Farmaci inibitori della sintesi della parete cellulare, Sintesi del corso di Farmacologia

Scarica Farmaci inibitori della sintesi della parete cellulare e più Sintesi del corso in PDF di Farmacologia solo su Docsity! INIBITORI DELLA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE Alcuni farmaci antimicrobici interferiscono selettivamente con la sintesi della parete cellulare batterica, una struttura che non è presente nelle cellule dei mammiferi. La parete cellulare è un polimero detto peptidoglicano, costituito da unità di glicano legate tra loro da legami crociati peptidici. Per essere efficaci al massimo livello, gli inibitori della sintesi della parete cellulare hanno bisogno che i microrganismi siano in fase di attiva proliferazione, mentre hanno un effetto scarso e nulla sui batteri che non sono in crescita o in fase di divisione. PENICILLINE Le penicilline sono tra i farmaci più efficaci e meno tossici conosciuti anche se il crescente fenomeno della resistenza ne ha limitato l’utilizzo. I membri di questa famiglia differiscono tra loro per la catena laterale (gruppo R). la natura di questa catena laterale condiziona: • Spettro antimicrobico delle penicilline • Stabilità nell’ambiente acido dello stomaco • Ipersensibilità crociata e la suscettibilità agli enzimi batterici che le degradano (enzimi b-lattamasi) Tra le penicillina possiamo trovare: • Amoxicillina • Ampicillina • Piperacillina • Penicillina G Meccanismo d’azione Le penicilline interferiscono con l’ultima tappa della sintesi della parete cellulare batterica, cioè sul legame crociato, con conseguente esposizione della membrana cellulare osmoticamente meno stabile. Può così avvenire la lisi cellulare attraverso due meccanismi: • Pressione osmotica • Attivazione delle autolisine Quindi questi farmaci sono battericidi. Le penicillina sono efficaci soltanto contro i microrganismi in rapida crescita che sintetizzano una parete cellulare a base di peptidoglicani. Di conseguenza sono inattive contro i microrganismi privi di questa struttura, come i micobatteri, protozoi, funghi e virus. 1. Proteine che legano le penicilline Le penicilline inattivano numerose proteine presenti sulla membrana della cellula batterica. Queste proteine che legano le penicilline (PLP) sono enzimi batterici coinvolti nella sintesi della parete cellulare e nel mantenimento delle caratteristiche morfologiche del batterio. Perciò l’esposizione a questi antibiotici non solo inibisce la sintesi della parete cellulare ma porta a modificazioni morfologiche o a lisi dei batteri suscettibili. Il numero di PLP varia con il tipo di microrganismo. Le alterazioni di alcune di queste molecole bersaglio conferiscono resistenza verso penicilline. 2. Inibizione della transpeptidasi Alcune PLP catalizzano la formazione di legami crociati tra le catene di peptidoglicani. Le penicilline inibiscono questa reazione catalizzata dalla transpeptidasi, ostacolando così la formazione di legami crociati essenziali per l’integrità della parete cellulare. In conseguenza di questo blocco della sintesi della parete cellulare si accumula il nucleotide Park. 3. Produzione di autolisine Molti batteri, soprattutto i cocchi Gram-positivi, producono enzimi di degradazione (autolisine) che partecipano al normale rimodellamento della parete cellulare batterica. In presenza di una penicillina, l’azione degradativa della autolisine procede in assenza della sintesi della parete cellulare. Pertanto, l’effetto antibatterico di una penicillina è la conseguenza sia dell’inibizione della sintesi della parete cellulare, sia della distruzione della parete cellulare esistente ad opera delle autolisine. Spettro antibatterico Lo spettro antibatterico delle varie penicilline è determinato, in parte, dalla loro capacità di attraversare la parete cellulare a base di peptidoglicano e da raggiungere le PBP nello spazio periplasmico. I fattori che determinano la sensibilità a questi antibiotici comprendono: • Dimensioni • Carica • Carattere idrofobo dell’antibiotico Di solito i microrganismi Gram-positivi hanno pareti cellulari facilmente attraversabili dalle penicilline e perciò, in assenza di resistenza, sono sensibili a questi farmaci. I microrganismi Gram-negativi hanno una membrana esterna di lipopolisaccaridi che circonda la parete cellulare e rappresenta una barriera per le penicilline idrosolubili. Tuttavia nello strato di lipopolisaccaridi dei batteri Gram- negativi sono inserite proteine che fungono da canali acquosi (porine) e che permettono il passaggio attraverso la membrana. 1. Penicilline naturali Queste penicilline che comprendono quelle indicate come antistafilococciche si ottengono da fermentazioni della muffa. Altre penicilline come l’ampicillina, sono dette semisintetiche in quanto al nucleo ottenuto dalla fermentazione della muffa si legano chimicamente i gruppi R. La Penicillina G è la pietra miliare della terapia di infezioni causate da un certo numero di cocchi Gram-positivi e Gram-negativi, Bacilli Gram-positivi e spirochete. Le penicilline sono suscettibili all’inattivazione da parte della B-lattamasi (penicillasi). 2. Penicilline antistafilococciche La meticillina è una penicillina penicillasi-resistente. Il suo uso è limitato al trattamento di infezioni causate da stafilococchi produttori di penicillinasi come staphylococcus aureus sensibile alla meticillina. I ceppi di Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina sono attualmente una grave fonte di infezione extraospedaliere e nosocomiali; essi sono resistenti a tutti gli antibiotici B-lattamici disponibili in commercio, comprese 1 Spettro antibatterico Le cefalosporine sono classificate in cefalosporine di: • Prima generazione • Seconda generazione • Terza generazione • Quarta generazione sulla base dei profili di suscettibilità batterica e di resistenza alle b-lattamasi. a. Prima generazione Le cefalosporine di prima generazione fungono da sostituti della penicillina G. Sono resistenti alla penicillinasi stafilococcica, (cioè sono efficaci contro lo Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina) e sono anche attive contro Proteus Mirabilis, Escherichia Coli e Klebsielle pneumoniae. b. Seconda generazione Le cefalosporine di seconda generazione sono maggiormente attive contro altri 3 microrganismi Gram-negativi: Haemophilus influenzae, Enterobacter aerogenes e alcune specie di Neisseria mentre l’attività contro i microrganismi Gram-positivi è più debole. c. Terza generazione Queste cefalosporine hanno assunto un ruolo importante nel trattamento delle malattie infettive. Queste cefalosporine hanno una più elevata attività contro i bacilli Gram-negativi. Le cefalosporine di terza generazione devono essere utilizzate con cautela in quando sono associate a danni collaterali rappresentati dall’induzione e dalla diffusione della resistenza. d. Quarta generazione Queste cefalosporine sono rappresentate da uno spettro d’azione molto ampio, essendo attive contro streptococchi e stafilococchi Resistenza I meccanismi di resistenza sono gli stessi di quelli descritti per le penicilline. Farmacocinetica Molte cefalosporine devono essere somministrate per via endovenosa o per via intramuscolare a causa del loro scarso assorbimento per via orale. Tutte le cefalosporine si distribuiscono molto bene nei liquidi corporei. Nel LCR solo poche specifiche cefalosporine raggiungono concentrazione adeguate. Tutte le cefalosporine attraversano la placenta. La biotrasformazione delle cefalosporine da parte dell’ospite non è clinicamente importante. L’eliminazione avviene attraverso la secrezione tubulare e/o filtrazione glomerulare. Perciò in caso di grave insufficienza renale le dosi devono essere aggiustate in modo da evitare l’accumulo e la tossicità. Fa eccezione il ceftriaxzone che essendo escreto attraverso la bile nelle feci è frequentemente utilizzato nei pazienti con insufficienza renale. Effetti avversi Dovrebbero essere evitate o usate con cautela nei soggetti che presentano allergia alle penicilline. CARBAPENEMI I carbapenemi sono antibiotici b-lattamici sintetici. Tra questi farmaci riconosciamo: • Imipenem • Meropenem • Doripenem Spettro antibatterico L’imipenem resiste all’idrolisi da parte della maggior parte delle b-lattamasi, a eccezione della metallo-b-lattamasi. Il farmaco ha un ruolo nella terapia empirica, cioè è attivo contro i microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi produttori di penicillinasi, gli anaerobi e Pseudomonas aeruginosa. Farmacocinetica Questi farmaci vengono somministrati per via endovenosa e penetrano bene nei tessuti e nei liquidi corporei, compreso il liquor quando le meningi sono infiammate. Sono escreti attraverso la filtrazione glomerulare. L’imipenem viene scisso da una deidropeptidasi presente nell’orletto a spazzola del tubulo renale prossimale. Questo enzima forma un metabolita inattiva che è potenzialmente nefrotossico. L’associazione di imipenem e la cilastatina protegge l’antibiotico dal metabolismo e quindi previene la formazione del metabolita tossico. Le dosi di questi antibiotici deve essere ridotta in caso di paziente con insufficienza renale. Effetti avversi • Nausea • Vomito • Diarrea • Convulsioni = in caso di sovradosaggio di imipenem INIBITORI DELLE B-LATTAMASI L’idrolisi dell’anello b-lattamico per scissione enzimatica da parte di una b-lattamasi o di un acido, annulla l’attività antimicrobica dell’antibiotico b-lattamico. Gli inibitori delle b-lattamasi, come: • l’acido clavulanico, • il sulbactam • il tazobactam contengono un anello b-lattamico ma di per se sono privi di un’apprezzabile attività antibatterica. Invece si legano alle b-lattamasi e le inattivano, proteggendo in questo modo gli antibiotici che normalmente costituiscono un substrato per questi enzimi. Perciò gli inibitori delle b-lattamasi sono utilizzati in formulazioni contenenti antibiotici sensibili alle b-lattamasi. VANCOMICINA La vancomicina è un glicopeptide che ha assunto un’importanza via via maggiore grazie alla sua efficacia contro i microrganismi poliresistenti come lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina e gli enterococchi. Meccanismo d’azione La vancomicina inibisce la sintesi dei fosfolipidi della parete cellulare e anche la polimerizzazione dei peptidoglicani. Spettro antibatterico La vancomicina è efficace soprattutto contro i microrganismi Gram-positivi. Ha rappresentato un agente salvavita nelle infezioni da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina così come nelle infezioni da enterococchi. In considerazione dell’emergenza di ceppi resistenti, è importante contrastare l’aumento dei batteri vancomicino- resistenti, limitando l’uso di questi antibiotici al trattamento delle infezioni gravi causate da microrganismi Gram- positivi resistenti ai b-lattamici o dei pazienti con infezioni da Gram-positivi che presentano una grave allergia ai b- lattamici. Resistenza 1 La resistenza alla vancomicina può essere dovuta a modifiche mediate da plasmidi, della permeabilità al farmaco o a una riduzione del legame della vancomicina alle molecole recettoriali. Farmacocinetica Per il trattamento di infezioni sistemiche e per la profilassi si impiega l’infusione endovenosa lenta (60-90 min). giacchè la vancomicina non è assorbita dopo somministrazione orale, questo antibiotico viene somministrato per os solo nel trattamento della colite indotta da antibiotici causata da Clostridium difficile. Il metabolismo è minimo e il farmaco è escreto per il 90-100% mediante filtrazione glomerulare. In caso di insufficienza renale dobbiamo ridurre la dose di farmaco somministrato. Effetti avversi Tra gli effetti collaterali troviamo: • febbre • brividi • flebite nella sede di infusione • shock dovuto alla liberazione di istamina dopo una infusione rapida. Se si verifica una reazioni correlata all’infusione è necessario rallentare la velocità d’infusione per somministrare la vancomicina nell’arco di 2 ore, aumentare la diluizione e/o pretrattare il paziente con un antistaminico 1h prima della somministrazione. Inoltre la reazione avversa può essere trattata con antistaminico o steroidi. • Perdita di udito dose-dipendente in pazienti con insufficienza renale in quanto si ha un accumulo di farmaco. L’ototossicità e la nefrotossicità sono più probabili se la vancomicina è somministrata insieme a un altro farmaco in grado di causare questi effetti.