENORREA è l’assenza di mestruazione, questa può essere: • Fisiologica: - prima della pubertà - gravidanza - meno pausa • non fisiologica può essere: I livelli di gravità possono essere: - lieve - moderato - grave - estremo È comunque la malattia psichiatrica con il più grande tasso di morte per cause internistiche. Per anni non si è voluto accettare che fosse una malattia psichiatrica Dato che l’ipotalamo è la centrale che deve “capire” quando è il momento buono di portare avanti una gravidanza, in questo caso arrivano tanti segnali di allarme e pertanto la risposta è la mancanza del ciclo. Sindrome dell’ovaio policistico PCOS Negli anni 30 si chiamava la sindrome di Stain-Leventhal che dichiaravano come amenorrea associata ad ovaie policistiche bilaterali. Nel 2003 si è arrivati ad un consenso, secondo cui: - oligo o anovulazione - segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo - ovaio policistico all’ecografia ci devono essere almeno 2 di questi criteri. Ci sono dei criteri ben precisi che determinano la sindrome: o (attraverso ecografia transvaginale) Un n° uguale o maggiore a 12 follicoli di 2-9 mm di diametro e/o volume ovarico > 10 cm cubi. Con disposizione a corona di rosario Oltre ad esserci le cisti, ci devono essere i sintomi di iperandrogenismo (irsutismo, acne, alopecia a pattern maschile). La sindrome dell’ovaio policistico potrebbe andare a determinare amenorrea secondaria, con scomparsa del ciclo per alcuni mesi. Le manifestazioni cliniche sono differenti nelle donne: - Disturbi mestruali: - Oligoamenorrea 50% - Amenorroea 20% - Cicli regolari 30% - Infertilità (circa 75% delle infertilità anovulatorie) - Iperandrogenismo 50% - Obesità nel 30-75% dei casi di PCOS - Insulino-resistenza > 50% dei casi - Asintomatica (20%) Range delle manifestazioni cliniche nella PCOS. Se considero una popolazione di donne: - 2/3 hanno disturbi mestruali - Un 20% delle donne sono asintomatiche - È una delle cause più frequenti di infertilità In che modo è correlata a problemi metabolici? È malattia multifattoriale ed è collegata a dismetabolismo. Nel 2014 inoltre sono stati introdotti 4 quadri fenotipici riconducibili alla PCO: ▪ iperandrogenismo e cicli anovulatori ▪ iperandrogenismo e ovaio policistico all’ecografia pelvica, con cicli ovulatori ▪ cicli anovulatori e ovaio policistico all’ecografia pelvica, senza iperandrogenismo ▪ iperandrogenismo, cicli anovulatori e ovaio policistico all’ecografia pelvica. Nessun singolo fattore eziologico spiega completamente lo spettro di anomalie osservate nella PCOS Ma c’è un’anomalia nel LH e FSH, i livelli di LH non seguono la ciclicità clinica ma viene prodotto a livelli più alti e senza alternanza di fasi, LH stimola le cellule della teca le quali producono androstenidione che viene prodotto in eccesso e non può essere convertito tutto in estrogeno, di conseguenza la donna si ritroverà con livelli di androgeni in eccesso poiché LH lavora in maniera continua. Un altro fattore fondamentale è l’insulina, in quanto l’obesità porta iperinsulinismo, che bombarda le cellule della teca quindi iperandrogenismo e anovulatorietà. In queste donne c’è abbondanza di insulina poiché sono in sovrappeso e c’è insulino resistenza, di conseguenza si produce più androstenidione che non tutto può essere convertito in estradiolo e da qui più testosterone, ed ecco perché iperandrogenismo. Ci sono fattori tra cui insulina, LH, fattori di crescita, IGF1 che in eccessiva presenza creano come un ingorgo quindi creano un aumento dell’androstenedione e di conseguenza del testosterone L’insulina poi ha anche un’altra azione, questa infatti in eccesso ha la capacità di diminuire i carretti di trasporto e pertanto aumenta la quantità di testosterone libero che è quello attivo. Quindi in queste donne si deve andare a fare una curva da carico e nel prelievo del mattino si misura glucosio ed insulinemia, se il rapporto è inferiore a 4,5 quindi c’è troppo insulina vuol dire che c’è una PCOS legata all’insulino resistenza. Queste donne hanno rischio elevato di avere diabete, dislipidemia (quindi livelli elevati di colesterolo) e di sviluppare il cancro dell’endometrio→ perché se c’è un insulino resistenza vuol dire che c’è troppa insulina in giro che ha un’azione proliferativa simile a quella di IGF-1, provocando un’accelerata proliferazione delle cellule tumorali. Rischi possibili sono anche: - Ipertensione - Malattie CV - Diabete gestazionale - Ipertensione indotta dalla gravidanza In questo caso vi è bisogno di una perdita di peso del 5% con riduzione di insulinemia, androgeniovarici e testosterone libero. Fino al 75% di queste donne concepisce per via naturale In caso di particolari insulino resistenza si possono utilizzare farmaci che normalmente vengono utilizzati per il diabete ovvero degli insulino sensibilizzanti come metformina e pioglitazone anche questa terapia è in grado di ripristinare le mestruazioni e l’ovulazione. In quanto migliorano la qualità degli ovociti maturi, la fertilizzazione e i tassi di concepimento. Amenoree secondarie da Cause ovariche L’insufficinza ovarica (menopausa prematura) se è prima dei 45 anni di età, spesso si ripete nella famiglia. Va incoraggiata la terapia sostitutiva con estrogeni poiché sono a rischio di osteoporosi. Laddove ci sia una menopausa precoce non familiare bisogna investigare che non ci siano anche malattie autoimmuni. Omeostasi energetica Nel momento in cui si parla di equilibrio energetico si tratta di fare un confronto tra quanto entra e quanto esce. Il primo principio della termodinamica è una delle leggi fondamentali della natura, che dice che l’energia interna di un sistema termodinamico isolato è costante, il sistema termodinamico è il nostro organismo e l’ambiente che lo circonda. Se l’introito energetico è più grande della spesa energetica c’è un aumento di peso, se l’introito è minore il peso diminuisce, se le due sono entrate sono alla pari parliamo di equilibrio omeostatico. Tutto gira attorno a questo principio. Bastano 8Kcal al giorno in più per 30 anni ci portano ad un aumento di peso di 10 kg Per avere un’idea chiara di quello che succede nella regolazione neuroendocrina e il metabolismo energetico, bisogna ricordarsi che parliamo di un equilibrio DINAMICO non è statico. Abbiamo sempre tre fasi: - Spesa energetica - Costruire le scorte energetiche - Le scorte possono poi essere mobilizzate nel momento in cui abbiamo bisogno di energia Questo è un ciclo COSTANTE che non si interrompe mai, non abbiamo una netta fase tra la fase anabolica e catabolica perché sono sempre sovrapposte e poi ad avere la prevalenza una sull’altra aspetta al sistema neuroendocrino ovvero di indirizzare i vari flussi. Ma quali sono le componenti della spesa energetica? • Metabolismo basale • Termogenesi, cioè la fabbrica di calore, comprende sia la componente indotta dalla dieta che quella relativa alla termoregolazione • L’attività fisica che è l’unica ad essere sotto il controllo volontario Il controllo energetico è comunque volontario, di conseguenza le variabili sono l’attività fisica e l’introito di cibo. Il controllo della fame, sazietà ed appetito è esercitata da un controllo complicato, ogni parte ha un segnale di controllo. Il problema fondamentale è che siamo lontani dall’avere chiara l’idea della regolazione della spesa energetica anche se sembra invece facile: ad esempio uno studio condotto da ricercatori ha appurato come l’impronta cerebrale del cibo e dell’alimentazione è così forte e potente che persino nelle malattie neuro-degenerative (come Alzheimer) tutto ciò che riguarda il cibo è la traccia cognitiva più potente che ci sia. Questo già fa capire che questo schema non è così preciso e facile come si potrebbe pensare e allo stesso tempo non ci si spiegherebbe come mai alcune strategie dietetiche falliscono. Le conclusioni di questo studio dicono che le condizioni che resistono alla degenerazione del cervello sono tanto più resistenti quanto più sono relative a cibi ricchi e calorici. Il metabolismo energetico è fondamentalmente formato da tre fasi: - una fase di spesa - una fase di ricostruzione delle scorte - una fase di mobilizzazione delle scorte Una cosa da tenere conto è che noi abbiamo dei depositi di energia, abbiamo il tessuto adiposo, ma anche delle scorte di glicogeno nel fegato, delle scorte di trigliceridi nei muscoli e tutto questo è la forma in cui l’energia introdotta con gli alimenti viene stipata. L’energia è introdotta come lipidi, aa e glucosio, questi possono essere stivati come grassi a partire dai lipidi, glicogeno partendo da glucosio e come proteine partendo da aa. Ma dal punto di vista di deposito, i grassi sono i migliori anche perché contengono in un grammo circa il doppio di calorie rispetto al glicogeno e anche perché il glicogeno lega acqua e il grasso ne lega di meno e pertanto ha un deposito energeticamente più denso. Se pensiamo che mediamente il tessuto adiposo di un uomo medio grosso abbiamo una percentuale in lipidi del 15-25%, se calcoliamo in g quanti grassi ci sono e moltiplichiamo per 9 (che è il quantitativo di calorie presente per singolo g) avremo un calore calorico, quindi di deposito, che va da 100 alle 150 mila Kcal, se andiamo a guardare il glicogeno invece il quantitativo è assolutamente irrisorio, dal punto di vista energetico è quindi necessario una buona utilizzazione dei lipidi. C’è anche un deposito delle proteine che in realtà rappresenta la riserva, il corpo le utilizza però solo in digiuno prolungato o in esercizi estremi, questo perché le proteine finiscono nei muscoli e si vanno a demolire, vuol dire che andiamo a demolire i muscoli. I carboidrati si trovano in parte sotto forma di glicogeno epatico, all’incirca 280Kcal, in parte sotto forma di glicogeno muscolare che si trova quantità maggiore rispetto a quello epatico (circa 800 Kcal), e poi c’è quello libero che è pochissimo. Il metabolismo energetico sono i processi chimici che rendono l’energia disponibile per l’uso, le fasi sono: - Fase cefalica: sono la serie di adattamenti che avvengono nell’apparato gastro intestinale che si prepara ad accogliere il cibo: acquolina, acidità gastrica ecc. PREPARAZIONE PER L’ATTO DEL MANGIARE. - Fase assorbitiva: chiamata anche post prandiale o post pasto è il momento in cui gli elementi sono stati scissi e in quel momento assorbiamo i nutrienti che possono essere utilizzati immediatamente oppure convertiti nei depositi se ce ne sono troppi. UTILIZZAZIONE IMMEDIATA A SCOPO ENERGETICO E CONVERSIONE DEI DEPOSITI DELL’ECCESSO. - Fase post assorbitiva o digiuno: serve per il recupero delle scorte oppure per la fase di mobilizzazione, ovvero nel momento in cui il deposito deve essere utilizzato. Questa dipende da quante volte mangiamo, se mangeremo spesso avremo una sua durata ridotta. Non è molto corretto parlare di digiuno perché se uno ha mangiato alle 10/11 del mattino e poi non mangia niente fino a sera, prima di cena è comunque fase post assorbitiva non è la stessa cosa che succede nel digiuno. Il nostro organismo è fatto per sopportare lunghe fasi post assorbitive, non è per essere continuamente sotto stress con pasti ricchi. MOBILIZZAZIONE DELLE RISERVE ENERGETICHE. TERMINA CON LA SUCCESSIVA FASE CEFALICA. I primi due ormoni che ci servono per il controllo del metabolismo energetico sono insulina e glucagone, entrambi prodotti dalla parte endocrina del pancreas. INSULINA è un ormone che comincia ad essere mobilizzato già durante la fase cefalica, ma ha il picco nella prima fase assorbitiva. Essa facilita l’ingresso del glucosio nelle cellule e stimola la conversione dei precursori circolanti in grasso, glicogeno e proteine, è dunque un ormone anabolico: aumenta la glicogenosintesi e la sintesi proteica e la liposintesi. Il GLUCAGONE invece è il contrario perché aumenta nella fase post assorbitiva e stimola la conversione delle energie immagazzinate in carburante utilizzabile: ovvero acidi grassi liberi e chetoni ottenuti tutti e due dai grassi; poiché comunque il glucagone stimola la gluconeogenesi ovvero la formazione di glucosio a partire da precursori non glucosidici, alla fine si ha comunque un aumento della liberazione di glucosio, ottenuto sia dalle proteine che dal glicerolo. La fase post-assorbitiva è fondamentale poiché durante questa fase le cellule hanno la capacità di utilizzare più carburanti in modo che il glucosio venga risparmiato per il SNC. Questo perché il SNC anche se in certi casi può utilizzare i corpi chetonici, utilizza soprattutto glucosio e ne utilizza tanto, e dato che è un organo nobile nel corso dell’evoluzione si sono selezionati una serie di meccanismi che permettono di utilizzare altri tipi di carburante per il resto del corpo e che il glucosio risparmiato venga indirizzato al cervello. Per cui si possono utilizzare gli ac grassi che alimentano il ciclo di krebs, ma anche il lattato prodotto dall’esercizio fisico anaerobico può essere utilizzato a scopo energetico, ma anche i corpi chetonici che sono efficienti come carburante. Dobbiamo considerare questa fase come un meccanismo dinamico in cui la partita viene giocata da vari organi. Il cervello utilizza solo glucosio e corpi chetonici e di conseguenza il glucosio deve venire anche da fonti diverse, infatti a partire dal piruvato con la gluconeogenesi che viene sostenuta dal glucagone si ottiene glucosio. Il glucosio quindi si ottiene dalla demolizione dei depositi epatici, ma anche dalla gluconeogenesi.