Farmacologia clinica dei corticosteroidi, Dispense di Medicina Interna

Scarica Farmacologia clinica dei corticosteroidi e più Dispense in PDF di Medicina Interna solo su Docsity! ©0 12° Congresso Nazionale AME, 6°" Joint Meeting with AACE FARMACOLOGIA CLINICA DEI CORTICOSTEROIDI Dott. Nicola Argese Ospedale Sant’ Andrea, Roma Università degli studi di Roma “Sapienza” Siae] "N quit Bari, 7-40 novembre 2013 utlà Bari, 7-10 novembre 2013 Introduzione Terapia sostitutiva con corticosteroidi elpopituitarismo (insufficienza surrenalica secondaria a tumori ipofisari, chirurgia etc) Prevalenza 12-42/1.000.000 *Malattia di Addison (insufficienza surrenalica primitiva: cause autoimmuni, malattie infettive, chirurgia, farmaci) Prevalenza 40-140/1.000.000 *Sindromi Adreno Genitali e va Prevalenza 1/10.000 — 20.000 Tri ad Bari, 7-40 novembre 2013 Ipofisi { r ACTH Surreni gg ” Intrinseca capacità di = secrezione circadiana regolata dal SNA x Lortisolo Ipotalamo *CRH prodotto secondo un ritmo + circadiano (pacemaker ipotalamico) Vari impulsi da stress fisici ed emozionali Feedback neg. asse HPA No su SNC Ritmo circadiano del Cortisolo Bari, 7-10 novembre 2013 24.0 20.0 Acrophase: 0832h (0759h— 0905h) 716.0 2 D Î È > 212.0 o 2 6 8.0 Nadir: 0018h * | (2339h—-0058h) 4.0 I LN ” a - MESOR: 5.2 mog/dL (47-57) 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12 13 14 15 16 17 18 19 2021 Clock time Circadian rhythm of cortisol in 33 individuals with 20-minute cortisol profiling. Peak cortisol levels are reached at around 08:30 and nadir cortisol levels at around midnight. The peaks of cortisol at noon and around 18:00 represent meal-induced cortisol stimulation. (Reproduced with permission from The Endocrine Society and Debono et al. [2009]]. Cortisolo Bari, 7-10 novembre 2013 Produzione giornaliera: 27.3+7.5 umol/die — 9.9 mg/die (equivalente a 5-7 mg/m?/die vs precedente12-15 mg/m?/die ) 90% legato alla CBG e in piccolissime quota all’ albumina e altre proteine plasmatiche Cortisolo libero: la forma attiva rappresenta solo il 5-10%, la cui concentrazione varia tra 1 nmol/l e 100 nmol/l al picco diurno. = 2 | Steroide Idrocortisone Cortisone acetato Prednisone Prednisolone Metilprednisolone Desametasone Betametasone Fludrocortisone Durata attività (ore) 8-12 8-12 12-36 12-36 12-36 36-72 36-72 8-12 Attività glucocorticoide relativa 1 0.8 4 4 5 30 25 10 Terapia sostitutiva con corticosteroidi Fica Attività mineralcorticoide relativa 1 0.8 0.8 0.8 0.5 0 0 125 Bari, 7-10 novembre 2013 Posologia (mg/ die) 30 37.5 7.5 7.5 0.05-0.2 Terapia Glucocorticoide Bari, 7-10 novembre 2013 Idrocortisone: farmaco di prima scelta Ormone biologicamente attivo Idrossilazione in posizione 11’ Somministrazione orale: ben assorbito Concentrazione plasmatica : picco dopo un’ ora dalla LCA somministrazione , rimane dosabile nel sangue per Hydrocortisone circa 2 ore, fino a 4-7 ore sono misurabili i suoi metaboliti. Legato a proteine per circa il 90% (principalmente alla CBG e secondariamente all’albumina) Limitanti Bari, 7-10 novembre 2013 Assorbimento intestinale avviene per opera della glicoproteina P (multi drug transporter 1, ABCB1) Polimorfismi genetici possono influenzare sia la farmacocinetica che la farmacodinamica. Il primo passaggio (fase I) del metabolismo | dell’ idrocortisone è epatico (citocromo CYP3A4): viene prima ridotto e poi ossidato. La fase Il: glucuronidazione ed il rilascio nel circolo enteroepatico e quindi eliminato tramite il circolo ematico per via renale (70 - 80 %) e parte nelle feci (20-30%). Su questa fase più che fattori esogeni esistono notevoli variazioni inter-individuali Farmaci che accelerano il metabolismo mediante induzione del CYP3A4 Fenobarbitale Fenitoina Carbamazepina Primidone Rifampicina Etosuccimide Pioglitazone Farmaci che riducono il metabolismo mediante inibizione del CYP3A4 Itraconazolo Ritonavir Fluoxetina Diltiazem Cimetidina Farmaci che aumentano i livelli di CBG e che possono falsamente elevare i livelli di cortisolo Estrogeni Mitotane Cortisone Acetato Bari, 7-10 novembre 2013 Pro farmaco Biologicamente attivo solo dopo idrossilazione nel fegato: I’ 80% è trasformato in cortisolo ad opera della 11B-HSD1 con perdita di circa 1/5 della dose efficace. Una volta attivo segue la stessa via di metabolizzazione dell’idrocortisone Cortisone Acetato vs Idrocortisone Minore attività glucocorticoide e mineralcorticoide relativa Deficit di 11B-HSD1: impossibile l'attivazione del cortisone (molto rara). Polimorfismi del gene: diverso grado di attività inter-individuale Sostanze endogene ed esogene (acidi biliari, carbenoxolone, liquirizia), ne possono inibire |’ attività Cortisone Acetato Bari, 7-10 novembre 2013 Picco di concentrazione di massima concentrazione plasmatica ridotto ma con una più fisiologica riduzione (curva smussata ) Uno studio comparativo tra i due farmaci e la loro rilevanza clinica non sono mai stati effettuati. 100 Idrocortisone A pur «Cortisone Acetato 104 Plasma concentraiton (ng/mL) T T T T T T 0 60 120 180 240 300 360 Time after administration (min) Steroids 2005 Nov; 70 (12):811-6 © Alternative Prednisone, Prednisolone e Desametasone: utilizzati in alcuni casi, più negli USA che in Europa, al fine di ottenere un’ azione glucocorticoide più stabile sia durante il giorno che durante la notte Ritmo circadiano: non rispettato Aumento degli effetti collaterali | Steroide Durata attività (ore) o Prednisone 12-36 Prednisolone 12-36 Desametasone 36-72 Attività glucocorticoide relativa 30 Bari, 7-10 novembre 2013 Attività mineralcorticoide relativa 0.8 0.8 0 Idrocortisone a doppio rilascio Bari, 7-40 novembre 2013 e Plenadren® (introdotto in commercio da pochi mesi): rilascio modificato in due fasi, con un rivestimento esterno che garantisce la liberazione immediata del farmaco ed un nucleo interno che permette una liberazione lenta. Cortisol concentration (nM) — Plenadren == Immediate release hydrocortisone tablet TTTTTTT T 20.00 24.00 Clock time TTT 16.00 ldrocortisone a doppio rilascio Bari, 7-10 novembre 2013 Posologia: 5 - 20 mg possibile personalizzazione della dose e incrementi con della posologia in occasione di eventi stressanti. Vantaggi: monosomministrazione, mattino al risveglio Profilo di rilascio simile a quello fisiologico del cortisolo, con bassi livelli sierici notturni. dopo 12 settimane di trattamento con tale farmaco sono stati osservati effetti cardiovascolari positivi, quali riduzione della pressione arteriosa, riduzione della HbA1c in pazienti con diabete mellito e miglioramento del quadro lipidico. Svantaggi: permanenza di livelli di cortisolo superiori a 200 nmmol/l per circa 6 ore ma per le successive 18-24 ore livelli inferiori a 50, non sempre garantendo adeguati livelli Preparati a rilascio modificato dell’ idrocortisone Bari, 7-10 novembre 2013 e Chronocort® (attualmente in fase Il di sperimentazione): rilascio ritardato, che determina un incremento della cortisolemia a partire da 4 ore dopo l’ assunzione orale e picco d’ azione dopo 8 ore Compresse da 5 o 15 mg Due somministrazioni giornaliere: Dose maggiore (circa 20 mg) deve essere assunta la sera (intorno alle h 22-23), in modo da garantire un fisiologico picco di cortisolo plasmatico al mattino (tra le h 6 e le h 7), al risveglio. Seconda dose minore (circa 10 mg) va assunta al mattino al risveglio, per garantire il fabbisogno giornaliero e mimare il secondo picco fisiologico di cortisolo delle prime ore pomeridiane. Vantaggi: migliore esposizione sistemica al cortisolo nelle prime ore notturne Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone 7-10 novembre 2013 Angiotensinogeno IPA «- > Renina . v Angiotensina | v Angiotensina II L Vasocostrizione Aumento della volemia . v A . Sintesi e rilascio di Aldosterone <iKk* v Tubulo contorto distale: riassorbimento di Na* ed escrezione di K* v tPA Fludrocortisone Bari, 7-10 novembre 2013 Cortisone Acetato e Idrocortisone: attività mineralcorticoide limitata che a volte può non bastare Principali mineralcorticoidi prodotti naturalmente dal surrene sono difficili da sintetizzare e hanno una breve emivita Per tale motivo nella pratica clinica è utilizzato un mineralcorticoide di sintesi: Fludrocortisone (9a-fluorocortisolo): corticosteroide sintetico con una potenza glucocorticoide moderata ed una potenza mineralcorticoide decisamente più importante Nome commerciale: Florinef ®, cp 0.1 mg Chimicamente il fludrocortisone identico al cortisolo tranne che per la sostituzione di un fluoro al posto di un idrogeno Fludrocortisone 0.1 mg = Idrocortisone 10 mg Fludrocortisone Somministrazione: per os senza la necessità di osservare un orario di assunzione, Impossibile ottenere la fisiologica riduzione notturna anche assumendo il farmaco la mattina Fludrocortisone Bari, 7-10 novembre 2013 Inizio terapia: 0.05 mg/die da aumentare gradualmente di 0.05 mg/die ogni settimana Somministrazione giornaliera: 0,05 mg - 0,2 mg Controllare: PA, Na*, K*, PRA fino ad ottenere l’effetto mineralcorticoide ottimale PRA : utile solo per identificare un deficit di trattamento ma non è attendibile per definire un normale o eccessivo trattamento Tenere nei limiti alti o poco al di sopra dei range di riferimento Una sua completa normalizzazione aumenta il rischio di ipokaliemia, edema ed ipertensione Valori di PRA influenzatati anche dalla terapia sostitutiva con glucocorticoidi: Talvolta falsamente elevata per via di un eccesso di trattamento con GC Peptide Natriuretico Atriale (ANP) : proposto come marker per il volume plasmatico e quindi indice di un eccessivo trattamento mineral corticoide DHEA Bari, 7-10 novembre 2013 Raccomandata la somministrazione solo dopo i 25 anni di età Dose iniziale: 15 mg al mattino, eventualmente aumentare fino a 50 mg dopo 2-4 settimane Metabolismo: epatico Emivita: circa 12 ore Monitoraggio del trattamento: DHEAS (nelle donne anche androstenedione, testosterone e SHBG) mantenere nei range di normalità per giovani adulti sani Gravidanza: la terapia sostituiva con androgeni in gravidanza è probabilmente sicura, ma non è stata sufficientemente testata clinicamente quindi attualmente non è raccomandata. © Grazie per l’ attenzione licola ari, 7-10 novembre 2013