farmaci corticosteroidi e loro meccanismo di azione, Appunti di Farmacologia

Scarica farmaci corticosteroidi e loro meccanismo di azione e più Appunti in PDF di Farmacologia solo su Docsity! CORTICOSTEROIDI La struttura steroidea caratterizza tutta una serie di ormoni: glucocorticoidi, mineralcorticoidi, ormoni sessuali maschili e femminili e tutti i precursori che precedono la sintesi di questi ormoni. La corticale del surrene è imputata principalmente alla sintesi di due ormoni, che sono il cortisolo e l’aldosterone. Produce tutta una serie di composti che normalmente non vengono messi in circolo, ad eccezione di alcune condizioni patologiche. Cortisolo: la sintesi di questo ormone è controllata da un altro ormone prodotto dal lobo anteriore dell’ipofisi (adenoipofisi) che è l’ACTH o ormone adrenocorticotropico, peptide che stimola la corticale del surrene a produrre solo cortisolo nient’altro. A sua volta, l’ACTH è controllato dal CRF, fattore rilasciante corticotropina, prodotto dall’eminenza mediana dell’ipotalamo e che migra verso l’ipofisi attraverso il peduncolo ipofisario. Il CRF è controllato da alcuni fattori a livello ipotalamico, vale a dire che esiste una produzione che non è continua ma variabile di CRF, stimolata da altri fattori di stress. Il cortisolo e tutti i glucocorticoidi sintetici hanno un azione inibitoria sul rilascio di ACTH, cioè agiscono con un meccanismo a feedback negativo sull’ipofisi: quando aumenta il livello di cortisonemia si ha un blocco del rilascio di ACTH. Questo effetto è notevole con l’uso di cortisonici sintetici, che sono piuttosto potenti, e sono in grado di sopprimere completamente il rilascio di ACTH anche per tempi molto lunghi (per la durata di alcuni mesi). L’ACTH è di per sé anche un farmaco perché è possibile ottenerlo mediante tecniche di DNA ricombinante, vale a dire per traslocazione del gene codificante per l’ACTH su una cellula batterica (es. E. Coli), dopodiché queste cellule vengono fatte sviluppare in vitro e producono questa proteina che viene estratta dal liquido di coltura del batterio ed usata come farmaco. In commercio si trova il Synacthen, una forma di ACTH che si inietta per via i.m. a lento rilascio, che si può impiegare in terapia sostitutiva del cortisolo in quanto stimola l’ACTH ipofisario e quindi la produzione di cortisolo endogeno. Diversamente dal cortisolo, l’aldosterone è sotto il controllo del sistema renina- angiotensina II. È praticamente indipendente da ACTH (risponde in maniera selettiva all’angiotensina II).  Asse ipotalamo-ipofisi-surrene: queste tre strutture sono strettamente correlate dal punto di vista neuroendocrino. A livello dell’eminenza mediana dell’ipotalamo tutta una serie di stimoli, es. IL-1 IL-2 IL-6 ma anche TNF-α che sono tutte citochine prodotte dal sistema immunitario, stimolano la produzione del CRH da parte dei neuroni dell’ipotalamo. Inoltre c’è un controllo da parte del SNC, infatti esistono recettori muscarinici per l’acetilcolina che stimolano il rilascio di CRH e neurotrasmettitori che bloccano questo rilascio, es. il GABA presenta dei recettori GABA-ergici. Sostanzialmente è rilasciato in risposta ad una serie di stimoli legati allo stress fisico e psicologico e alla richiesta di ormoni glucocorticoidi da parte dell’organismo. A livello della adenoipofisi viene rilasciato ACTH che è un vero e proprio ormone perché passa in circolo e raggiunge la ghiandola surrenale e stimola nella corticale, a livello della zona fascicolata, la produzione di cortisolo. Il cortisolo agisce anche come feedback negativo sia a livello immunitario, con un effetto immunosoppressivo globale quindi riduce la produzione di anticorpi, la proliferazione dei linfociti, il rilascio di interleuchine e citochine e TNF, oltre ad un effetto linfopenizzante, cioè riduce il numero di linfociti in circolo in maniera molto marcata e questo può essere un aspetto indesiderato ma anche sfruttabile terapeuticamente nella terapia dei linfomi e delle leucemie; l’altro effetto di feedback negativo è a livello della adenoipofisi dove inibisce il rilascio di ACTH ed è molto potente, ancora più forte nei cortisonici di sintesi. In assenza di stress la quantità si cortisolo che viene sintetizzata ogni giorno è di 20mg: considerando che sono distribuiti in circolo nell’arco di una intera giornata e che il cortisolo ha una breve emivita quindi, chiaramente, l’effetto che si ottiene è di gran lunga inferiore ai 20mg. La velocità di secrezione non è costante ma varia continuamente durante la giornata e presenta generalmente un ritmo circadiano e viene governato dal rilascio di impulsi piuttosto irregolari di ACTH: questo presenta un picco mattutino, vale a dire nelle prime ore del risveglio, altri picchi nel periodo post-prandiale, quindi dopo i pasti, ed è fortemente influenzato dal ritmo dormi-veglia e anche dalla luce: difatti i cambiamenti stagionali influiscono sull’organismo, che in estate produce più cortisolo poiché si ha una maggiore esposizione alla luce e di conseguenza lo stato di veglia dura più a lungo, al contrario di quanto accade in inverno quando le notti sono più lunghe pertanto la secrezione di cortisolo sarà ridotta. Così come l’inversione dei ritmi sonno- veglia può invertire la normale produzione di cortisolo. La quantità di cortisolo che viene immessa in circolo non è in forma libera, bensì veicolata da proteine vettrici, di cui la principale è la CBG (corticosterone-binding- globulin) che è una α2-globulina prodotta a livello epatico e lega circa il 95% dell’ormone; la restante parte è libera o legata in maniera meno tenace all’albumina plasmatica ed è quella che va ad agire sugli organi bersaglio. La capacità di veicolare il cortisolo da parte della CBG si estende anche ai corticosteroidi sintetici però ha una concentrazione relativamente bassa a livello plasmatico quindi dosi terapeutiche elevate di cortisonici saturano il legame con questa globulina portando ad un eccesso di farmaco libero in circolo o in parte blandamente legato all’albumina (significa che il farmaco può essere facilmente ceduto ai tessuti bersaglio). Si otterranno così degli effetti che vanno ben al di là di quelli fisiologici. Dal punto di vista istologico, la corticale del surrene presenta: - una porzione più esterna detta ZONA GLOMERULOSA perché le cellule sono disposte a somiglianza di un glomerulo renale: qui avviene la sintesi di aldosterone, deputato a riassorbimento di sodio con scambio di potassio e conseguente riassorbimento di acqua; - porzione intermedia detta ZONA FASCICOLATA poiché le cellule sono disposte in modo da formare dei fasci; - porzione più interna detta ZONA RETICOLARE perché le cellule si dispongono a formare una sorta di reticolo: è quella che produce il cortisolo. Esiste una patologia che va sotto il nome di “morbo di “Cushing” o “sindrome di Cushing” che si presentano nella stessa maniera e sono entrambe legate ad una iperproduzione di ormoni glucocorticoidi da parte della corticale surrenale: la prima è dovuta ad un adenoma ipofisario che secerne ACTH, la seconda invece è legata ad un iperplasia primitiva del surrene, spesso di natura neoplastica; in entrambi i casi si ricorre ad un trattamento chirurgico, se è un adenoma c’è la possibilità di asportarlo, se si tratta di una sindrome neoplastica può essere asportato il surrene affetto da neoplasia, però ci sono anche sindromi che riguardano iperplasia di entrambi i reni e in quel caso è un po’ più complicato perché non si possono asportare entrambi. Si verifica inoltre un ritardo nel processo di cicatrizzazione, che ha due conseguenze negative molto importanti:  i cortisonici sono fortemente controindicati nell’immediato periodo post- operatorio.  pazienti con ulcera peptica (anche se i cortisonici non sono così gastrolesivi come i FANS) la terapia steroidea è pericolosa e fortemente controindicata perché ritardail processo di cicatrizzazione dell’ulcera e quindi favorisce allargamento, sanguinamento e perforazione dell’ulcera. Per quanto riguarda il metabolismo lipidico, si ha una importante ridistribuzione del grasso corporeo, che si vede molto bene nella sindrome di Cushing: c’è una tendenza all’accumulo in determinate aree che sono molto caratteristiche, in particolare a livello del collo, nelle regioni sopra la clavicola (tipico aspetto a “gobba di bufalo”), inoltre l’accumulo di grasso nel volto, insieme alla ritenzione idrica, configura quella che va sotto il nome di “facies lunaris” ossia faccia a forma di luna. Si ha facilitazione dell’effetto degli altri agenti ad ipocinetici, in particolare adrenalina e noradrenalina, che promuovono la lipolisi dei trigliceridi nel tessuto adiposo: quindi mobilizzazione dei trigliceridi  aumento della trigliceridemia  comparsa della sindrome di Cushing iatrogena, cioè legata alla somministrazione di farmaci. L’ALDOSTERONE è l’ormone mineralattivo, prodotto dalla porzione glomerulare e quindi la parte più esterna della corticale del surrene, ed è stimolato dall’angiotensina II. L’effetto mineralcorticoide dell’aldosterone si esplica a livello del tubulo contorto distale e nella prima porzione del dotto collettore con l’aumento del riassorbimento di sodio e l’escrezione del potassio  ritenzione di sodio a di acqua è l’aspetto principale di tutte le situazioni di aldosteronismo secondario (quello primario è legato a tumore secernente aldosterone nella corticale del surrene) e una espansione del volume extracellulare chiaramente dovuta a ritenzione di sodio e acqua, concentrazioni plasmatiche di sodio normali o moderatamente aumentate e soprattutto una ipokalemia associata ad alcalosi: il potassio intracellulare viene scambiato all’esterno con ioni H e quindi si ha una acidosi intracellulare e una alcalosi extracellulare (nei liquidi corporei)  l’aumento della concentrazione di sodio nel sangue e quindi un aumento della volemia, si traduce in un innalzamento della pressione arteriosa. L’ipopotassemia può potenziare gli effetti tossici della digitale; può essere causa di alterazioni a livello del ritmo cardiaco (aritmie e tachiaritmie). Aumento della ematica concentrazione di angiotensinogeno, proteina prodotta a livello epatico e da cui viene prodotta angiotensina I, perché aumenta l’espressione del gene che codifica per questa globulina a livello epatico. “Morbo di Addison”: patologia che causa carenza della produzione di aldosterone a livello della corteccia surrenale. Si verifica una marcata ipotensione ed una marcata viscosità ematica poiché si ha una tendenza alla perdita di sodio e di conseguenza una diminuzione della volemia, una aumentata permeabilità capillare, una inadeguata risposta vasomotoria delle arterie di piccolo calibro e una riduzione dell’indice cardiaco della gittata sistolica, sostanzialmente una riduzione della forza contrattile del cuore pertanto diminuisce la quantità di sangue che viene pompata al minuto. L’ipocorticosurrenalismo può essere anche di natura iatrogena: si può verificare una brusca caduta dei livelli di cortisolemia al termine della terapia steroidea perché l’ACTH inibito per così tanto tempo a livello ipofisario e il CRH a livello ipotalamico fanno sì che al termine della terapia ci sia un fenomeno di ipocorticosurrenalismo iatrogeno. È necessaria una riduzione graduale dei livelli di cortisonici fino ad arrivare a dosi estremamente basse per consentire una ripresa della produzione di ACTH a livello ipofisario quando è necessario sospendere la terapia. È influenzata anche la muscolatura liscia scheletrica, tant’è che compare un quadro clinico di “miopatia steroidea” caratterizzato da una diminuzione della capacità di lavoro e quindi della forza contrattile delle cellule muscolari striate legata all’alterazione metabolica, cioè all’aumentato catabolismo di proteine ed aminoacidi, di conseguenza il paziente presenta una atrofia muscolare, una astenia (sensazione di stanchezza e di debolezza muscolare), anomalie del bilancio idrico e salino e l’insufficiente metabolismo proteico contribuiscono ad aggravare il quadro clinico di questa miopatia; può comparire anche, soprattutto nelle persone obese, una dispnea (insufficienza respiratoria) per l’interessamento dei muscoli del diaframma e dei muscoli intercostali. Quando sono stati sperimentati per la prima volta i cortisonici, la prima cosa che è stata osservata era una sindrome da cortisonizzazione caratterizzata da un alterazione dell’umore e del comportamento: si osservava uno stato di euforia, insonnia, irrequietezza, aumento dell’attivazione motoria, ed in particolare alle dosi più elevate e in terapie prolungate una alterazione dell’EEG con onde anomale e stati di ansia o depressivi o addirittura reazioni psicotiche; es. nella terapia cortisonica del lupus eritematoso sistemico (malattia autoimmune) sono ricorrenti stati di alterazioni psicotiche. Effetti sugli elementi circolanti del sangue: uno dei più marcati è l’aumento della emoglobina nel sangue, tant’è vero che nella malattia di Cushing è frequente un quadro di policitemia, ossia di aumento smisurato del numero dei globuli rossi, mentre nel morbo di Addison compare una anemia normocromica e normocitica (con emazie di stesse dimensioni e stesso contenuto di emoglobina) però con ridotto numero di globuli rossi, per diminuzione della eritropoiesi; tutto ciò è legato ad una ritardata eritrofagocitosi, vale a dire le emazie che vengono rimosse dal sangue dopo i 53-54 giorni dalla produzione da parte delle milza (le ricicla)  questo ritardo nella clearance delle emazie e dunque un tempo di persistenza più lungo in circolo, tende a comportare un aumento del numero delle emazie. Un altro aspetto che risulta evidente dalle analisi del sangue ad un paziente trattato con terapia steroidea, soprattutto se la riceve da diverso tempo, è da una parte l’aumento dei linfociti polimorfonucleati e dall’altra una drastica riduzione del numero dei linfociti, degli eosinofili, dei monociti e dei basofili: nel complesso il numero di cellule bianche può anche risultare normale però da un emocromo risulta che aumentano i granulociti e diminuiscono i linfociti. La diminuzione dei linfociti è legata proprio ad una inibizione dell’apparato linfatico, cioè dei linfonodi dove avviene la sintesi e l’immissione in circolo dei linfociti; al contrario, l’aumento dei linfociti polimorfonucleati è sostanzialmente legata a una ridotta clearance dal circolo così come avvien per le emazie. Questa riduzione di linfociti comporta chiaramente dei rischi infettivi, perché si riduce il numero di anticorpi presenti in circolo e tra l’altro i linfociti sono i responsabili della immunità cellulo-mediata, cioè gli anticorpi sono adesi alla loro superficie quindi si ha aumentato rischio di infezione. I corticosteroidi deprimono le reazioni da ipersensibilità sia immediata che ritardata. Dosi elevate di cortisonici ritardano o interrompono la crescita del bambino, fenomeno conseguente a inibizione della divisione cellulare o della sintesi di DNA in numerosi tessuti, in particolare a livello di timo, mucosa gastrica, fegato, polmone in via di sviluppo, epidermide, SNC in fase di crescita. Quindi, nel trattamento di un bambino, per patologie che lo richiedono, con terapia steroidea prolungata nel tempo il ritardo nella crescita è un fenomeno che si osserva con estrema facilità. Il cortisolo e i suoi derivati sintetici sono in grado di sopprimere tutti i segni classici della flogosi (calore, eritema, edema, dolore, funzione lesa) ma anche vasodilatazione e migrazione leucocitaria. Possono inibire anche le manifestazioni più tardive del processo infiammatorio, vale a dire la proliferazione dei fibroblasti, la deposizione di collagene e tardivamente anche il processo di cicatrizzazione. Anche questo aspetto ha un doppio risvolto: nelle infiammazioni croniche è importante, però nel caso di un paziente in fase post-operatoria o che presenta delle ferite, come nel caso delle ulcere a livello gastrico, il ritardo della cicatrizzazione rappresenta una delle conseguenze più serie della terapia steroidea. In alcuni casi la terapia steroidea può essere palliativa, nel senso che non va ad incidere sulle cause scatenanti la malattia ma solo sui sintomi: ad es. nell’artrite reumatoide, non ne rimuove la causa (formazione di autoanticorpi diretti sulle cellule sinoviali) ma rallenta tutti i meccanismi che si instaurano, come erosione della cartilagine, distruzione dell’osso, neoformazione di osso, ed eccessiva proliferazione del panno sinoviale, ottenendo se non la guarigione perlomeno un arresto della malattia; un altro es. è la sclerosi multipla, un malattia autoimmune molto diffusa che colpisce il SNC trattata con terapia cortisonica perché riduce il processo di demielinizzazione che è alla base della malattia quindi ne rallenta l’evoluzione pertanto risulta essere una cura non solo palliativa.  Vasculiti (come la poliartrite nodosa)  Artrite reumatoide  Psoriasi e artrite psoriasica (malattia della cute su base autoimmune)  Malattie reumatiche  Malattie renali Reazioni allergiche: sono classicamente trattate con farmaci cortisonici; se la reazione è di tipo immediato normalmente si usa un cortisonico a breve emivita tipo idrocortisone acetato o emisuccinato per via e.v. così che si riesce a risolvere in 1-2 giorni.  Febbre da fieno, dovuta alla presenza di allergeni nell’erba  Febbre da siero, oggi è diventata rara, legata all’uso di antisieri ottenuti da animali immunizzati: le immunoglobuline eterologhe potevano essere somministrate una sola volta perché alla seconda somministrazione davano questa reazione allergica (oggi sono utilizzate immunoglobuline umane)  Orticaria, è caratterizzata da una flogosi cutanea che assume l’aspetto che ha la cute quando viene a contatto con l’ortica (arrossamento, prurito) e può essere dovuta ad allergeni di vario tipo, alimentari, esogeni, ma anche da farmaci  Dermatiti da contatto, sono molto frequenti soprattutto quando si usano materiali estranei, talvolta anche vestiti (con materiali non ipoallergici)  Edema angioneurotico, è un edema della glottide frequente nel bambino e può portare addirittura a soffocamento e in questi casi si ricorre alla tracheostomia d’urgenza; talvolta legato ad assunzione di farmaci, ma anche ad alimenti  Shock anafilattico, è la situazione più grave ed in questo caso il farmaco salva vita è l’adrenalina, per superare la fase di shock perché è a bassissima resistenza quindi occorre una rapida infusione del farmaco  Riniti allergiche  Congiuntiviti allergiche  Asma bronchiale dovuto alla presenza di allergeni per via aerea; i cortisonici sono utili per prevenire l’attacco di asma estrinseco e spesso sono associati a β- bloccanti  Broncopatia cronica ostruttiva  Alcune malattie infettive La tubercolosi rappresenta una controindicazione assoluta del trattamento con cortisonici! Perché deprimendo le difese immunitarie facilitano l’insorgenza di infezioni (quasi sempre ad un cortisonico per uso topico è associato un antibiotico, utile a prevenire le complicanze infettive dei cortisonici)  Glaucoma: uso topico per le infiammazioni della parte esterna dell’occhio e della camera anteriore dell’occhio  Malattie oftalmiche  Malattie dermatologiche: tutte le dermatiti e le dermatosi su base infiammatoria, allergica, autoimmune  un numero elevatissimo di affezioni cutanee  Psoriasi (riservata alle forme più gravi la ciclosporina associata a betametasone) Malattie del tratto gastrointestinale:  Retto-colite ulcerosa cronica, colpisce il colon retto e determina ulcerazioni della mucosa che possono diventare delle perforazioni; la eziologia non è nota, si presenta in soggetti giovani ed è fortemente invalidante  Morbo di Crohn, si tratta di un tipo di lesione ulcerativa in cui si vanno ad insidiare dei batteri (al processo infiammatorio si addiziona quello infettivo) ed è localizzata a livello ileale  Epatiti croniche, cirrosi (da virus dell’epatite o su base alcolica)  Neoplasie: leucemie, linfomi (cortisonici associati a chemioterapici) EFFETTI COLLATERALI (da sospensione o da somministrazione continuativa): da sospensione: - Sindrome da sospensione, quindi compare febbre, mialgie, artralgie, malessere generalizzato - “Pseudotumor celebri” una sorta di tumore del cervello associato a papilledema pertanto si ha una diminuzione progressiva della dose fino ad arrivare alla eliminazione del farmaco, e questo perché si richiede tempo affinché l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, in particolare la produzione di CRH e ACTH, riprenda. da somministrazione continuativa: (soprattutto se per via sistemica e protratta in tempi abbastanza lunghi; ovviamente dipenderà anche dal tipo di cortisonico assunto e dalla dose) - Soppressione asse ipofisi-surrene e quindi soppressione della secrezione di ACTH che al momento della sospensione rappresenta uno dei problemi principali perché si può andare incontro a ipocorticosurrenalismo acuto; es. betametasone, desametasone, triamcinolone, sono i più potenti e con emivita più lunga pertanto sono quelli che hanno maggiori effetti che riguardano l’inibizione di ACTH. - Alterazioni di tipo idro-elettrolitico che sono legate all’effetto analogo a quello dell’aldosterone (ritenzione di sodio) con comparsa di alcalosi ipokalemica ed edema e ovviamente di ipertensione arteriosa, che sarà ancora più grave in un soggetto già di per sé iperteso. - Alterazione del metabolismo glucidico: è una delle complicanze più gravi; si verifica comparsa di iperglicemia e glicosuria frequentemente accompagnano la somministrazione di cortisonici per lunghi periodi di tempo in particolare in pazienti anziani o con situazioni di pre-diabete, cioè che di base non presenta iperglicemia o glicosuria ma ci possono essere fattori scatenanti come, appunto, la terapia con cortisonici, che determinano l’insorgenza di un diabete steroideo - Aumento della suscettibilità alle infezioni: la somministrazione di cortisonici può risultare pericolosa in pazienti che presentano un’infezione, come quella del micobatterio della tubercolosi - Ulcera peptica: può sanguinare o perforarsi o si può riattivare perché viene rallentato il processo di cicatrizzazione; - Altre complicanze, come la comparsa di gastralgie, dispepsia (difficoltà digestive), bruciore gastrico, nausea, esofagite di tipo erosiva e addirittura casi di pancreatite acuta. - Aumentato catabolismo proteico, che si manifesta clinicamente sottoforma di debolezza della muscolatura, soprattutto arti superiori e inferiori, seguita da atrofia muscolare che diventa evidente nei trattamenti molto prolungati. - Disturbi comportamentali: è frequente osservare comparsa di nervosismo, insonnia, sbalzi d’umore e comparsa di quadri psicotici che spesso vanno a complicare quelli già presenti nella patologia di base per il quale il paziente viene trattato; tendenze suicide (pericolosi in pazienti che soffrono di depressione, schizofrenia, o sindrome bipolare) - A livello oculare, soprattutto nel bambino, può provocare una cataratta subcapsulare posteriore (opacizzazione del cristallino) - Osteoporosi, patologia tipicamente senile: l’osso diventa letteralmente porotico, cioè le trabecole diventano più sottili e l’osso assume un aspetto spugnoso, dovuto a riassorbimento della matrice ossea e di calcio e dall’impalcatura rappresentata dalle proteine (gli osteociti producono calcio che si deposita su una matrice proteica) dunque quando si ha demolizione delle proteine per catabolismo proteico, si ha contemporaneamente un riassorbimento di calcio e l’osso diventa più fragile (gli spazi inter-trabecolari si ampliano) e si può fratturare spontaneamente o con traumi minimi o fratture da compressione, soprattutto a livello vertebrale.