Glomerulonefriti Primitive, Appunti di Nefrologia

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Glomerulonefriti Primitive (patologie in cui il rene è il solo, o il predominante, organo interessato) Tra le glomerulonefriti primitive proliferative vi sono:  GN proliferativa essudativa diffusa post-infettiva (post-streptococcica)  GN a depositi mesangiali di IgA (malattia di Berger)  GN proliferativa extra-capillare (GN rapidamente progressiva “a semilune”)  GN membrano-proliferativa (GNMP) Tra le glomerulonefriti primitive non proliferative ci sono:  GN a lesioni minime (nefrosi lipoidea: “minimal change”)  Glomerulosclerosi focale e segmentaria  GN membranosa GN proliferativa essudativa diffusa post-infettiva (post-streptococcica) Definizione: malattia glomerulare prototipica con eziologia da immunocomplessi Incidenza: tipicamente insorge nei bambini da 6 a 10 anni, ma possono essere colpiti anche gli adulti Eziologia: compare 1-4 settimane dopo un’infezione faringea o cutanea da streptococco β-emolitico di β-emolitico di emolitico β-emolitico di di β-emolitico di gruppo β-emolitico di A, tuttavia nel 10% dei casi non vi è una precedente infezione streptococcica (idiopatica) Patogenesi: è causata da immunocomplessi contenenti Ag streptococcici e Ab specifici: 1) Il legame Ab-Ag può avvenire in circolo o in situ (direttamente nel glomerulo), in sede subepiteliale (tra lo strato esterno della MBG e i podociti) 2) Questi accumuli, composti da IgM/IgG legate all’antigene streptococcico (esogeno), provocano attivazione in loco del complemento  persistente risposta infiammatoria: liberazione di chinine  richiamo di granulociti  danno anatomo-istologico: ispessimento della MBG  ↓ filtrazione glomerulare Aspetti clinici: tra il manifestarsi dell’infezione e l’insorgenza della glomerulonefrite decorre un periodo di latenza che, nel caso di una faringotonsillite, va dai 7 ai 10 giorni, nel caso di infezioni cutanee (impetigine) è più prolungato e può arrivare a più di due settimane  trascorso il periodo di latenza, la malattia esordisce con una sindrome β-emolitico di nefritica acuta, caratterizzata da: 1) Ematuria “a lavatura di carne” (urine di colore coca-cola) 2) Oliguria 3) Proteinuria moderata 4) Ipertensione da lieve a moderata 5) Edema periorbitale 6) Casts (aggregati cilindrici costituiti da proteine o GR) nelle urine Prognosi: oltre il 95% dei bambini guarisce completamente dopo un trattamento volto a mantenere l’equilibrio elettrolitico; negli adulti la malattia è meno benigna e nel 50% dei casi le lesioni glomerulari stentano a risolversi, con possibile evoluzione verso insufficienza β-emolitico di renale β-emolitico di cronica Quadro istologico (M.O.): 1) ↑ volume dei glomeruli: glomeruli grandi e ipercellulati  l’ipercellularità è causata da: 1) infiltrazione granulocitaria intraglomerulare (tale da ostruire sia il polo sia urinifero sia vascolare) 2) proliferazione endoteliale e mesangiale (può portare ad assottigliamento della capsula di Bowman con occlusione del polo urinifero) 2) Infiltrazione granulocitaria e proliferazione sono globali e diffuse (cioè, interessano tutti i lobuli di tutti i glomeruli) e determinano ↓ spazio sottocapsulare  ↓ filtrazione glomerulare  oligo-anuria 3) Casts intratubulari (accumuli proteici che occupano interamente il tubulo renale) 4) MBG intatta I.F.: depositi granulari mesangiali e subepiteliali di IgG e C3 M.E.: grossi depositi elettrondensi subepiteliali con l’aspetto di gobbe (humps) che rappresentano i complessi Ag-Ab sulla superficie subepiteliale Esami di laboratorio: ↓↓ frazione C3 del complemento (per 3-8 sett.) per eccessiva stimolazione dello stesso e suo depauperamento GN a depositi mesangiali di IgA (malattia di Berger) Definizione: caratterizzata dalla presenza di prominenti depositi di IgA nelle regioni mesangiali ed ematuria ricorrente, è il tipo di glomerulonefrite più diffusa nel mondo (forma più comune in Italia) Incidenza: bambini e giovani adulti sono i soggetti più colpiti Eziologia e patogenesi : può essere primaria (idiopatica) o associata a malattie sistemiche: 1) Lo sviluppo della nefropatia a IgA primaria sembra legato ad alterazioni genetiche o acquisite della regolazione immunitaria che comportano ↑ sintesi di IgA a livello delle mucose in risposta all’esposizione dell’apparato respiratorio e GI ad agenti ambientali (virus, batteri, proteine alimentari)  gli immunocomplessi contenenti IgA1 vengono intrappolati nel mesangio, dove attivano la via alternativa del complemento innescando un danno glomerulare 2) Tra le malattie sistemiche che si associano a nefropatia a IgA vi sono: celiachia, in cui vi è ↑ produzione di IgA in risposta all’esposizione al glutine, e malattie epatiche, in cui si ha ↓ clearance degli immunocomplessi contenenti IgA Aspetti clinici: 1) Episodi di macroematuria ricorrenti (di solito 1-2 gg da un episodio infettivo) 2) Microematuria persistente 3) Proteinuria di entità variabile 4) Ipertensione arteriosa (talora) 5) Occasionalmente si sviluppa una sindrome β-emolitico di nefritica β-emolitico di acuta Prognosi: 20-50% lenta progressione verso l’insufficienza β-emolitico di renale β-emolitico di cronica entro 20 anni Quadro istologico (M.O.): 1) Espansione dei glomeruli per proliferazione del mesangio segmentale e focale (ristrette a segmenti di singoli glomeruli) con ↑ matrice 2) Forme più gravi: aree di sclerosi, necrosi fibrinoide o semilune I.F.: depositi mesangiali diffusi (anche nei glomeruli apparentemente indenni) di IgA, spesso associati a C3 e properdina e a una minore quantità di IgG o IgM Esami di laboratorio: ↑ IgA sieriche (nel 50% dei casi), C3 e C4 nella norma GN proliferativa extra-capillare (GN rapidamente progressiva “a semilune”) Eziologia: rappresenta nell’80% dei casi una complicanza della glomerulonefrite post-streptococcica (adulti), nel 10% è idiopatica e nel restante 10% dei casi si associa a malattie sistemiche (LES, panarterite nodosa, sindrome di Goodpasture) Classificazione e patogenesi : GNRP può essere causata da diverse malattie, alcune renali, altre sistemiche. Nella β-emolitico di maggior β-emolitico di parte β-emolitico di dei β-emolitico di casi, β-emolitico di il β-emolitico di danno β-emolitico di glomerulare β-emolitico di è β-emolitico di di β-emolitico di tipo β-emolitico di immuno-emolitico di mediato e, in base ai reperti immunologici, la GNRP si divide in tre gruppi: 1) GNRP di tipo I: malattia renale indotta dagli anticorpi anti-MBG, diretti contro componenti della membrana basale glomerulare, soprattutto il collagene di tipo IV  un peptide all’interno della porzione non collagena della catena α3 del collagene di tipo IV è Ag comune agli alveoli e all’MBG: infatti, in alcuni pazienti gli anticorpi anti-MBG riconoscono anche componenti della membrana basale degli alveoli polmonari, causando un quadro clinico di emorragia polmonare associata a un’insufficienza β-emolitico di renale (sindrome di Goodpasture) 2) GNRP di tipo II: malattie causate da deposizione degli immunocomplessi  GNRP è una complicanza di una qualsiasi glomerulonefrite da immunocomplessi (es. GN post-infettiva) Glomerulosclerosi focale e segmentaria (FSGS) Definizione: variante della GN minimal change, lesione caratterizzata dalla sclerosi di alcuni, ma non di tutti, i glomeruli (focale); e nei glomeruli interessati, solo una parte del convoluto capillare è coinvolta (segmentaria) Incidenza: è la causa più frequente di sindrome β-emolitico di nefrosica negli adulti e si osserva con maggiore frequenza in pazienti sottoposti a trapianto renale Eziologia e patogenesi : FSGS si sviluppa nelle seguenti situazioni: 1) Primitiva (FSGS idiopatica) 2) Secondaria, in associazione ad altre patologie (infezione da HIV, dipendenza da eroina, anemia falciforme, obesità massiva, nefropatia a IgA) 3) Parte di una risposta adattativa alla perdita di tessuto renale (ablazione renale), dovuta ad anomalie congenite (agenesia renale unilaterale o displasia renale) o a cause acquisite (nefropatia da reflusso o ipertensiva) 4) Forme ereditarie causate da mutazioni di geni che codificano per le proteine localizzate nel diaframma di filtrazione (podocina, nefrina, α-actinina 4, TRPC6) In tutte queste condizioni si ha degenerazione e distruzione focale delle cellule epiteliali viscerali (podociti) con lesione dei processi pedicillari (simile all’alterazione diffusa delle cellule epiteliali tipica della GN minimal change )  ↑ permeabilità della membrana di filtrazione  fuoriuscita di proteine plasmatiche  ↑ deposizione di matrice ialina extracellulare  ialinosi e sclerosi focale e segmentaria Aspetti clinici: differiscono da quelli tipici della malattia a lesioni minime per i seguenti aspetti: 1) Sindrome β-emolitico di nefrosica β-emolitico di severa, caratterizzata da proteinuria non selettiva 2) Talora, microematuria ed ipertensione arteriosa 3) Scarsa risposta ai corticosteroidi Prognosi: lenta progressione verso l’insufficienza β-emolitico di renale β-emolitico di cronica con almeno un 50% che sviluppa una ESRD (uremia) entro 10 anni; possibili remissioni spontanee più o meno durature Quadro istologico (M.O.)  < 20-50% dei glomeruli: 1) Sclerosi focale e segmentaria, ossia vi è l’interessamento di alcuni glomeruli (focale) e nei glomeruli interessati solo una parte della rete capillare è coinvolta (segmentaria)  le lesioni tendono inizialmente a coinvolgere i glomeruli iuxtamidollari e divengono poi più generalizzate 2) Nei segmenti sclerotici si ha: - collasso delle anse capillari - ↑ matrice mesangiale - aderenze flocculo-capsulari - deposito segmentario di proteine plasmatiche lungo la parete dei capillari (ialinosi) che può diventare così cospicuo da determinare l’occlusione dei lumi capillari I.F.: depositi di IgM e C3 nel mesangio e nelle aree sclerotiche M.E.: sia le aree sclerotiche sia quelle non sclerotiche mostrano un danno β-emolitico di diffuso β-emolitico di dei β-emolitico di pedicelli, distacco focale delle cellule epiteliali e denudamento dell’MBG sottostante Esami di laboratorio: C3 e C4 nella norma Glomerulonefrite membranosa (continua sulle sbobine…) Definizione: nefropatia caratterizzata clinicamente da sindrome β-emolitico di nefrosica e istologicamente da ispessimento della parete capillare glomerulare dovuto all’accumulo di depositi contenenti Ig lungo il lato subepiteliale della MBG Patogenesi: GN membranosa consiste nel deposito di anticorpi lungo la membrana basale glomerulare , che risulta ispessita. Può essere:  Primaria o idiopatica, considerata una malattia autoimmune in cui vengono prodotti autoanticorpi diretti contro un antigene renale (Ab anti-PLA2R podocitario), con formazione di immunocomplessi in situ a livello subepiteliale  Secondaria, associata a patologie sistemiche (LES) Aspetti clinici: si manifesta soprattutto nei maschi adulti, solitamente con sindrome β-emolitico di nefrosica ad esordio insidioso (proteinuria massiva, ipoalbuminemia, edema generalizzato, iperlipidemia e lipiduria) Prognosi: evoluzione verso l’uremia o persistenza della proteinuria; frequenti remissioni spontanee con possibili ricadute (il trattamento immunosoppressivo non sempre è consigliato data la spontanea remissione!) Quadro istologico (M.O.): 1) Stadio I: normale, nessun reperto di rilievo al M.O. 2) Stadio II: danno alla MBG (massiva proliferazione): ispessimento regolare e diffuso della parete capillare glomerulare (MBG) causato da depositi elettrondensi di immunocomplessi subepiteliali, con scomparsa dei processi pedicillari; tra questi depositi si osserva la formazione di estroflessioni della membrana basale, le spicole sottoepiteliali (spikes) 3) Stadio III: MB ispessita con aspetto “a catenella” 4) Stadio IV: MB notevolmente ispessita I.F.: depositi lineari di IgG e C3 a livello della membrana basale (lungo il lato subepiteliale della MBG), in quanto gli anticorpi sono diretti contro antigeni intrinseci distribuiti in modo omogeneo lungo l’intera lunghezza della membrana basale glomerulare Esami di laboratorio: C3 e C4 nella norma