Genetica: Anomalie cromosomiche e malattie genetiche, Appunti di Genetica

Scarica Genetica: Anomalie cromosomiche e malattie genetiche e più Appunti in PDF di Genetica solo su Docsity! Malattie genetiche  Malattie cromosomiche (es. sindrome di Down) ҉ Anomalie di numero ҉ Anomalie di struttura  Malattie geniche (es. fibrosi cistica) ҉ Monofattoriali ҉ Multifattoriali  provenienti sia da fattori genetici sia ambientali (es. depressione) La variabilità genetica è vantaggiosa per la sopravvivenza. MALATTIE CROMOSOMICHE: ANEUPLOIDIE CAUSE Il principale meccanismo che introduce e mantiene la variabilità è la riproduzione sessuale, che rappresenta un grande vantaggio evolutivo. Ci sono però altri meccanismi che introducono mutazioni che hanno o possono avere effetti fatali o negativi sulla salute. Un esempio è la non-disgiunzione dei cromosomi durante la divisione cellulare che consegue aneuploidia, cioè un numero errato di cromosomi. La non disgiunzione è solo il meccanismo principale che causa aneuploidie, gli altri sono:  Ritardo anafasico  Il ritardo anafasico consiste nel movimento ritardato di un cromosoma (se in meiosi I o in mitosi) o di un cromatidio (se in meiosi II) nello spostarsi verso il polo della cellula durante l’anafase  Legami errati tra fuso e cromosomi  il legame normale tra microtubuli del fuso è in legame anfiterico. I legami sbagliati possono essere: ҉ Legame merotelico: un cinetocore si attacca a tubuli provenienti da entrambi i poli ҉ Legame sintelico: entrambe i cinetocori dello stesso cromosoma si attaccano a tubuli provenienti dallo stesso polo ҉ Legame: solo uno dei cinetocori è legato al fuso  Disallineamento di cromosomi in metafase  Formazione di un numero di fusi diversi da 2 Anche se problemi come questi costituiscono malfunzionamenti della divisione cellulare, la causa potrebbe anche essere una piccola mutazione nei geni che codificano:  Le coesine  Le proteine che regolano la funzione del centrosoma o dei centrioli  Le proteine che determinano la lunghezza del fuso  Le proteine del centromero. Gli errori che si verificano durante la divisione cellulare possono colpire anche la mitosi. Un errore della divisione cellulare che si instaura durante la mitosi può dare origine a mosaicismo, la cui gravità dipende da quanto presto o tardi accade l’errore durante la formazione dell’organismo. ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE Le aneuploidie autosomiche (riguardano i cromosomi dall’1 al 22) comportano la presenza di un cromosoma in più o in meno e possono essere compatibili con la vita.  Aneuploidia causata dalla mancanza di un cromosoma  monosomia  Aneuploidia causata da una copia in + di un cromosoma  trisomia INCIDENZA 1-2% degli spermatozoi e 20% delle cellule uovo è aneuploide  nelle donne la probabilità di aneuploidie aumenta con l’età. La maggior parte delle aneuploidie però non formano l’embrione (20%) o causano aborti spontanei (35%). Tra le aneuploidie invece che permettono al feto di svilupparsi (4%), solo lo 0,3% permette al bambino di nascere vivo. CLASSIFICAZIONE DELLE ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE  Trisomia del cromosoma 16  sempre causa di aborto spontaneo nei primi 3 mesi  Trisomia del cromosoma 22  non porta quasi mai alla nascita  Trisomia del 13, detta anche sindrome di Patau  il 5% dei feti nascono, tra questi 9 su 10 muoiono entro il 1° anno di vita  sono presenti gravi anomalie neurologiche, viscerali, cardiache, oculari ecc.  Trisomia del 18, detta anche sindrome di Edwards  il 5% dei feti nascono, tra questi 9 su 10 muoiono entro il 1° anno di vita  sono presenti gravi anomalie neurologiche, viscerali, cardiache, oculari ecc.  Trisomia del 21, detta sindrome di Down  1 feto su 3 causa aborto spontaneo  disabilità intellettiva, ipotonia muscolare (muscoli rilassati), malformazioni cardiache (non tutti), dismorfismi, predisposizione a diverse malattie. Le persone con sindrome di Down hanno 3 alleli (anziché 2) dei geni sintetizzati dal cromosoma 21. Questo significa che producono il 50% in più del normale di tutte le proteine codificate. RUNX1 codifica per un fattore di trascrizione che regola l’espressione di diversi geni che controllano la morfogenesi cardiaca  La gravità delle malattie date da grandi delezioni cromosomiche dipende da quanti/quali geni sono contenuti nella porzione deleta di cromosoma;  Se la delezione è eterozigote, il cromosoma omologo sarà comunque integro, ma verrà prodotto il 50% in meno della proteina codificata dai geni deleti. DELEZIONE DEL 22Q11.2 La delezione del 22q11.2 avviene in una persona su 4000. Essa può causare diverse patologie a seconda della grandezza esatta della delezione e di quali sono i geni deleti. La principale patologia è la sindrome di George, in cui la delezione riguarda 40 geni. Un gene con un ruolo particolarmente importante in questa malattia è TBX1, che è fondamentale per lo sviluppo delle strutture fetali che permettono lo sviluppo corretto di testa e collo. Oltre ad avere anomalie cranio facciali, questi individui hanno anche ipoplasia (sviluppo deficitario di un organo o di una parte di esso) del timo e delle paratiroidi. Nel timo, se c’è ipoplasia, si verifica una scarsa produzione di linfociti T maturi, che causa immunodeficienza. Altre caratteristiche dei soggetti affetti dalla sindrome di George sono malformazioni cardiache e patologie psichiatriche come la schizofrenia. DELEZIONE DEI 5P La prima delezione ad essere scoperta è quella del 5p, chiamata anche sindrome cri du chat (=”pianto del gatto”). Come nel caso della delezione del 22q11.2, i sintomi sono più complessi e più gravi in base alla grandezza e ai geni inclusi nella delezione. I sintomi principali sono:  Struttura anormale della laringe  Anomalie facciali  Difetti cardiaci  Ritardo mentale  Ipotonia muscolare  Difficoltà nella nutrizione DELEZIONE DEL 7Q11.23 La delezione del 7q11.23, chiamata anche sindrome di Williams, colpisce 1 persona su 10/20000 anti. Un gene con un ruolo particolarmente importante è l’ELN, che è fondamentale nel fornire elasticità a molti tessuti. I sintomi dati dalla perdita di ELN sono a carico del tessuto connettivo e causano:  Anomalie facciali  ES. setto nasale largo, labbra larghe ecc.  Anomalie dei vasi sanguigni  ipertensione Altri sintomi sono  Di tipo psicologico  individui estremamente estroversi e con buona proprietà di linguaggio, ma anche con disturbi dell’apprendimento, ansia e tratti ossessivo-compulsivi.  Relativi alla maggior sensibilità della vitamina D  aumenta l’assorbimento di calcio, che causa scarso appetito e propensione a sviluppare calcoli renali DELEZIONE DEL 17P12 La delezione del 17p12 causa una neuropatia ereditaria con predisposizione alle paralisi da pressione. I sintomi principali sono la perdita sensoriale e la debolezza muscolare a seguito di stimoli pressori (ES. nelle braccia quando si ha uno zaino sulle spalle). Questa neuropatia non grave di per sé, ma è pregiudicante la qualità di vita (ES. non si può stare seduti a lungo ecc.). DUPLICAZIONI CROMOSOMICHE CARATTERISTICHE  Un pezzo di cromosoma viene ripetuto;  Come per le delezioni, l’effetto dipende da quanti e quali gene sono presenti nel tratto duplicato;  Per questi geni viene prodotta più proteina del normale (50% in più). DUPLICAZIONE DEL 17P12 La duplicazione del gene 17p12 è una neuropatia che viene anche chiamata sindrome di Charcot-Marie- Tooth. La neuropatia è progressiva e colpisce sia i neuroni motori che quelli sensoriali. Un gene incluso in 17p12 con un ruolo particolarmente importante è PMP22, che codifica una proteina che compone la mielina. La presenza in eccesso di tale proteina causa: - Tratti di fibre nervose con intorno mielina danneggiata - La formazione di avvolgimenti con mielina danneggiata coperta da mielina normale Se la duplicazione di una certa regione cromosomica comporta dei sintomi, la delezione della stessa regione può comportare sintomi almeno in parte correlati. (VEDI: DELEZIONE DEL 17P12) INVERSIONI CROMOSOMICHE CARATTERISTICHE  Un pezzo di cromosoma è invertito di 180 gradi;  L’inversione di per sé non ha effetti clinici, a meno che il punto di rottura non sia all’interno del gene stesso, compromettendolo;  Le inversioni causano un appaiamento anomalo tra i cromosomi omologhi durante la meiosi. Perché si forma un appaiamento anomalo tra cromosomi omologhi? L’appaiamento anomalo tra cromosomi omologhi si forma perché uno dei due deve formare un’ansa per far sì che le regioni omologhe combacino. Conseguenze di un’inversione … durante la meiosi se avviene un crossing-over nella regione del loop Tipo di inversione Prodotti della meiosi Conseguenze Pericentrica Un cromatidio normale Nessuna conseguenza Un cromatidio con l’inversione Le stesse che per il genitore. Se l’inversione non ha interrotto geni importanti, non ci saranno conseguenze sulla salute, ma ci saranno appaiamenti anomali in meiosi. Due cromatidi con una parte deleta e una duplicata Produzione di gameti che hanno subito delezione o duplicazione, che causano ridotta fertilità. Paracentrica Un cromatidio normale Nessuna conseguenza Un cromatidio con l’inversione Le stesse che per il genitore. Se l’inversione non ha interrotto geni importanti, non ci saranno conseguenze sulla salute, ma ci saranno appaiamenti anomali in meiosi. Un cromatidio dicentrico Produzione di gameti con aneuploidia, che causano ridotta fertilità. Un cromatidio acentrico TRASLOCAZIONI CARATTERISTICHE  È un trasferimento/scambio di pezzi di cromosomi;  Come per le inversioni, la traslocazione di per sé non ha effetti clinici a meno che non siano interrotti geni importanti. I problemi ci sono però per la progenie, in quanto in meiosi possono essere prodotti gameti anormali. TRASLOCAZIONE RECIPROCA La traslocazione reciproca è uno scambio di pezzi più o meno grandi alle estremità tra due cromosomi. Essa colpisce 1 persona su 650 nella popolazione. L’effetto della traslocazione sui gameti dipende in gran parte da come si dispongono i cromosomi quando segregano in metafase I. La segregazione consegue che 2 cromosomi vanno in una cellula figlia e 2 nell’altra. Ci sono due possibilità di segregazione.  Segregazione alternata  produce o Gameti con la stessa traslocazione del genitore o Gameti normali  Segregazione adiacente  causa aborto spontaneo o gravi disabilità. Ci sono 2 possibili combinazioni di gameti: o Gameti con delezione del cromosoma 1 e duplicazione del 2 e gameti con delezione del cromosoma 2 e duplicazione dell’1 o Gameti con duplicazione del cromosoma 1 e delezione del 2 e gameti con duplicazione del cromosoma 2 e delezione dell’1 MALATTIE GENICHE DOMINANTI (AUTOSOMICHE) Le malattie geniche sono causate da una mutazione di un singolo gene, per cui sono più piccole rispetto alle mutazioni delle malattie cromosomiche. A seconda di dove si trova nel genoma il gene colpito, le malattie geniche possono essere autosomiche, legate ai cromosomi sessuali, o legate al DNA mitocondriale. CARATTERISTICHE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI  Colpiscono ugualmente maschi e femmine, e vengono trasmesse da entrambi  Ogni individuo con la malattia ha almeno un genitore con la malattia  Se il genitore malato è eterozigote, c’è il 50% di probabilità che la malattia venga trasmessa ad ogni figlio ACONDROPLASIA L’acondroplasia è la più comune forma di nanismo e colpisce circa 1 persona ogni 25mila nati vivi. Essa è data da mutazioni eterozigoti del gene FGFR3, situato sul cromosoma 4. Nella maggior parte dei casi l’aspettativa di vita è normale. Le mutazioni di FGFR3 che causano acondroplasia provocano la produzione di un recettore per i fattori di crescita dei fibroblasti. Il recettore nello stato attivo rallenta l’ossificazione endocondrale, cioè la crescita delle ossa lunghe. Oltre il 99% dei casi di acondroplasia sono causati da sostituzioni dell’amminoacido arginina alla posizione 380 della proteina (ES. Arg380Cys). PROGENIE L’omozigosi delle mutazioni che causano acondroplasia è letale ancora prima della nascita. La progenie di 2 individui eterozigoti invece ha un rapporto fenotipico 2:1. Ciò significa che 2 figli su 3 hanno la malattia (eterozigoti) e uno sarà sano (omozigote per l’allele normale). Anche se padre e madre sono sani possono avere un figlio affetto. Ciò significa che la mutazione è avvenuta de novo, cioè non è presente nella linea somatica dei genitori. Come compare una mutazione de novo? Un piccolo numero di nuove mutazioni non presenti nella cellula madre compare nelle cellule figlie ad ogni divisione cellulare. Quando questo avviene nelle cellule germinali, le nuove mutazioni si avranno nei gameti da esse derivati e quindi, in caso di fecondazione, nello zigote. RICORDA: Come i tratti studiati da Mendel, le malattie geniche autosomiche possono essere dominanti o recessive. Nel caso delle malattie dominanti, è sufficiente che uno dei due cromosomi abbia l’allele di malattia affinché la malattia si manifesti. A causa delle continue divisioni mitotiche degli spermatogoni, l’80% delle mutazioni de novo osservate nei figli derivano dai gameti paterni. Il principale fattore correlato con il numero di mutazioni de novo nei figli è l’età del padre: + il padre è vecchio, maggiori sono le mutazioni presenti negli spermatogoni. Ci sono malattie che possono essere causate solo da mutazioni de novo (= non trasmesse dai genitori) PROGERIA (SINDROME DI HUTCHINSON-GILFORD) La sindrome di Hutchinson-Gilford colpisce 1 persona su 40 milioni ed è caratterizzata da invecchiamento precoce. L’aspettativa di vita è in media 14 anni, per cui gli individui affetti non raggiungono nemmeno la maturità sessuale. Solitamente i soggetti affetti muoiono per cause cardiache a causa della formazione di placche nelle arterie. La sindrome di Hutchinson-Gilford è causata da mutazioni eterozigoti del gene LMNA, situato sul cromosoma 1 e codificante la lamina A. La maggior parte dei casi documentati è inoltre associata a mutazioni sinonime nella tripletta che codifica per glicina 608. LAMINA A La mutazione sinonima alla base della progeria fa sì che venga riconosciuto un sito di splicing dentro l’esone 11, dove non dovrebbe essere (sito di splicing criptico). Questa alterazione causa la produzione di una lamina A che è 50 amminoacidi più corta del normale, chiamata progerina. La lamina A normalmente forma la lamina nucleare, involucro interno del nucleo con diverse e importanti funzioni tra i quali il legarsi alla cromatina. La presenza della lamìna A alterata dallo splicing anomalo causa dei rigonfiamenti del nucleo che a loro volta alterano i legami con la cromatina: questo ostacola la riparazione del DNA. Le mutazioni che in tutti noi nel tempo si accumulano e concorrono via via all’invecchiamento delle cellule, in questi individui si accumulano molto più velocemente. COREA DI HUNTINGTON La corea di Huntington è una malattia neurodegenerativa che colpisce 1 persona su 100mila nati vivi. L’aspettativa di vita è di 10-30 anni dalla diagnosi. Tale patologia è causata da mutazioni dinamiche nel gene HTT. Quest’ultimo codifica per una proteina chiamata huntingtina, che contiene una regione costituita da 10-35 triplette CAG che codificano per le glutamine. Errori di strand slippage durante la replicazione del DNA (comuni in regioni altamente ripetitive) sono più probabili all’aumentare della lunghezza della sequenza ripetuta, e portano ad un ulteriore aumento del numero di triplette nelle generazioni. A causa della correlazione tra numero di triplette e probabilità di strand slippage, i soggetti con un numero intermedio (29-35) sono ad alto rischio di avere figli con la malattia, e sono in uno stadio detto di pre- mutazione. Da 36 triplette in su invece si iniziano ad avere i sintomi della malattia. La huntingtina mutata inoltre tende a formare degli aggregati proteici che si accumulano all’interno delle cellule, e sono tossici soprattutto per i neuroni di due aree del cervello: il nucleo caudato e il putamen. Il fatto che più triplette ci siano e più aumenti la tendenza ad un ulteriore aumento del numero di ripetizioni causa il fenomeno dell’anticipazione genetica, caratteristica comune a tutte le malattie da espansione di triplette. Di generazione in generazione, le triplette aumentano e la malattia ha esordio sempre più precoce e decorso più rapido SINTOMI  Depressione  Irritabilità  Difficoltà nel prendere decisioni  Movimenti involontari Il gene LMNA è pleiotropico, per cui le sue mutazioni sono associate a diverse malattie. MALATTIE DA PRIONI Le malattie da prioni sono un gruppo di encefalopatie spongiformi che colpiscono circa 1 persona su 1 milione generalmente nell’età adulta (se la causa è genetica). Da quando si manifestano sono sempre fatali in modo rapido. Le malattie da prioni sono l’unico esempio di malattie genetiche trasmissibili. Se la causa è genetica, sono causate da mutazioni nel gene PRNP, che è sul cromosoma 20 e codifica la proteina prionica (Prp). Quest’ultima è poco conosciuta, ma probabilmente serve al funzionamento delle sinapsi tra neuroni. La proteina prionica, che, a causa della mutazione si ripiega nel modo sbagliato (+ foglietti beta e – eliche alfa del normale), si accumula nel cervello e causa la morte di numerosi neuroni. Quando il numero di cellule morte è elevato, gli aggregati proteici formano placche che sono tossiche anche per gli altri tessuti cerebrali. MALATTIA DI CREUTZFELD-JACOB La malattia da prioni più comune è la malattia di Creutzfeld-Jacob (“mucca pazza”), che può essere causata anche dall’ingestione di carne di animali infetti da malattia da prioni. SINTOMI - Atassia - Perdita di memoria - Alterazioni comportamentali - Debolezza muscolare - Contrazioni involontarie - Demenza INSONNIA FAMILIARE FATALE L’insonnia familiare fatale è una malattia che causa una crescente incapacità di dormire, seguita da coma e morte. Essa è causata dalla mutazione Asp178Asn in combinazione col polimorfismo 129Met nella proteina Prp. SINTOMI - Insonnia - Reazioni di spavento esagerate - Impossibilità di dormire - Allucinazioni - Demenza  Ritardi nello sviluppo motorio (ES. capacità di camminare)  Deficit intellettivo  Autismo (spesso) A LIVELLO FISICO:  Faccia allungata  Orecchie grandi  Mandibola sporgente Questi sintomi non sono presenti durante l’infanzia. MODALITÀ DI TRASMISSIONE La modalità di trasmissione è anomala e complessa, perché caratterizzata da:  Espressività variabile  Sbilanciamento di trasmissione materna/paterna (l’espansione delle triplette avviene soprattutto nella meiosi materna)  Anticipazione genica  di generazione in generazione, le triplette aumentano e la malattia ha esordio sempre più precoce e decorso più rapido SINDROME DI RETT La sindrome di Rett è una malattia del neurosviluppo che colpisce 1 persona ogni 10000 nate. È osservata esclusivamente nelle femmine, perché nei maschi è tanto grave che non arrivano nemmeno alla nascita. La malattia si manifesta tra i 6 e i 18 mesi di età, quando lo sviluppo si arresta. Le capacità relative alla parola, al camminare, al nutrirsi e respiratorie acquisite fino a quel momento cominciano a regredire. La causa di questa sindrome sono mutazioni nel gene MECP2, che codifica un fattore di trascrizione che funziona perlopiù come repressore dell’espressione di diversi altri geni. I geni regolati da MECP2 sono particolarmente importanti per lo sviluppo del cervello e per la formazione di connessioni tra i neuroni. Oltre ai sintomi neurologici, la sindrome di Rett è associata anche alla sindrome del QT lungo. FASI SINTOMATOLOGICHE 1. Esordio precoce (6-18 mesi)  Perdita di interesse nei giochi  Contatto visivo non più mantenuto 2. Regressione dello sviluppo (1-4 anni)  Regressione delle capacità di parola e delle abilità motorie acquisite  Classici movimenti ripetitivi delle mani  Possibili cambiamenti nel modo di respirare (ES. iperventilazione, respiro trattenuto) 3. Stadio pseudostazionario (2-10 anni)  Possono comparire convulsioni e aprassia, cioè difficoltà nell’eseguire anche semplici movimenti volontari 4. Deterioramento motorio tardivo (da 10 anni in poi)  Debolezza, rigidità, spasticità progressiva  Scoliosi Dalla fase 4 in poi c’è stabilità a livello cognitivo (solitamente con ritardo mentale molto grave). DISTORFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE La distrofia muscolare di Duchenne colpisce 1 persona su 3000. Essa è causata da mutazioni del gene DMD, codificante la distrofina. La distrofina ancora l’actina (una delle principali proteine coinvolte nella contrazione muscolare) con un complesso di proteine sulla membrana delle cellule muscolari, a sua volta ancorato alla matrice extracellulare. In assenza di distrofina funzionale, la membrana delle cellule muscolari (sarcolemma) è molto più instabile, e si rompe. La fuoriuscita di proteine utili alla cellula e l’entrata di ioni calcio causano la morte delle cellule del muscolo. Nel lungo termine, ci sono infiltrazioni di tessuto adiposo e fibrotico nel muscolo, che rimpiazzano le fibre muscolari perdute. Questo causa ingrossamento apparente dei muscoli e debolezza progressiva. MUTAZIONI DEL GENE DMD L’assenza di distrofina funzionale nella distrofia di Duchenne è causata da mutazioni frameshift o nonsense. Le mutazioni in-frame (=inserzioni/delezioni di 3 nucleotidi) o missense (puntiformi) possono causare una forma meno grave di distrofia: la distrofia di Becker. DISTROFIA MUSCOLARE DI BECKER La distrofia muscolare di Becker ha un decorso simile alla distrofia muscolare di Duchenne, ma generalmente più tradivo e meno aggressivo. Possono comunque insorgere cardiopatia dilatativa e aritmie. La speranza di vita è 40-50 anni. SINTOMI  Debolezza progressiva che porta al bisogno di una sedia a rotelle verso i 10-11 anni di età  Complicanze respiratorie  Cardiopatia dilatativa e aritmie  causate dal malfunzionamento della distrofina nel muscolo cardiaco I soggetti affetti spesso muoiono per arresto cardio-respiratorio intorno ai 20-22 anni di età. MALATTIE Y-LINKED Il cromosoma Y ha meno di 100 geni che codificano per una proteina, tutti coinvolti nella determinazione del sesso maschile. L’effetto di mutazioni sul cromosoma Y determina vari gradi di infertilità maschile. Un esempio di malattia Y-linked è quella correlata alla duplicazione di un segmento del cromosoma 1 traslocato sul cromosoma Y. La duplicazione contiene DCAFB, un gene conosciuto per essere associato alla sordità. MALATTIA MTDNA-LINKED Le malattie mtDNA-linked riguardano il DNA mitocondriale, anche se non tutte le malattie mitocondriali sono causate da mutazioni del mtDNA. CARATTERISTICHE  Sia maschi che femmine possono essere ugualmente affetti  La malattia può essere trasmessa solo dalle femmine  Una madre affetta trasmette generalmente la malattia a tutta la progenie NEUROPATIA OTTICA DI LEBER La neuropatia ottica di Leber è una malattia che colpisce 1 persona su 15/50mila. Essa è costituita dalla progressiva e improvvisa perdita della vista tra i 18 e i 30 anni, poi si stabilizza. Lo scotoma centrale rimane e tende a espandersi. Possono essere presenti altri sintomi, come tremori e disturbi motori. La neuropatia ottica di Leber è caratterizzata da penetranza incompleta, e sembra seguire un modello a soglia: se oltre il 90% dei mitocondri hanno la mutazione si manifesta la patologia. Possono giocare un ruolo molto importante anche i fattori non genetici (fumo, alcool, stress psicologico…). La maggioranza dei casi è associata a 3 specifiche mutazioni nei geni mitocondriali ND4, ND1 e ND6. Le mutazioni riducono la produzione di ATP e liberano i radicali liberi, che causano la morte delle cellule dei gangli della retina. SINDROMI DA ROTTURA DEI CROMOSOMI Alcune malattie genetiche, solitamente recessive, hanno come effetto la rottura dei cromosomi (malattie con effetti simili a quelli di radiazioni e agenti mutageni). Ciò è causato da mutazioni in geni che codificano le proteine necessarie per la riparazione del DNA. Tra le sindromi da rottura dei cromosomi troviamo:  Atassia-teleangectasia (sindrome di Louis-Bar)  mutazioni nel gene ATM, che codifica per una proteina che, oltre a regolare il ciclo cellulare, è coinvolta nella riparazione delle rotture a doppio filamento.  Anemia di Fanconi  mutazioni in diversi geni (FANCA, FANCB, FANCC…) coinvolti nella riparazione della reticolazione del DNA (reticolazione DNA=legame covalente tra 2 nucleotidi su 2 eliche diverse).  Xeroderma pigmentoso  mutazioni in geni (XPA, XPG…) coinvolti nella riparazione dei dimeri di timina (dimeri di timina=legame covalente in eccesso tra due T sulla stessa elica). La diagnosi clinica di queste malattie è complicata, in quanto i sintomi possono essere variabili e complessi. Tutte portano a rischio più alto di sviluppare tumori. I sintomi dipendono però dal meccanismo di riparazione del DNA colpito: o Atassia teleangectasia: sintomi perlopiù neurologici, probabilmente a causa di anomalie legate allo smaltimento anomalo della proteina ATM mutata. Queste anomalie portano ad un aumento dei lisosomi (tossico soprattutto per le cellule neuronali) o Anemia di Fanconi: per motivi non del tutto chiariti, i sintomi sono perlopiù a carico del midollo osseo. C’è una progressiva aplasia midollare (il midollo osseo non produce abbastanza cellule del sangue).  dal loro effetto (se protegge molto da una malattia tenderà a diffondersi, se alza di molto il rischio di malattia tenderà a rimanere rara / scomparire)  dal caso (mutazioni non particolarmente importanti a livello medico) Non esistono mutazioni svantaggiose comuni, poiché tale mutazione muore con la persona che ne è affetta, quindi prima o poi scomparirà. APPROCCI PER IDENTIFICARE MUTAZIONI I due approcci principali (escludendo gli esperimenti in laboratorio) per identificare mutazioni associate a una malattia sono:  Analisi su famiglie  Studi di popolazione CARATTERI MONOGENICI VS CARATTERI POLIGENICI Caratteri monogenici Caratteri poligenici 1 gene  1 fenotipo + geni  1 fenotipo Caratteri qualitativo-semplice Carattere quantitativo-complesso Può esserci variabilità individuale: Espressività variabile Penetranza incompleta Geni modulatori Epistasi Ambiente I geni sono varianti che predispongono a un determinato fenotipo. Il fenotipo che si manifesta è dato dalla relazione tra i geni e i fattori ambientali Trasmissione mendeliana nelle famiglie Trasmissione non mendeliana nelle famiglie La presenza/assenza delle patologie viene descritta tramite frequenze fenotipiche, frequenze alleliche e frequenze genotipiche Le patologie sono presenti in modo continuo nella popolazione e sono distribuite come una gaussiana. MALATTIE MONOFATTORIALI VS MALATTIE MULTIFATTORIALI Malattie monogeniche Malattie poligeniche 1 gene mutato → 1 fenotipo patologico + geni mutati → 1 fenotipo patologico Si eredita il gene causale e la malattia Variante causale Si eredita la predisposizione alla malattia Molte varianti/alleli di suscettibilità La variabilità individuale è data da: Espressività variabile Penetranza incompleta Mutazioni in altri geni Ambiente e stile di vita La variabilità individuale è data da: Effetto globale di quello che si è ereditato Ambiente e stile di vita RARE nella popolazione Le più frequenti sono comunque osservate in una persona su migliaia ES. fibrosi cistica, distrofia muscolare di Duchenne COMUNI nella popolazione ES. ipertensione arteriosa, asma, obesità, diabete, ictus, infarto, depressione, Alzheimer MODELLO A SOGLIA DI FALCONER Il modello a soglia di Falconer afferma che la patologia si manifesta dopo il superamento di una soglia limite, data dalla relazione tra fattori ambientali e predisposizione genetica. Il modello a soglia di Falconer può essere così riassunto: ҉ Caso 1  moderata predisposizione genetica, moderata influenza dell’ambiente/stile di vita ҉ Caso 2  moderata predisposizione genetica, elevata influenza dell’ambiente/stile di vita  malattia ҉ Caso 3  elevata predisposizione genetica, moderata influenza dell’ambiente/stile di vita Anche il rischio di ricorrenza della malattia, modulato dalla gravità della malattia, dal numero di famigliari affetti e dal grado di parentela coi famigliari affetti, è descrivibile tramite il modello soglia. STRATEGIE DI STUDIO Per capire quanto conta la genetica nel raggiungimento o meno della soglia di malattia (= quanto è alta l’ereditabilità) ci sono diverse strategie.  Studi sui gemelli monozigoti  Sudi di adozione  Studi sull’aggregazione familiare  GWAS STUDI SUI GEMELLI Nel caso degli studi su gemelli, la differenza tra la concordanza tra gemelli monozigoti e dizigotici fornisce un’indicazione importante sull’ereditabilità. Di fatto si mettono a confronto individui che condividono il 100% del loro genoma (monozigoti) con individui che condividono il 50% del loro genoma (dizigotici), teoricamente controllando l’ambiente. Ci sono diverse formule per calcolare l’ereditabilità di un carattere. Una delle più semplici è la formula di Jaquard: (P% di MZ – P % di DZ)/(1-P % di DZ). STUDI DI ADOZIONE Nel caso degli studi di adozione, il risultato è particolarmente indicativo per quanto riguarda il ruolo dell’ambiente (=dei fattori non genetici). Di fatto si mettono a confronto individui che condividono il 50% del loro genoma (fratelli/sorelle biologici) con individui che condividono lo 0% (fratelli/sorelle adottivi), teoricamente controllando l’ambiente. STUDI SULLE FAMIGLIE Nel caso degli studi su famiglie, quello che fornisce un’idea dell’importanza della genetica è la differenza tra il tasso di ricorrenza tra fratelli/sorelle e tra individui non imparentati nella popolazione. STUDI DI AGGREGAZIONE FAMILIARE Anche negli studi di aggregazione famigliare va tenuto conto della proporzione del genoma che è condivisa tra individui della stessa famiglia. STUDI DI GEMELLI OMOZOGOTI SEPARATI ALLA NASCITA Il miglior caso a livello scientifico sono i gemelli monozigoti separati dalla nascita – ovviamente molto difficile. I gemelli sono comunque uno strumento potente per studiare la componente genetica, ma sono rari. Le famiglie vanno bene ma non forniscono informazioni molto precise se non la possibilità di fare calcoli su quanto una patologia tenda a ricomparire tra parenti di chi ce l’ha. GWAS Lo strumento più potente/accessibile che abbiamo al momento sono i GWAS. Nel caso dei GWAS si guardano le singole basi, che sono circa 2 milioni, sparse lungo tutto il genoma. I GWAS possono anche essere fatti senza casi e controlli, ma su un tratto quantitativo come l’altezza, la gravità di una malattia ecc. In base al genotipo della persona a livello della base che interessa, la polimerasi incorporerà il corrispondente nucleotide fluorescente, e il colore della “bead” rilevato sarà informativo del genotipo.