Fisiologia cellulare 16: IL RENE, Dispense di Fisiologia

Scarica Fisiologia cellulare 16: IL RENE e più Dispense in PDF di Fisiologia solo su Docsity! 1 (Parte 1) Clearance renale e Controllo nervoso della funzione renale 1. Clearance renale Quali sono i metodi per determinare la clearance renale di alcune sostanze? Perché possiamo intendere la clearance renale come un paramento valido per determinare la funzionalità del rene? Si definisce clearance renale di una sostanza la quantità (in ml) di plasma che viene depurata da quella sostanza nell'unità del tempo. L’unità di misura è ml/min; per esempio con clearance del sodio si intende quanti ml al minuto di plasma vengono completamente depurati dal sodio. La clearance è però un concetto virtuale, poiché nella realtà non esiste alcuna sostanza che viene completamente eliminata dal plasma (ci si avvicina molto l’acido para-aminoippurico). Attraverso la clearance si possono valutare alcune funzionalità del rene, infatti indica: - capacità depuratoria del rene − la capacità di filtrazione renale (se il rene filtra bene) − il processo che avviene prevalentemente a livello renale (può essere riassorbimento o secrezione) − se il rene è ben perfuso CAPACITÀ DEPURATORIA DEL RENE Prendiamo in considerazione due casi: Caso A: sostanza che nel plasma è presente ad una concentrazione di 1 mg/dl e nell’urina ad una concentrazione di 1mg/dl. Caso B: sostanza che nel plasma è presente ad una concentrazione 10 mg/dl e urina ad una concentrazione di 1md/dl. Il rene che ha una maggior capacità depuratoria è quello rappresentato dal caso A o B? Dal caso A, perché la concentrazione plasmatica della sostanza è identica a quella urinaria, perciò tutto quello che c’era nel plasma è stato filtrato nell’urina. Si può perciò definire la clearance renale basandosi sul concetto di capacità depuratoria, come il rapporto tra il carico escreto e la concentrazione plasmatica della sostanza considerata. Il carico escreto, in analogia al carico filtrato (concentrazione plasmatica per velocità di filtrazione glomerulare), è la concentrazione urinaria della sostanza per la velocità del flusso urinario prodotto. Clx=QEx Cpx =Vux∗Cux Cpx Dove x è un qualsiasi composto e: QEx: carico escreto Vux: velocità del flusso urinario Cux: concentrazione urinaria della sostanza Cpx: concentrazione plasmatica della sostanza La quantità di sostanza che si ritrova nell’urina risulta dalla somma algebrica di tre passaggi: filtrazione, secrezione e riassorbimento. È dunque ciò che rimane del carico filtrato a cui viene sommato il carico secreto e sottratto il carico riassorbito. La formula per calcolare la clearance renale può quindi essere riscritta come: Clx=QEx Cpx =QFx+QSx−QRx Qpx Dove: QFx: carico filtrato (Cp*VFG) QSx: carico secreto QRx: carico riassorbito CAPACITÀ DI FILTRAZIONE DEL RENE Prendiamo ora in considerazione tre casi di una sostanza farmacologicamente inerte per vedere come varia la sua clearance: 2 1. Qual è la clearance di una sostanza che viene filtrata, ma non viene né riassorbita né secreta? Se non viene riassorbita QR=0 e se non viene secreta QS=0; la formula diventa: CLx=QFx Cpx =VFG∗Cpx Cpx =VFG La clearance è uguale alla velocità di filtrazione glomerulare, quindi circa 125ml/min. La sostanza considerata è l’inulina, un piccolo polisaccaride di 5 mila Dalton, usato come parametro per determinare la filtrazione renale in studi finalizzati alla ricerca scientifica, dato che l’uomo non è in grado di produrla. Clinicamente invece, per valutare la capacità filtrante del rene viene misurata la clearance della creatinina, molecola che deriva dal metabolismo muscolare, dunque endogena, e prodotta in maniera costante in un soggetto che non si sottopone ad allenamenti estremi. L’unica differenza con l’inulina è che la creatinina viene in parte secreta (quindi il carico secreto non dovrebbe essere uguale a zero), ma questa percentuale è talmente bassa che viene mascherata dalla sovrastimazione della concentrazione plasmatica della creatinina stessa da parte del macchinario. Riassumendo: la clearance di una sostanza ci può dare informazioni sulla capacità di filtrazione renale, questa sostanza è l’inulina sperimentalmente e la creatina a livello clinico. 2. Qual è la clearance di una sostanza che viene filtrata e riassorbita ma non secreta? In questo caso solo QS=0, la formula diventa: Clx=QFx−QRx Cpx =VGF−QRx Cpx La clearance ha un valore inferiore alla velocità di filtrazione glomerulare, minore quindi di 125 ml/min. A seconda di quanto la sostanza viene riassorbita il valore si discosterà dalla VFG (più viene riassorbita più si allontanerà e viceversa). Una clearance di questo tipo indica che fra tutti i meccanismi di trasporto renali quello prevalente è il riassorbimento. 3. Qual è la clearance di una sostanza che viene filtrata e secreta, ma non riassorbita? In questo caso è QR=0; la formula diventa: Clx=QFx+QSx Cpx =VFG+QSx Cpx La clearance ha un valore superiore alla velocità di filtrazione. Anche in questo caso l’entità del valore dipende dall’entità della secrezione, da quanto è stata secreta. Una clearance di questo tipo indica che il processo prevalente è la secrezione. Clearance del glucosio: Il glucosio una volta ultrafiltrato viene completamente riassorbito, quindi la sua clearance è zero, infatti non ve ne sono tracce nell’urina. Il destino dei vari soluti nei tubuli renali🡪La clearance è usata per determinare se una sostanza ha avuto un riassorbimento o una secrezione e il valore della clearance ci dice quale dei due processi è prevalente, se è maggiore della VFG la sostanza sarà stata prevalentemente secreta, se invece è minore, sarà stata prevalentemente riassorbita. Esempio: il sodio ha una clearance più bassa del potassio, quindi viene più riassorbito. 5 Ma quindi i tre target (tubuli, arteriole e apparato iuxtaglomerulare) sono innervati da un’unica fibra che scarica a frequenze diverse o da fibre diverse? Indagando dal punto di vista anatomico i neuroni che innervavano queste strutture si è scoperto che il 96% di questi neuroni è amielinico e che la distribuzione del diametro è bimodale, quindi ci sono quindi due popolazioni di neuroni, un pool ha un diametro di 1.1 micron e un pool di 1.6 micron. Degli studi poi mostrarono che stimolando il nervo ad una frequenza costante e alta, con un minor ΔV, la risposta che si ottiene è diuretica (riassorbimento di sodio a livello del tubulo), ma non vasocostrittrice. Dato che la soglia di attivazione è inversamente correlata al diametro della fibra, le fibre con diametro 1.6 sono coinvolte nella risposta diuretica, quelle con diametro più piccolo sono coinvolte nella risposta vasocostrittrice. Quindi non c’è un’unica fibra per tutti i target, ma ci sono fibre diverse, quelle con diametro 1.6 innervano tubuli e apparato iuxtaglomerulari, quelle con diametro 1.1 innervano le arteriole. (Parte 2) Equilibrio acido-base EQUILIBRIO ACIDO-BASE [la parte di questo argomento che riguarda più nello specifico il polmone verrà affrontata nel secondo semestre con il Professor Beretta] 1. pH nell’organismo Parlando di regolazione dell’equilibrio acido-base si parla di regolazione del pH ematico. Il pH è la concentrazione degli ioni H + (protoni): la loro concentrazione nel sangue arterioso è 40 nmol/L, mentre nel liquido intracellulare è 125 nmol/L, quindi circa 3 volte tanto. Siccome parlare di concentrazioni di ioni H + sarebbe risultato molto scomodo, per semplificare si parla di pH (pH=-log[H+]). Da questo calcolo risulta che il pH ematico è uguale 7,4. Nella tabella seguente sono riportati i valori di pH di alcuni ambienti e secreti prodotti nel nostro organismo. Esempi di valori di pH: • Il sangue venoso è un po’ meno basico (pH = 7,35) perché ricco di CO2. Lo stesso valore si riscontra nel liquido interstiziale. 6 • Nel liquido intracellulare il pH può variare da 6 a 7,4 a seconda dello stato metabolico della cellula: tanto più è elevato lo stato metabolico della cellula tanta più CO2 si produce. • Il succo pancreatico è il secreto più basico che siamo in grado di produrre nell’organismo, può raggiungere un pH di 8. • Al contrario il succo gastrico (HCl) è il secreto più acido che siamo in grado di produrre: il limite è 0,8 anche se il pH gastrico si attesta intorno a 2. • Il pH delle urine varia in un range piuttosto ampio: da 4,5 (in condizioni di massima acidificazione, quando l’organismo ha necessità di eliminare H + ) a un massimo di 8. Essendo il pH un valore espresso in scala logaritmica, se una variazione può sembrare piccola (es: da 7,4 a 7,1) in realtà rappresenta ampie variazioni in termini di concentrazioni di protoni (nel caso preso in esempio si parla di una variazione di 80 nM). Piccole variazioni di pH rappresentano quindi grandi variazioni di concentrazioni di protoni. Siccome la concentrazione di protoni influenza i comportamenti cellulari, e quindi la possibilità di molte reazioni di poter avvenire, anche piccole variazioni possono costituire un pericolo. Per questo motivo il pH del sangue può assumere valori di pH compresi nel range 7,35 - 7,45. Al di fuori di questo ci si trova in condizioni patologiche: - se pH > 7,45 alcalosi -se pH < 7,35 acidosi Il nostro organismo tende spontaneamente a una situazione di acidosi. · Per il metabolismo ossidativo: ci porta a produrre dalle 13000 alle 20000 mmol di CO2 che viene definita acido volatile, perché eliminabile con la respirazione · Per la dieta: se mista produce 40-60 mmol di acidi, definiti acidi fissi, che derivano essenzialmente dal catabolismo delle proteine, e possono derivare per esempio dall’acido solforico e dall’acido fosforico. Essi non possono essere eliminati con la respirazione come la CO2 ma vengono eliminati tramite l’urina. Quindi tendenzialmente il nostro metabolismo, in maniera dipendente anche dalla dieta, tende all’acidificazione. È da tenere presente che una dieta vegetariana è più alcalina, in quanto produce una quota minore di acidi fissi. Inoltre esistono anche condizioni fisiologiche che portano a produrre ulteriori acidi, come l’attività fisica che induce la produzione di acido lattico. Esistono infine condizioni patologiche, come il diabete, che comporta la produzione di altri tipi di acidi che acidificano ulteriormente il sangue. R i as s u m endo : abbiamo una situazione che tende naturalmente all’acidità a causa: - della CO2 prodotta dall’organismo (acidi volatili) - dell’acido solforico, dell’acido cloridrico ecc. che dipendo dalla dieta (acidi non volatili) -dall’acido lattico, dal metabolismo energetico (acidi non volatili) questi elementi contribuiscono ad acidificare il sangue 1.1 Meccanismi di regolazione L’organismo mette in funzione diversi meccanismi di regolazione del pH contro gli squilibri acido-base: · Sistemi tampone dei liquidi dell’organismo → prima linea di risposta anche in termini temporali, la cinetica di questo meccanismo di intervento è la cinetica di una reazione chimica, quindi estremamente rapida: comporta una risposta immediata. 7 · Apparato respiratorio → regolando la frequenza ventilatoria (numero di atti respiratori in un minuto) riusciamo a eliminare più o meno CO2: più si aumenta la frequenza respiratoria, più CO2 si riesce a eliminare. Richiede qualche minuto per potersi attivare, in quanto è necessario un certo lasso di tempo per la percezione dello stimolo e la risposta compensatoria integrata a livello dei centri respiratori del bulbo. · Apparato renale → risposta lenta: attraverso il sistema renale riusciamo a eliminare H + e trattenere HCO3 - o viceversa secondo le necessità. Da qui si spiega anche il range di pH urinario: a seconda di cosa eliminiamo e cosa tratteniamo cambierà il pH delle urine. 2. Definizione di sistema tampone Un acido debole tende a dissociarsi e riassociarsi secondo 2 costanti: K1 e K2. Il loro rapporto è chiamato Ka. Se K1 (dissociazione) = K2 (associazione) avremo: K1⋅[HA] = K2⋅[H+][A-] Da cui: Portando l’equazione in termini logaritmici si arriva all’equazione di Henderson-Hasselbach: Questa equazione ci dice che l’efficacia del tampone è tanto maggiore quanto più il pH dell’ambiente in cui si trova si avvicina al pKa. E s e m p i : Considerando la curva di dissociazione dell’acido lattico e lattato: pKa = 3,9 In condizioni fisiologiche (pH=7,4) avremo quasi il 100% di lattato, l’acido lattico è tutto dissociato. A pH fisiologico abbiamo a che fare con cariche negative: acidifica l’ambiente. Considerando invece la curva di dissociazione di NH4 + /NH3: pKa=9,4 In condizioni fisiologiche avremo sempre tutto sotto forma di ione ammonio NH4 + . 3. Sistemi tampone nel sangue Nel nostro sangue i sistemi tampone a disposizione sono: · Proteine : a pH=7,4 sono quasi tutte cariche negativamente: sono un buon sistema tampone. I sistemi tampone proteici sono però presenti in una quantità limitata. Un buon sistema tampone deve essere presente in una quota rilevante per il nostro organismo.