glomerulonefriti primitive, Dispense di Nefrologia

Scarica glomerulonefriti primitive e più Dispense in PDF di Nefrologia solo su Docsity! GLOMERULONEFRITI Si tratta di un gruppo di patologie renali caratterizzate da processi infiammatori che colpiscono in prima battuta i glomeruli. Possono presentarsi come malattie renali primitive o idiopatiche, oppure essere manifestazioni renali secondarie a patologie sistemiche. - Glomerulonefriti primitive o idiopatiche - Glomerulonefriti secondarie Le forme idiopatiche sono ad eziologia sconosciuta per lo più, quelle primitive scaturiscono da un processo infettivo batterico o virale, e pertanto non sono necessariamente sinonimi. Al processo infiammatorio glomerulare solitamente segue un coinvolgimento anche di altre strutture, i tubuli e l’interstizio e a volte anche i vasi sanguigni. Il danno renale si presenta come una s.me nefritica – ematuria + normale o ridotta funzionalità renale + ipertensione arteriosa + edema – oppure a volte anche come una s.me nefrosica – edema + proteinuria + ipoalbuminemia. EPIDEMIOLOGIA L’incidenza delle forme primitive in It. è di 22,7 casi per milione, tra queste, la GNF a depositi di IgA o GNF di BERGER occupa il primo posto in tutti i paesi occidentali, mentre le forme post-infettive sono più frequenti nei paesi in via di sviluppo o sottosviluppati causate chiaramente dalla ridotta possibilità di cure adeguate delle patologie infettive che aumentano il rischio di sviluppare complicanze. L’incidenza delle GNF secondarie in It è di circa 5,8 pmp, questo dato è molto variabile nei diversi paesi, ma anche all’interno delle casistiche nazionali, in quanto la diagnosi dipende da numerosi fattori: 1. Entità dei segni renali, clinici e di lab a. Spesso una microematuria o una lieve proteinuria può passare inosservata o in secondo piano rispetto a dati più rilevanti per la patologia principale 2. Il coinvolgimento renale può essere assente nelle fasi inziali di malattia e comparire poi in modo graduale o acuto a seconda ei casi 3. Il danno renale può avere diverse estensioni all’interno del parenchima e dare diverse manifestazioni sintomatologiche, richiamando o meno l’attenzione del medico 4. Il coinvolgimento renale spesso è subordinato alla rapidità con cui si instaura la tp specifica per la patologia di base Grossomodo nei paesi industrializzati la prevalenza delle GNF le colloca al 3° posto tra le patologie renali che conducono a IRC terminale e conseguente tp sostitutiva dialitica o trapianto renale. Le prime due cause sono il diabete e l’ipertensione arteriosa. Nei paesi sottosviluppati invece le patologie renali come le GNF sono al primo posto tra le cause di IRC. EZIOLOGIA Gli agenti responsabili sono spesso sconosciuti, in molti casi alla base troviamo infezioni di tipo batterico – spesso streptococco  emolitico di gruppo A – di tipo virale – HCV è il più frequente – o protozoarie – malaria e schistosoma. L’evidenza clinica e sperimentale suggerisce che l’agente infettivo indica GNF scatenando una risposta immunitaria con formazione di IC che si vanno a depositare nelle anse capillari del flocculo glomerulare; oppure il danno deriva da una stimolazione della risposta cell mediata del sistema immunitario ad un Ag infettivo, con danneggiamento locale delle strutture glomerulari. PATOGENESI I meccanismi molecolari coinvolti nella risposta immunitaria e nella patogenesi del danno glomerulare sono: 1. Presentazione dell’antigene mediante il sistema HLA 2. Ruolo della risposta Th-1 e Th-2 3. Ruolo dei sistemi cellulari e umorali che condizionano l’espressione della malattia 4. Formazione di IC RUOLO DELLE MOLECOLE NELLA FASE PRESENTAZIONE DELL’Ag La fase di presentazione dell’Ag avviene mediante la sinapsi immunologica che vede coinvolti il monocita macrofagico o una cell dendritica APC che devono presentare l’Ag in questione ai linfociti Th-1 o Th-2. Nella sinapsi abbiamo l’interazione delle molecole di istocompatibilità di classe II – HLA-DR – con il segnale stimolatorio primario rappresentato dal recettore della cell T0 – TcR-CD3 – a cui si associa l’interazione delle molecole recettoriali B7-1 e B7-2, e in parte anche dal CD-40, presenti sulla cell macrofagica e i rispettivi recettori linfocitari CD-28 e CD-40-L. circostante Gli agenti ossidanti sono responsabili dell’attivazione delle prostaglandine e del potenziamento delle proteasi, con conseguente danno cellulare Monociti macrofagi Producono: metaboliti ac arachidonico IL 1 FAP PDGF IFN g TNF Sono cellule presenti in fase attiva di malattia Presentano gli Ag alle cell glomerulari e alle APC Producono una serie di mediatori della flogosi, come le idrolasi, che denaturano la membrana basale, le proteasi e le collagenasi, che invece attivano il plasminogeno e i radicali liberi dell’ossigeno Hanno anche azione pro-coagulante con conseguente deposizione di fibrina, e produzione di fattore attivante le piastrine (FAP) Linf B e T Rappresentano la componente infiammatoria che partecipa al danno renale Producono citochine Attivano la componente Th1 o Th 2 e inibiscono la controparte A seconda della risposta messa in piedi attivano o inibiscono l’attività dei macrofagi residenti glomerulari Piastrine Si accumulano in sede di flogosi entro 10 min dalla deposizione dell’Ab o dell’IC Interagiscono con i neutrofili Producono fattore di crescita PDGF responsabile della proliferazione cellulare FORMAZIONE DEGLI IMMUNOCOMPLESSI I meccanismi iniziali di danno glomerulare sono rappresentati dalla deposizione degli immunocomplessi circolanti – ICC – che possono depositarsi in sede renale o formarsi in situ, a cui si associa l’ipersensibilità cellulo mediata. Nel primo caso Ab e Ag circolanti, reagendo tra loro, formano IC di particolari dimensioni, che vengono intrappolati a livello del filtro glomerulare. Essi si vanno così a localizzare in sede sotto-endoteliale, sotto- epiteliale e mesangiale. Nel secondo caso gli Ab circolanti reagiscono con Ag glomerulari propri delle cell residenti o con Ag impiantati nel glomerulo, formando così il deposito di IC in loco. Entrambe le soluzioni non si escludono a vicenda, in alcune GNF possiamo ritrovare entrambi i meccanismi. GNF DA IMMUNOCOMPLESSI CIRCOLANTI – ICC Questa patologia viene identificata mediante il riscontro in circolo di IC contenenti lo stesso Ag e le stesse specificità Ab presenti nei depositi glomerulari, e sulla correlazione tra formazione di IC e comparsa di proteinuria associata a lesioni glomerulari. L’esempio più classico è la malattia da siero, acuta e cronica, che ha anche permesso l’identificazione di questo tipo di GNF sperimentalmente sui conigli. Essa si determina iniettando proteine sieriche eterologhe nel coniglio in via sperimentale, l’eliminazione dell’Ag avviene in 3 fasi: nelle prime due si ha la normale diffusione ed eliminazione dell’Ag, come se fosse una sostanza estranea, mentre invece nella terza fase di formano gli Ab che reagendo con gli Ag circolanti costituiscono gli ICC. Nella fase iniziale, dopo circa 5-6 gg, si può manifestare la malattia acuta da siero per la formazione di ICC in circolo a causa dell’eccesso di Ag rispetto agli Ab e per l’incapacità di eliminarli tutti da parte del sistema macrofagico, essi si andranno così a depositare sulle strutture vascolari tra cui appunto anche il glomerulo. Nella fase finale, in cui abbiamo invece un eccesso di Ab rispetto agli Ag, si formeranno degli IC molto più pesanti, facilmente fagocitabili dalle cell del reticolo endoteliale con conseguente eliminazione degli Ag e la loro scomparsa dal siero, che comporta una rapida caduta anche del titolo anticorpale sierico. Nella malattia da siero è stato dimostrato il ruolo della permeabilità del glomerulo nel permettere il deposito degli ICC, l’aumento della permeabilità sembra essere dipendente da un meccanismo leucocitario che coinvolge anche le piastrine – i leucociti producono il fattore attivante le piastrine PAF – favorendo la liberazione di mediatori cationici che vanno a neutralizzare le cariche anioniche presenti sulla membrana basale glomerulare e sulla parete dei capillari, diventando una sorta di barriera protettiva per il passaggio e la deposizione delle macromolecole cariche negativamente che normalmente dovrebbero essere respinte. Inoltre a ciò si deve considerare anche che gli ICC di carica positiva, andrebbero a interagire naturalmente con le cariche negative della MBG, depositandosi così a livello dei podociti. Diversi fattori influiscono sulla formazione degli IC e sulla possibilità che essi si depositino a livello renale e sulle relative lesioni. Il destino degli IC è subordinato a: - Volume - Carica elettrica - Composizione  rapporto tra Ag e Ab - Peso molecolare - Tipo di Ab e alla sua avidità - Capacitò di fissare il complemento - Biodegradabilità Inoltre vi sono anche dei fattori glomerulari che possono influenzare queste reazioni a livello renale: - Flusso ematico renale - Attività del sistema macrofagico - Saturabilità - Funzione del recettore per il C3 b presente sugli eritrociti - Cariche anioniche presenti sulle cell endoteliali, epiteliali, sulla lamina esterna della MBG - Permeabilità del glomerulo Si deve infine ricordare che: 1. Complessi costituiti da Ag e Ab in eccesso di Ab  sono voluminosi, di elevato PM, fagocitati facilmente dalle cell del reticolo endoteliale 2. Complessi costituiti da Ag e Ab in eccesso di Ag  sono più piccoli e solubili, persistono a lungo in circolo e tendono a localizzarsi più facilmente nel glomerulo, specie se possiedono carica anionica. GNF da immunocomplessi: GNF DA IMMUNOCOMPLESSI IN SITU È possibile che gli IC si formino direttamente nel glomerulo, secondo questo meccanismo, l’Ag circolante si andrebbe inizialmente a localizzare nelle strutture glomerulari, e successivamente si combinerebbe con Ab liberi circolanti. I fattori favorenti in questo caso sono: - Alterata funzione del mesangio che presenta una tendenza maggiore alla fissazione delle macromolecole circolanti - Una maggiore affinità degli Ag a carica elettrica positiva verso le strutture mesangiali a carica negativa - Azione crociata di alcuni Ag con i normali costituenti della parete delle cell endoteliali dei capillari glomerulari - Una alterata distribuzione delle cariche elettriche negative sull’endotelio, sulla lamina interna della MBG e sull’epitelio, che determina il passaggio delle macromolecole potenzialmente antigeniche che si vanno così a localizzare in sede sotto-endoteliale. L’impianto degli Ag a livello glomerulare può inoltre essere favorito dalla penetrazione di una eccessiva quantità di Ag associata ad una ritardata risposta immune, ciò potrebbe favorire anche la formazione degli Ab in situ, e tale evenienza si può verificare sia con Ag eterologhi che autologhi. GNF da depositi formati in situ: GNF DA IPERSENSIBILITA’ CELLULO-MEDIATA Il coinvolgimento di questo tipo di immunità si osserva in alcuni tipi di nefropatia come nella s.me nefrosica a lesioni minime e nelle glomerulonefriti necrotizzanti e proliferative extra-capillari – pauci immuni. Cell T e macrofagi che esprimono molecole HLA-DR sono normalmente presenti nel glomerulo, e anche molte cell residenti come i podociti esprimono sulla superficie numerose proteine appartenenti alla famiglia delle integrine che permettono interazioni con la membrana basale condizionando la funzione dei podociti stessi. Alcuni Ab diretti contro queste integrine o contro Ag della membrana basale, possono indurre Ag esterno malattia da siero Ag batterico o protozoario GNF post streptococcica GNF in endocardite batterica GNF in shunt ventricolare infetto GNF luetica GNF in toxoplasmosi GNF in malaria quartana GNF in schistosomiasi Ag virale virus B HBV virus C HCV citomegalovirus Ag autologo LES AR crioglobulinemia misa GNF da Ag tiroidei Ag neoplastico GNF in ka colon GNF in ka bronchiale GNF in ka renale Ag sconosciuto nefropatia primitiva da depositi mesangiali di IgA interazione tra Ab circolanti e Ag strutturali fissi del glomerulo - Ag di Goodpasture GNF rapidamente progressiva di tipo I GNF di Goodpasture interazione tra Ab circolanti e Ag glomeurlari mobili - Ag citoscheletrici Nefrite di Neymann GNF membranosa idiopatica interazione tra Ab circolanti e Ag secreti o rilasciati dalle cell glomerulari residenti - Ag espressi nefropatia membranosa nei ratti GNF da Ab anti membrana interazione tra Ab circolanti e Ag endogeni o esogeni non glomerulari ma impiantati - Ag impiantati GNF proliferativa / essudativa endocapillare GNf membranosa GNF post streptococcica GNF lupica GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE Le glomerulonefriti primitive sono: 1 GNF a prevalente sindrome nefritica a. GNF acuta post infettiva b. GNF rapidamente progressiva c. GNF a depositi di IgA – malattia di Berger 2 GNF a prevalente sindrome nefrosica a. GNF a lesioni minime b. GNF focale e segmentaria c. GNF membranosa d. GNF membranoproliferativa La schematica individuazione delle sindromi cliniche è semplicistica in quanto una GNF primitiva può presentarsi con una o più sindromi cliniche e con una lieve prevalenza dell’una e dell’altra. Le sindromi cliniche che si presentano nelle glomerulonefriti sono: - La sindrome nefritica - La sindrome nefrosica - Le anomalie urinarie - L’insufficienza renale acuta - L’insufficienza renale cronica Le manifestazioni cliniche prevalenti sono chiaramente date dalle sindromi cliniche di presentazione, globalmente però la sintomatologia classica presente in quasi tutte le GNF è rappresentata da una combinazione di: - Edema o Se lieve interessa solo il volto, se più accentuato coinvolge anche gli arti, specialmente mani e piedi - Ipertensione arteriosa - Ematuria o Micro o macro - Proteinuria o Lieve – moderata – severa - Aumento della creatininemia o Espressione del danno renale - Ridotta clearance della creatina o Espressione di un deficit della funzione di filtrazione glomerulare - Ridotta eliminazione di sodio o Che giustifica e spiega in parte la presenza di edema e ipertensione GLOMERULONEFRITE AGUTA MALATTIA ADA LTERAZIONI MINIME. Depositi subepiteliali {gibbosità) Perdita dei podociti Scomparsa dei podociti | NORMALE GLOMERULOMNEFRITE \ \ Lume del capillare MEMBRANOSA. Cellula endoteliale Depositi apimembranosi separati da punte 0 coperti da espansioni del capillare glomerulare Membrana basale del capillare giomenulare della membrana basale: Fessura GLOMERULOMEFRITE |_ Gellula epiteliale MEMBRANO- viscerale glomerulare PROLIFERATIVA. Processi peditormi 0 DITIPOI pocociti Membrana basale - Spazio urinario originale — — Spi = Cellule epiteliali della Nuova mombranà eni basale i capsula di Bowman {matrice GLOMERULONEFRITE mesangiala) PROLIFERATIVA Depositi subendotaliali @ {p. es., lupus) altri depositi localizzati nel mesangium interposto (citopiasma di cellula positi subendoteliali mesangiale ) ‘Cellula | Proliferazione di cellule epiteliali Depositi mesangiali mesangiale \ che formano mezzelune sd espansione i delle cellule a della matrice Depositi mesangiali mesangiali CLASSIFICAZIONI DELLE GLOMERULONEFRITI [Sono fondamentalmente istologiche in quanto tutte le Gn hanno patogenesi mmunopatologica __] OMERULONEFRITE A LESIONI MINIME (minimal change) ‘Scomparsa dei processi podocitici GLOMERULONEFRITE ACUTA Depositi subepiteliali (humpe} GLOMERULO NORMALE Scomparsa dei processi Lume capiliare podocitici Cellula endoteliale dell LOMERULONEFRITE MEMBRANOSA cepiiire giomeruinre lepositi epimembranosi separati da spikes (Spine) o coperti da un du Membrana basale del ‘aumento della membrana basale capillare glomerulare 4 Poro a fessura Collula opitelialo viscoral glomerulare Og” Processo podocitico E Spazio urinario (E Cellule apiteliali della ,LOMERULONEFRITE i tt l di Bouman 5 EMBRANOPROLIFERATIVA NÉ, SN LONSFANE PROLIFERATIVA (p. es., lupus) Limitata scomparsa dei processi p to; podocitci Pe, = 277 — Dapostti suvendoteliali ‘Soluzione di continuo della parete capillare Proliferazione della cellula epiteliale che forma una semiluna (crescont) Depositi inesargll Manuale Merck XVII ediz. p1784 Membrana basale normale Membrana basale neoformata L (matrice mesangiale) lepositi subendoteliali e altri depositi localizzati nel mesangio (citoplasma della cellula mesangiale) Depositi mesanglali e proliferazione delle cellule mesangiali e della matrice GLOMERULONEFRITI CON PREVALENTE SINDROME NEFRITICA SINDROME NEFRITICA La sindrome nefritica è caratterizzata da ematuria associata a cilindri ematici, ipertensione arteriosa e edema, l’insufficienza renale può essere presente o meno. Dal laboratorio si ha: - Ematuria o primo sintomo, spesso non passa inosservato in quanto abbiamo macroematuria, di origine glomerulare caratterizzata da urine color coca cola e cilindri ematici nel sedimento o globuli rossi alterati  acantociti (GR con spine) o schistociti o cilindri eritrocitari - Presenza di proteinuria < 3 g / 24 h o Proteinuria fisiologica < 0,15 g/die. - Riduzione del filtrato glomerulare renale – FGR che si manifesta con o Alterazione dell’escrezione del sodio  ritenzione di acqua e sodio  Il glomerulo è interessato dal processo infiammatorio e non funziona, ma il tubulo a valle si, e continua il suo lavoro di riassorbimento di sodio, che nell’80% avviene nel tubulo prossimale o Incremento della creatinina - E di conseguenza avremo ipertensione arteriosa o Aumento della volemia per aumento della ritenzione di acqua con espansione del volume ematico. Il sovraccarico del circolo può determinare sintomatologia cardiaca con scompenso cardiaco sx e edema polmonare o Si manifesta anche con edema specie agli arti inferiori e al volto – regione periorbitale - E oliguria (< 500 ml/die) Nel glomerulo di questi pz abbiamo infiammazione, con aumento della cellularità, infiltrato di cell linfomonocitarie. Si ha un’espansione delle cell epiteliali, stimolate alla proliferazione dai fattori di crescita prodotti dalle cell infiammatorie, il lume dei capillari glomerulari tende a ridursi, le cell che proliferano e si depositano attorno al lume capillare vanno a formare le “semilune di Giannnuzzi” o “crescent” epiteliali – nei casi molto avanzati circondano completamente l’ansa capillare fino a occluderle e ridurre la superficie di filtrazione glomerulare. Essa si può presentare clinicamente dopo una affezione batterica o virale che colpisce solitamente le alte vie respiratorie, o in occasione di malattie infettive cutanee dove è chiamato in causa lo streptococco emolitico del gruppo A ceppo nefritogeno. Non si deve dimenticare che negli anziani spesso si ha anche un quadro di scompenso cardiaco congestizio. GNF ACUTA POST INFETTIVA Si tratta di una GNF con s.me nefritica acuta che inizia dopo un periodo più o meno breve di latenza. È caratterizzata da ematuria (micro o macro), proteinuria (lieve o moderata), oliguria o anuria transitoria, riduzione del FGR – riduzione delle clearance della creatinina –, edema lieve o accentuato con ritenzione di o E incremento azotemia o Nei casi più gravi si può osservare anche ritenzione di acqua e sali – oliguria e edema nei sintomi Mentre invece gli esami ematochimici possono evidenziare - Riduzione del complemento o I bassi livelli di C3 possono persistere per diverse settimane - VES aumentata – a volte anche gli altri indici di flogosi - Anemia da emodiluizione - Bassi livelli sierici del fattore B della properdina - Presenza di ICC – con valori elevati per un breve periodo di tempo - Aumento dei livelli sierici di Ab contro gli Ag di parete del batterio  antistreptolisina e antistreptochinasi o Streptozyme test - In alcuni pz si possono ritrovare crioglobuline IgG / IgM - Sporadicamente si possono ritrovare Ab anti MBG Gli esami di immaging e la Bx invece mostrano: - Ecografia renale o Reni aumentati di volume con iperecogenicità della struttura corticale - Bx o È importante ricordare che oggi difficilmente si sottopongono i pz a Bx renale in caso di GNF post streptococcica. I casi di Bx renale sono quelli in cui la malattia perdura per molto tempo o in cui si hanno dei quadri particolari complicati da altre malattie intercorrenti che rendono difficoltosa la risoluzione di malattia. o Nelle fasi inziali di malattia alla MO si ha  Glomeruli aumentati di volume con iper-cellularità mesangiale e endoteliale tale da occludere i capillari,  presenza di infiltrato d PMN, monociti e eosinofili  sul versante epiteliale dei capillari si osservano i caratteristici depositi a gobba  questa forma di GNF è definita anche proliferatica diffusa endocapillare con componente essudativa variabile o alla IF osserveremo  primo aspetto tipico, si riscontra nel 25% delle Bx renali, è la disposizione a cielo stellato dato dai depositi finemente granulari di IgG e/o C3 nella parete dei capillari e nel mesangio  secondo aspetto tipico si riscontra nel 45% dei casi, con depositi mesangiali di IgG e/o C3 nella parte assiale del glomerulo  ultimo aspetto tipico è quello dei depositi a ghirlanda che si riscontrano nel 25% delle Bx, specialmente nei pz con proteinuria elevata, dove i depositi di IgG e/o C3 si localizzano in sede periferica, dando così l’aspetto lobulare alla matassa glomerulare. o Alla ME invece osserveremo i depositi elettrondensi sottoepiteliali che costituiscono i caratteristici Humps Decorso e prognosi: Il decorso clinico nei bambini è solitamente favorevole, sono stati riscontrate sequele sono nei casi di epidemie di GNF circoscritte a determinate comunità. Nei pz che presentano una s.me nefrosica, oppure ipertensione arteriosa persistente, reperti di numerose semilune alla Bx renale, depositi di Humps atipici o con aspetto a ghirlanda, la prognosi deve essere riservata. Negli adulti, specialmente se appartenenti a classi disagiate, le manifestazioni più gravi tendono a complicare la risoluzione completa di malattia, così come anche nei pz anziani, dove si può osservare una certa mortalità dovuta per lo più a complicanze cardiovascolari – conseguenti alla ritenzione idro salina. L’evoluzione verso forme di IRC negli adulti non è così infrequente, e ciò avviene solitamente con una latenza di cica 20-30 aa dall’episodio di GNF post infettiva. Terapia: la terapia è duplice 1. Trattare il processo infettivo con uso di antibiotici  penicilline semisintetiche o eritromicina 2. Trattare i sintomi  riposo a letto, ridurre apporto di sali e proteine, controllo costante dei valori pressori, eventuale prescrizione di diuretici e farmaci antiipertensivi a. Nei soggetti anziani con cardiopatia o già in tp diuretica può essere necessario ricorre alla tp dialitica Nei soggetti in tp è importante ricordare che nella fase di ripristino della diuresi, si assiste ad un aumento della diuresi rispetto ai valori normali, e in questa fase il pz va tenuto sotto controllo per evitare squilibri idro-elettrolitici, specialmente negli anziani cardiopatici e ipertesi. GNF RAPIDAMENTE PROGRESSIVA Si tratta di una nefrite caratterizzata da un rapido deterioramento della funzione renale, con oliguria e anuria e incremento della creatininemia, a causa dell’accumulo di cell infiammatorie e materiale fibrinoide nello spazio di Bowman del glomerulo, con successiva formazione di numerose semilune. Per questo è definita proliferativa diffusa extra capillare. Epidemiologia: Le malattie che possono determinare una GNF rapidamente progressiva sono molteplici e possiamo suddividerle in 3 gruppi: 1. Caratterizzate dalla presenza di Ab anti MBG circolanti o depositati a livello glomerulare – 10-30% 2. Caratterizzato da depositi granulari di IgG e complemento sulla membrana basale e sul mesangio, espressione sia di ICC che a formazione in situ – 20-30% 3. Caratterizzato dalla presenza di Ab ANC in circolo – 50% L’incidenza globale sulla popolazione delle GNF rapidamente progressive oscilla tra 0,6 e 0,9 casi su 100.000 ab, e in questi ultimi anni si è registrato un certo aumento delle forme necrotizzanti. Ezioptogenesi: questa GNF è caratterizzata da un esteso interessamento del glomerulo con numerose semilune e rapido deterioramento della funzione renale, solo un 10% dei pz riesce a NON ricevere un trattamento dialitico entro 6 mesi dalla malattia. L’eziologia di per sé non è nota, anche se spesso si ritrova all’anamnesi la positività per qualche fugace episodio infettivo o l’esposizione ad idrocarburi. La cascata degli eventi patogenetici passa attraverso 3 fasi: 1. Causa scatenante 2. Meccanismo di aggressione glomerulare 3. Risposta all’aggressione I fattori scatenanti possono essere diversi come l’esposizione a solventi organici, farmaci tossici, infezioni batteriche o virali. Mentre il meccanismo di aggressione glomerulare inizia con l’arrivo dei linf T e dei monociti/macrofagi nei glomeruli e nell’interstizio. L’inizio di una reazione di ipersensibilità ritardata di tipo cell mediata è suggerita dalla presenza dei linf T. questi linf T svolgono un’azione citotossica mediante la produzione di citolisine e proteasi - perforine e granzime – e anche grazie all’espressione sulla parete del FAS ligando a cui aderisce l’Ag FAS inducendo l’apoptosi nella cell target. Tutti gli elementi cell che arrivano nello spazio di Bowmann sono in grado di produrre citochine pro infiammatorie e molecole di fattori di crescita – PDGF – che stimolano la proliferazione degli elementi epiteliali, a ciò si aggiungono i mediatori flogistici prodotti dalle cell residenti che perpetuano il processo. La risposta all’aggressione consiste nella formazione delle semilune a livello glomerulare, determinata dalla presenza di fibrina e prodotti di degradazione nello spazio di Bowmann – e nelle urine a testimonianza dell’importanza di questo aspetto. La semiluna inizialmente cellulare diventa poi fibrocell e infine fibrosa, grazie alla deposizione del collagene di tipo IV e di tipo III. Sintomatologia: La forma del gruppo I colpisce indistintamente entrambi i sessi, sia nell’età giovane che nell’età adulta. Solitamente il quadro esordisce con oligo-anuria ed è molto insidioso: - Preceduto da un episodio febbrile con artralgie e mialgie - Ipertensione di entità lieve - Assenza di emorragia polmonare o d/d con s.me di Goodpasture, dove l’emorragia polmonare è presente, anche se a volte il quadro può essere talmente sfumato che è comunque sempre utile avere un accurato esame RX torace per confermare o meno la diagnosi La forma del gruppo II solitamente interessa l’età adulta o avanzata, i sintomi più frequenti sono: - febbre - malessere generale - ipertensione arteriosa - a volte si possono manifestare forme atipiche di malattie sistemiche Si manifesta spesso con anomalie urinarie che comportano un atteggiamento piuttosto conservativo inizialmente da parte del nefrologo. Inoltre si è registrata una certa correlazione tra GNF di Berger e aver effettuato l’esame di Bx renale, infatti in Giappone dove la malattia è estremamente frequente sé prassi effettuare Bx renale a tutti coloro che presentano anomalie delle vie urinarie. Si distinguono 2 forme: - familiare  sembra avere una prognosi peggiore - sporadica Eziopatogenesi: I meccanismi patogenetici sono molteplici, ed è utile analizzare separatamente tutti i distretti interessati dalla malattia.  Le mucose o È possibile ipotizzare che alcuni Ag riescano a superare la barriera delle mucose, e vadano così a stimolare la produzione selettiva di IgA polimeriche, che in questi pz si ritrovano a valori elevati nel secreto salivare e naso-faringeo. o Probabilmente l’esagerata produzione di IgA polimeriche in questi pz nasce da un alterato rapporto CD4+/CD8+ con aumento dell’attività dei linf T helper.  Midollo osseo o Nel midollo di questi pz si trovano plasmacell con aumentata attività produttiva di IgA 1, che si ritrovano aumentate nei depositi renali o È utile ricordare che le mucose producono selettivamente IgA di tipo 2, mentre quelle aumentate nella GNF di Berger sono essenzialmente di tipo 1, prodotte quindi a livello del midollo osseo  Sangue o Il quadro che colpisce inizialmente è un alterato rapporto tra linf T helper e T suppressor, con un aumento anche dell’attività dei linf T helper rispetto a quella dei T suppressor, comportano una maggiore produzione di IgA. o Questa alterazione si associa ad una maggiore produzione spontanea di IL-2 da parte dei linfomonociti periferici e una conseguente maggiore espressione del recettore per IL-2 o Nel sangue di questi pz i livelli di linfomonociti attivati è sempre elevato, probabilmente a causa di una continua stimolazione da parte di Ag batterici o virali comuni, alcuni di questi Ag sono stati anche ritrovati nei depositi renali di IgA in alcune Bx. o L’abnorme produzione di alcune citochine, come IL-4, IL-5 e INFg, che modulano lo switch tra IgM e IgA farebbe avanzare l’ipotesi di una alterazione a questo livello che comporta una esagerata prevalenza delle IgA in circolo.  Il quadro bioumorale o ICC di IgA1–IgG e ICC di IgA1–IgM che tendono ad aumentare nelle fasi attive di malattia o Elevati livelli sierici di IgA polimeriche e fattore reumatoide IgA o Ridotta clearance degli ICC Inoltre è utile considerare anche il fatto che le IgA 1 polimeriche depositate a livello mesangiale sono anioniche, ricche di catene leggere e povere di galattosio, presentano una abnorme distribuzione degli O- glicani e si ipotizza che queste alterazioni, in particolare il deficit di galattosio, sia responsabile di una alterazione della struttura che stimola in modo alterato il sistema immunitario, rendendolo principalmente iperattivo. Inoltre questa alterata struttura conferisce una maggiore capacità legante e aggregante che permette agli ICC di depositarsi con maggiore facilità a livello glomerulare. A ciò si somma anche la ridotta clearance a livello epatico, infatti è utile ricordare sempre l’associazione con alterazioni epatiche – cirrosi – e nefropatia da IgA è molto frequente. Altra associazione che potrebbe giustificare in parte le alterazioni alla base nella formazione delle IgA mucosali è la frequenza con cui la malattia di Berger si associa all’enteropatia da glutine. Nel rene la deposizione di ICC e di macro-aggregati di IgA 1 determina la lisi delle cell mesangiali, a cui segue la proliferazione delle cell indotta dalla produzione locale di PDGF come fattore di crescita e conseguente accumulo di matrice mesangiale e sclerosi fibrotica indotta dal fattore TGF-b. Questa sequenza di eventi determina il danno mesangiale e glomerulare con riduzione della funzionalità renale. Sintomatologia: il quadro clinico è caratterizzato da: - Esordio o Caratteristico episodio infra-infettivo di macroematuria con urine color coca cola, della durata variabile da poche ore ad alcuni gg o Tale episodio può ripetersi nel corso degli anni in occasione di altri processi infettivi che interessano prevalentemente le mucose o È importante sottolineare che l’episodio di ematuria qui è infra-infettivo e non dopo un intervallo variabile di tempo che va da 7 a 14 gg come si osserva invece nelle GNF post infettive. o Negli intervalli tra le manifestazioni di macroematuria a volte persiste una microematuria associata o meno a proteinuria, inoltre con l’avanzare dell’età gli episodi di macroematuria tendono a ridursi - Nel 50-60% dei casi la malattia ha un esordio con microematuria persistente senza alcun episodio di macroematuria o In realtà sarà facile accertare che il pz ha presentato più volte urine ipercromiche in occasione di processi infettivi delle alte vie respiratorie, senza peraltro dare importanza la dato, che si è risolto in pochissimi gg - In una ridotta percentuale di pz la malattia mostra o Edema o Ipertensione o Oligo-anuria o S.me nefrosica - Nel 25% dei casi è necessario ricorrere alla dialisi Laboratorio e bx renale: - Elevati livelli di IgA o Con una prevalenza delle forme polimeriche - ICC o IgA1-IgM e IgA1-IgG - Microematuria o Emazie dismorfiche e cilindri ematici nel sedimento indicativi di ematuria di provenienza glomerulare - Proteinuria o Lieve – moderata – severa in rapporto all’entità del danno renale - Se proteinuria severa compare anche ipertensione arteriosa Alla Bx renale avremo: - MO o Alterazioni istologiche dei glomeruli, con aumento della matrice mesangiale e ipercellularità. Si alternano glomeruli apparentemente normali a glomeruli alterati. o Sclerosi segmentale, adesione del flocculo, e presenza di semilune, sia a livello glomerulare, che interstiziale e tubulare - IF o Depositi mesangiali di IgA, con un ampio spettro di lesioni, in ogni caso però i depositi di IgA devono sempre essere presenti e si associano o meno a IgG, Ig; o C3. o Possiamo notare anche depositi di fibrina e fibrinogeno nel 30-40% dei casi - ME o Si conferma la presenza di depositi mesangiali e para mesangiale, o Si notano alterazioni della MBG come assottigliamento, spaccature e sdoppiamento della lamina densa in circa 1/3 dei pz. Decorso clinico e prognosi: Il decorso è lento e graduale, evolvendo verso IRC; nella maggior parte dei pz dopo circa 15 aa di malattia è necessario ricorrere al trattamento dialitico o al trapianto, e poiché la malattia inzia in 3-4 decade di vita, questi pz sono tendenzialmente ancora giovani e nel pieno della loro vita sociale e lavorativa, pertanto la tp sostitutiva diventa un importante limitazione. I fattori prognostici sfavorevoli per la rapida progressione della malattia sono: - Bx che evidenzia fin dall’inizio una estesa sclerosi e fibrosi glomerulare - Proteinuria di grado moderato o elevato già in fase precoce di malattia - Creatininemia > 1,5 mg/dl o clearance di creatinina < 70 ml/min - Pz con ipertensione arteriosa - Età giovane e sesso maschile Terapia: si basa essenzialmente sull’uso di corticosteroidi, ACE-i e olio di pesce. Nelle forme lievi in assenza di proteinuria non si effettua alcuna tp ma si richiede follow-up del pz. Nel pz in cui la proteinuria è moderata o severa si ricorre a ACE-i in associazione con corticosteroidi. Nell forme severe, dove prevalgono i processi sclerotici e fibrotici, si può scegliere di ricorrere al trattamento dialitico sostitutivo o al trapianto renale. o Lo stravaso di liquidi negli interstizi determina una riduzione della volemia plasmatica con notevole rischio di shock e ipotensione, specialmente negli adulti, se affetti da patologie concomitanti, di tipo cardiologico - IRA - Infezioni o La perdita di gamma globuline plasmatiche riduce la capacità del pz di rispondere con un’adeguata risposta immunitaria e quindi sviluppare infezioni da germi comunemente non patogeni - Alterazioni della coagulazione o Sempre per la perdita renale di proteine, si perdono anche e soprattutto fattori della fibrinolisi – a fronte dei fattori pro-coagulativi, inoltre la riduzione della volemia determina emoconcentrazione o Ciò aumenta il rischio trombo embolico, specie agli arti inferiori e alle vene profonde, con rischio per i soggetti con disfunzioni del ritmo che possono sviluppare improvvisa embolia polmonare Laboratorio:  Proteinuria: la proteinuria supera i 3 g/die, essa è definita nefrosica quando la perdita urinaria supera i 3,5 g/1,73 m2 di superficie corporea. I fattori che contribuiscono particolarmente alle variazioni di proteinuria sono: - Il filtrato glomerulare - La concentrazione di albumina nel plasma - La quantità di proteine introdotte con la dieta È importante ricordare che il dosaggio dell’albumina non tiene conto di questi fattori, ad esempio si deve considerare che una ridotta proteinuria può essere dovuta a ipoalbuminemia da ridotta sintesi epatica o ridotto apporto dietetico per altre cause. Pertanto è consigliabile esprimere la perdita proteica con la clearance dell’albumina o con il rapporto clearance albumina / clearance creatininemia; un'altra possibilità è quella di esprimere la perdita proteica con il rapporto albuminuria / creatininuria nelle urine delle 24h – e in tal caso un rapporto > 3,5 (prof indica > 2) indica la presenza di sindrome nefrosica. Un metodo molto valido per determinare la selettività della barriera glomerulare è lo studio della clearance dei destrani a carica neutra, anionica e cationica.  La protidemia invece solitamente è inferiore a 5 g/dl,  il tracciato elettroforetico mostra una o iper a2 macroglobulinemia o associata a ipogammaglobulinemia.  L’ipoalbuminemia è espressa da valori inferiori a 2,5 g/dl. o Proteinuria si definisce selettiva se per oltre 80% è composta da albumina o È importante perchè se la proteinuria è NON SELETTIVA  cioè si perde sia albumina che altre globuline, in particolare le gamma-globuline, la gravità è maggiore, i pori e la selettività della membrana sono lesionati maggiormente.  Altri dati di lab importanti sono o VES elevata o l’ipocalcemia o iperlipidemia  caratterizzata da ipercolesterolemia e iperTg e aumento delle LDL e VLDL  è importante ricordare che le VLDL e i Tg aumentano sistematicamente quando l’albuminemia è < 2 g/dl  il siero può assumere a volte aspetto lattescente  i fattori responsabili sono essenzialmente  perdita urinaria dei fattori regolatori del metabolismo lipidico (per la proteinuria) – ex: lecitina colesterolo acil transferasi e apoLP C2  aumento della sintesi epatica di VLDL  alterato catabolismo delle lipoproteine o lipiduria  l’accumulo di acidi grassi nel sangue in sostituzione dell’albumina può portare nei casi gravi a perdita di corpi lipidici nelle urine Bx renale: Le lesioni istologiche che si possono osservare sono quelle tipiche delle GNF a lesioni minime, della glomerulosclerosi focale e segmentaria, della GNF membrano proliferativa e della GNF membranosa. Tutte queste lesioni si possono osservare anche in altre malattie, tra cui alcune in d/d: - DM - LES - Crioglobulinemia mista essenziale - Porpora SH - Amiloidosi renale - GNF post infettive - Preeclampsia Controindicazioni alla bx renale: pz con diatesi emorragica, emofilici, pz iperteso, reni troppo piccoli, reni con cisti, presenza di neoplasie renali. Altre controindicazioni minori son idronefrosi, infezioni alle vie urinarie, pz non collaborativo o psichiatrico. Diagnosi: La diagnosi si basa sull’integrazione dei dati anamnestici e dell’esame obiettivo, con il laboratorio e la bx renale. Complicanze: Le principali complicanze sono dovute alla continua e prolungata perdita di proteine, ioni e enzimi. - Stato anasarcatico o Edema esteso a tutto il corpo - Perdita di numerose proteine essenziali o Transferrina o IgG o Complemento  Fattore B della properdina che può determinare una maggiore suscettibilità alle infezioni o Antitrombina III  Predispone allo stato di ipercoaulabilità responsabile delle trombosi della s.me nefrosica o Fibrinogeno o Altri fattori della coagulazione  La perdita di fattori della coagulazione associata all’aumento dei fattori pro- coagulanti nel sangue predispone i pz ad uno stato di trombosi spontanea per iperviscosità plasmatica associata sempre all’ipercolesterolemia o Perdita di minerali come Zn – Fe – Cu  Carenza di zinco  alterazione del gusto – ritardata cicatrizzazione ferite – alterazione immunità cell mediata  Fe e transferrina  anemia ipocromica e microcitica resistente alla tp marziale o Perdita di fattori leganti gli ormoni  Proteina legante la T3 e T4 (associata però a livello di T3 e T4 normali)  Proteina che lega il calciferolo  causa deficit di Vit D, con bassi livelli di Vit D3 attiva  Associando un basso livello di calcio per alterato riassorbimento intestinale, si ottiene uno stimolo alla produzione di PTH e al manifestarsi di un iperparatiroidismo secondario – con osteomalacia e osteite fibrosa o Alcalosi metabolica o Perdita di farmaci  Alterazione della risposta a tp farmacologiche per modifiche della farmacocinetica dei farmaci ad eliminazione o metabolismo renale Prognosi: La prognosi è secondaria alla risposta terapeutica. Si ricorda che le GNF a lesioni minime possono anche non ripresentarsi nel corso della vita, ma altre forme di GNF, scarsamente sensibili al trattamento possono a distanza di tempo comportare un’insufficienza renale cronica graduale e progressiva fino allo stadio di uremia terminale. Quindi nella maggior parte dei casi – non a lesioni minime – la prognosi è riservata, e si aggrava se vi è presenza di trombosi della vena renale, che comporta un rapido deterioramento della funzionalità renale. Terapia: nella prima fase è consigliabile: - Invertire il bilancio del Na o Dieta iposodica o Diuretici d’ansa o A cui si possono associare risparmiatori di K+ o tiazidici - Infusione di albumina associata a furosemide o Potenzia l’effetto diuretico nei pz che mostrano una certa resistenza all’azione dei diuretici d’ansa. Può comportare una certa ripresa della funzionalità renale nei pz con riduzione acuta del FGR - L’edema deve essere ridotto gradualmente - VES elevata - Ipoalbuminemia - Aumento colesterolo – Tg – VLDL e LDL - Bassi livelli di antitrombina III e plasminogeno – aumento del fattore XII - Ridotti valori di IgG e elevate IgM e IgE Alla Bx renale possiamo osservare: - MO o Assenza di lesioni a livello glomerulare e tubulare o Glomeruli di dimensioni normali e anse capillari pervie o Membrane basali di spessore normale o Cellularità mesangiale normale - ME o Podociti con scomparsa di pedicelli che si sono fusi tra loro o Cell endoteliali rigonfie - IF o Rari casi di depositi mesangiali di IgM o Solitamente è un esame negativo NOTA: poiché la malattia nei bambini risponde benissimo ai cortisonici e abbiamo una scarsa tendenza alla progressione verso insufficienza renale, spesso le bx non vengono effettuate, ma si effettua tp empirica. Diagnosi: Nel bambino è una forma frequente, pertanto la presenza di una proteinuria selettiva deve orientare verso una GNF e la frequenza della malattia impone di pensare primariamente alla GNF a lesioni minime. Solitamente in questi piccoli pz è giustificata la tp empirica per almeno 8 settimane e solo nel caso di mancata risposta si procederà agli accertamenti per bx renale. Nell’adulto invece è consigliabile procedere con la Bx renale per confermare la diagnosi prima di instaurare la tp. Complicanze: una piccola percentuale di pz che non risponde alla tp può andare incontro ad uremia terminale, mentre i pz con s.me nefrosica da lungo tempo, severa e trattata solo tardivamente possono andare incontro alle complicanze trombotiche tipiche della s.me nefrosica classica. Infine una minima percentuale di pz può evolvere verso una glomerulosclerosi focale e segmentaria. Decorso clinico e prognosi: il decorso della malattia può essere estremamente variabile 1. Guarigione definitiva 2. Insorgenza di un nuovo episodio dopo molti anni 3. Ripetuti episodi di riacutizzazione 4. Malattia non responsiva alla tp La prognosi e la risposta alla tp sono influenzate da molti fattori, essenzialmente i principali sono: - Insorgenza con proteinuria massiva e edema imponente - L’età avanzata – in quanto i bambini mostrano un andamento caratterizzato da decorso più rapido e con risposte immediate alla tp - Sesso maschile - Razza asiatica si dimostra più sensibile alla tp con corticosteroidi - Una risposta immediata alla tp fa pensare ad un buon andamento globale con eradicazione - La durata del trattamento influenza la prognosi, pertanto è essenziale terminare correttamente il ciclo terapeutico riducendo il rischio di ricadute - La durata del periodo di remissione influenza la prognosi nel corso della vita nei pz in cui non si raggiunge la guarigione completa. Terapia: la tp convenzionale si basa sull’uso dei corticosteroidi per almeno 4 settimane ad dosi elevate seguite da altre 4 settimane a dosi inferiori, in alcuni casi si prende in considerazione anche un trattamento più prolungato, fino a 6 mesi di tp giornaliera seguiti da 6 mesi di terapia a giorni alterni, per ridurre il rischio di ricadute. Le ricadute si trattano immediatamente se il pz presenta una s.me nefrosica residua, mentre si attendono almeno 2 settimane prima di riiniziare la tp nei pz considerati sani, perché la probabilità di remissione spontanea della sintomatologia è elevata, specialmente nei bambini. Nel periodo post trattamento il decorso della malattia può presentare diversi aspetti: - Il pz può presentare 1-2 riacutizzazioni nei primi 6 mesi - Il pz può presentare 1 o più recidive occasionali In questi casi si devono distinguere i pz cortico-dipendenti, che sono quelli che presentano un aumento della proteinuria entro le prime 2 sett dopo la sospensione della tp o dopo la riduzione dello steroide tp. Mentre invece il pz può essere definito cortico-resistente se non risponde assolutamente alla tp dopo almeno 8 settimane. I pz cortico sensibii rispondono bene alla tp anche dopo numerose ricadute. Mente nei pz cortico resistenti si può utilizzare la ciclofosfamide, azatioprina, clorambucil, ciclosporine o antiflogistici non steroidei. È necessario controllare periodicamente la funzionalità renale che con questi farmaci può peggiorare verso un quadro di insufficienza renale acuta. In tutti i pz si deve associare la tp per la s.me nefrosica. GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SEGMENTARIA Con glomerulosclerosi focale e segmentaria si intende una sindrome clinico patologica caratterizzata da proteinuria, frequentemente > 3 g/24h, ipertensione arteriosa, progressiva insufficienza renale e frequente resistenza ai corticosteroidi. Il termine focale si attribuisce a causa del limitato interessamento dei glomeruli da parte delle lesioni sclerotiche nella corticale, mentre invece per segmentaria si intende il fatto che le lesioni interessano solo una parte della matassa glomerulare senza mai coinvolgerla interamente. Oggi sotto la dizione di glomerulosclerosi focale e segmentaria si intendono 2 forme: 1. La prima associata a sindrome nefrosica 2. La seconda invece definita “collapsing glomerulophathy” Epidemiologia: Interessa sia bambini che adulti, costituisce circa il 20% dei casi di sindrome nefrosica idiopatica soprattutto negli adulti, la prevalenza in Italia si attesta intorno al 13% nei bambini e all’11% negli adulti. L’incidenza negli ultimi anni sembra essere in lieve aumento, sino a raggiungere in alcuni paesi industrializzati percentuali di circa il 50-60% come causa di tutte le s.mi nefrosiche idiopatiche, con una certa predilezione per gli individui di razza afro americana. prednisone bambini 60mg/die x 4 sett + 40 mg/die x 4 sett. adulti 1mg/kg/die x 4 sett + 0,5 mg/kg/die x 4 sett risposta alla tp nessuna ricaduta ricaduta: bambini 60 mg/die adulto 1 mg/kg/die sino alla remissione completa per poi ridurre il dosaggio a 40 mg/die nei bambini e a 0,8 mg/kg/die negli adulti nessuna risposta prolungare la tp fino alal 12° sett risposta alla tp nessuna risposta prolungare la tp sino a 1 anno risposta alla tp nessuna risposta: ciclofosfamide 2 mg/kg/die prednisone 0,2 mg/kg/die risposta alla tp nessuna risposta: CsA 5 mg/Kg/die risposta alla tp nessuna risposta: ACE i - Infarto miocardico acuto come conseguenza di aterosclerosi accelerata da ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia con aumento della emoconcentrazione – s.me nefrosica - Maggiore suscettibilità alle infezioni batteriche per la perdita delle g-globuline e dei fattori immunitari per la proteinuria Le complicanze dovute alla tp invece sono essenzialmente uno stato di ipercortisolismo per l’uso prolungato del prednisone associato ad un effetto tossico diretto di alcuni farmaci citotossici e immunosoppressori, in particolare non si deve dimenticare l’effetto nefrotossico diretto della ciclosporina. Decorso clinico e prognosi: Il decorso naturale è caratterizzato da una progressiva riduzione della funzione renale con arrivo all’uremia in circa 15 aa di malattia per il 60% dei pz. Alcune forme maligne, associate a grave ipertensione e complicanze tromboemboliche possono progredire molto più rapidamente. Una remissione completa della malattia è estremamente rara specialmente se non trattata adeguatamente. I fattori prognostici sfavorevoli sono principalmente la s.me nefrosica (valutata sull’entità della proteinuria), l’insufficienza renale, la scelroialinosi estesa dei glomeruli e la presenza di estesi infiltrati tubulo interstiziali. Fattori prognostici minori sono anche la razza, la presenza di ipertensione, iperlipidemia, e la presenza di accertate lesioni vascolari del distretto renale. Terapia: L’evoluzione verso l’IRC è molto frequente, pertanto lo scopo principale della tp deve essere quello di ritardare o rallentare il più possibile la progressione delle lesioni. Farmaci alla base sono i corticosteroidi, per almeno 2 mesi; in alcuni pz, specie se giovani, si può osservare una remissione completa e una rapida risposta alla tp, in questi pz il trattamento va prolungato per almeno 8 mesi per ridurre al minimo il rischio di recidive. Nei pz cortico resistenti invece si deve associare ciclofosfamide al prednisone, per almeno 6 mesi, ed è necessario controllare attentamente la funzionalità renale per eventuali complicanze da farmaci. Nei soggetti che non rispondono alla ciclosporina si possono abbinare gli ACE-i. I pz che presentano solo proteinuria asintomatica al momento della diagnosi, invece possono non effettuare tp con corticosteroidi, fino alla comparsa dei sintomi, e effettuare solo diuretici come ACE-i. Nei pz che hanno subito trapianto renale e che hanno presentato una recidiva della glomerulosclerosi, è necessario programmare sedute di plasmaferesi – giustificate dall’identificazione dei fattori circolanti – associando tp immunosoppressiva. In tutti i pz si impone il trattamento specifico della s.me nefrosica. GNF MEMBRANOSA Si definisce una condizione clinica caratterizzata da s.me nefrosica e deposizione di materiale elettrondenso localizzato sul versante epiteliale della membrana basale glomerulare, che determina un ispessimento della parete dei capillari con formazione di estroflessioni della membrana – spikes – che si vanno ad insinuare tra i depositi sotto alle cell epiteliali. Epidemiologia: In Italia l’incidenza è di circa il 21% delle GNF primitive e sottoposte a bx renale, cica il 20-40% delle sindromi nefrosiche e il 5% delle forme che arrivano all’IRC terminale. È più frequente nei M tra 40-60 aa, nei paesi industrializzati è prevalente la forma primitiva, mentre nei paesi in via di sviluppo tendono a prevalere forme secondarie a agenti infettivi come malaria e virus HBV. Nei paesi occidentali spesso si associa a forme tumorali, parlando più correttamente di glomerulonefriti paraneoplastiche in corso di tumori solidi (polmone, colon, genitali femminili e rene stesso), molto spesso per la produzione di fattori circolanti da parte del tumore e non proprio direttamente da lesioni di tipo metastatico. NOTA: Le neoplasie possono indurre un danno renale con meccanismi diretti o indiretti. Anche il loro trattamento può provocare danno renale. Ancora discussa è l’esistenza di glomerulonefriti paraneoplastiche e la loro prevalenza, specie se secondarie a neoplasie solide, e scarsamente conosciuti sono i possibili meccanismi patogenetici che ne sono responsabili. Certamente esse sono patologie rare e i tumori solidi più frequentemente associati alla loro comparsa sono quelli del polmone e del tratto gastroenterico. Il quadro istologico glomerulare di più frequente riscontro è quello della glomerulonefrite membranosa. La prevalenza di glomerulonefriti paraneoplastiche è maggiore nei pazienti più anziani e la sindrome nefrosica è il quadro clinico di presentazione più frequente ma non unico. L’esame della biopsia renale non permette di distinguere con certezza una glomerulonefrite membranosa idiopatica da una glomerulonefrite membranosa secondaria a neoplasia. Soprattutto in pazienti di età superiore a 60 anni, affetti da glomerulonefrite membranosa e/o con propri fattori di rischio per neoplasia, è opportuno ricercare segni di neoplasia occulta specie a carico di polmoni e a tratto gastroenterico. I controlli vanno estesi anche al successivo follow-up. Ovviamente in presenza di glomerulonefriti paraneoplastiche la terapia deve essere mirata alla cura della neoplasia e non deve prevedere l’uso di farmaci immunosoppressori. (Le GNF paraneoplastiche nelle neoplasie solide, Leonardo Cagnoli, UOC Nefrologia Ospedale Rimini). È stata identificata una forma familiare che colpisce più componenti di uno stesso ceppo, e in cui si possono ritrovare mutazioni in alcuni alleli del sistema di istocompatibilità come HLA – B8, DR3, DR2, DQA 1 e DQB1, che identificano inoltre alcuni soggetti che sarebbero particolarmente predisposti a sviluppare la GNF membranosa in seguito ad insulti da fattori associati nell’arco della vita. Eziopatogenesi: Nel modello sperimentale della GNF membranosa si sono evidenziati Ag e Ab responsabili delle lesioni alla base della malattia. In particolare è stato identificato una Ag – megalina – che è una glicoproteina di membrana appartenente alla famiglia dei recettori per le lipoproteine a bassa densità, che ha anche la capacità di modulare il calcio presente nella preurina a livello della cell tubulare prossimale; tali azioni sono subordinate al legame con il ligando - proteina RAP, che attiva la megalina nella sua porzione citoplasmatica. Nel corso di GNF membranosa sono stati identificati sia Ab contro la megalina che contro la proteina RAP in circolo, capaci di formare ICC in situ, richiamando linf T CD4+ che sviluppano così la risposta anticorpale che da luogo alla formazione dei complessi e alla cascata infiammatoria alla base delle lesioni che portano come fine ultimo alla lisi delle cell epiteliali e al danno di membrana. Gli Ag responsabili possono provenire da virus, parassiti, auto Ab, Ag neoplastici e farmaci. In questi ultimi casi gli ICC sarebbe prevalentemente formati da IgG. Sintomatologia: la modalità di espressione più frequente – 70-85% dei casi – è sicuramente la s.me nefrosica. Nei restanti casi abbiamo proteinuria asintomatica e occasionale. È molto probabile che molti casi di GNF membranosa con proteinuria occasionale abbiano in realtà una remissione spontanea senza essere diagnosticati. La microematuria si osserva solo in un 30% dei pz e la macroematuria è un evento estremamente raro. Così anche l’ipertensione arteriosa è una condizione rara, che interessa solo ¼ dei casi. Alla prima osservazione solo il 10-15% dei pz si trova già in condizione di IR lieve o moderata, e sono per lo più i casi in cui si ha una marcata ipoproteinemia. Dati di laboratorio: - Proteinuria sempre presente con valori > 3 g/die ed è di tipo NON selettiva - Microematuria - Complemento nella norma Livelli urinari di C3 e C5 indicano malattia in fase attiva – e possono essere utilizzati per monitorare la risposta alla tp. L’eco renale evidenzia reni aumentati di volume (ma non è raro trovare reni di dimensioni normali) e iperecogenicità della corticale. BX renale: 1. Stadio iniziale a. Glomeruli normali b. Lume dei capillari lievemente dilatati con pareti di aspetto lievemente più rigido c. All’IF sono visibili depositi sotto endoteliali di IgG e C3 d. Al ME si evidenziano piccoli depositi elettrondensi sul lato esterno della membrana basale e i pedicelli dei podociti appaiono lievemente rigonfi 2. Stadio completo di sviluppo a. Tutti i glomeruli appaiono allargati ed espansi b. L’ispessimento delle pareti capillari è diffuso e uniforme c. Con colorazione tricromica si possono evidenziare sul lato esterno della membrana basale dei depositi fibrinoidi disposti a corona di rosario d. Con la colorazione d’argento invece le membrane basali appaiono nere e rivestite da piccole estroflessioni  spikes che assumono l’aspetto di denti di pettine verso il lato esterno della membrana stessa e. Alla IF e alla ME i granuli appaiono più spessi e definiti dello stadio precedente 3. Stadio avanzato di malattia a. Si ha un maggior numero di depositi b. I depositi appaiono incapsulati nella membrana basale c. Rispetto allo stadio precedente i depositi appaiono un po’ più chiari alla periferia, con aspetto pallido rispetto alla membrana, con fini granulazioni, come se fossero stati sciacquati rispetto alle immagini dello stadio precedente nord africa, la GNF membrano proliferativa secondaria ad infezioni croniche è una delle cause più frequenti di s.me nefrosica – 30-40%. È stata identificata anche una forma familiare, con studi di tipizzazione genomica si è identificato un certo aplotipo del sistema HLA B8, DR3, SCO1 e GLO2, riscontrato in quasi il 15% dei pz, che sembrerebbe dare una certa predisposizione allo sviluppo della malattia. Eziopatogenesi: Le condizioni che possono portare a GNF membrano proliferativa sono molte, possiamo suddividere 3 grandi gruppi di patologie: 1. da ICC e da IC formati in situ 2. da microangiopatie trombotiche 3. da paraproteinemie La presenza di ICC evidenziabili nel sangue e a livello renale in sede sottendoteliali mostra che nelle forme idiopatiche degli Ag ambientali o autologhi non ancora ben identificati sono responsabili delle lesioni. Queste lesioni determinano poi classicamente attivazione della cascata del complemento, con risposta infiammatoria, richiamo di cell neutrofili e monociti, linf, associando la produzione di mediatori della flogosi locali e cellulari. Queste caratteristiche si riscontrano particolarmente nella GNF proliferativo essudative come il tipo I e il tipo III. Il tipo II invece è una forma autoimmune caratterizzata da un Auto-Ab circolante, che reagendo con la C3 convertasi della via alternativa del complemento, stabilizza l’enzima e determina attivazione costitutiva della cascata del complemento, portando complessivamente all’attivazione dei fattori flogistici. L’auto Ab circolante è il fattore nefritico, una IgG. NOTA: nella forma di tipo III a volte può essere positivo in circolo il fattore nefritico. Sintomatologia: L’età di esordio è nella 2°-3° decade, anche se la forma di tipo II è più frequente in età pediatrica. La sintomatologia complessivamente non differisce nelle tre forme. Il quadro clinico però è estremamente variabile: - nel 50% dei casi possiamo avere una sindrome nefrosica - nel 30% dei casi possiamo avere una proteinuria sintomatica o con o senza micro o macro ematuria - nel 20% dei casi possiamo avere anche una s.me nefritica acuta Nella maggior parte dei casi si ha un esordio con frequenti eventi infettivi delle alte vie respiratorie. I pz possono presentare anche: - ipertensione arteriosa - riduzione del filtrato glomerulare - anemia moderata – di tipo normocromico e normocitico - lipodistrofia parziale – malattia di Barraquer-Simmons o malattia molto rara o perdita di grasso al volto e alla parte superiore del tronco o fattore nefritico presente o ipocomplementemia o distruzione degli adipociti ad opera della adipsina – proteina simile al fattore D della properdina Dati di laboratorio: - proteinuria o non selettiva o con aspetto nefrosico - > 3g/die - ematuria - FGR normale o ridotto - Anemia normocromica e normocitica - Ipocomplementemia - Fattori nefritici o Auto Ab di tipo IgG contro alcuni elementi del complemento L’eco renale evidenzia reni di dimensioni ridotte con lieve iperecogenicità della corticale, soprattutto nelle fasi avanzate di malattia, mentre inizialmente si può avere anche un referto di normalità. Alla bx renale: - MO o Diffuso aumento di volume dei glomeruli con accentuato disegno lobulare o Proliferazione delle cell mesangiali e aumento della matrice o In alcuni casi abbiamo una notevole presenza di cell PMN e monociti  Variante essudativa proliferativa o La parete dei capillari glomerulari appare ispessita con immagine a doppio contorno delle anse – classico aspetto a binario di tram  Dovuto alla migrazione della componente cell infiammatoria e della proliferazione, associata all’aumento della matrice, tutto depositato nello spazio sotto endoteliale o IF  Primo quadro  Depositi granulari sottoendoteliali di IgG, talvolta di IgM e raramente di IgA e C3  Secondo quadro  Si rilevano solo depositi di C3  I depositi sono comunque sempre irregolari e distribuiti per lo più alla periferia delle anse, disegnando i magrini e accentuando la lobatura del tubulo convoluto – tipico della GNF membrano proliferativa o ME  Si dimostrano cell mesangiali che si estendono fino sotto la membrana basale sottoendoteliali, andando a costituire un secondo strato di membrana dando origine alle immagini a doppio contorno tipiche.  La parete ispessita risulta così costituita da due strati di membrana basale e cell interposte – monociti, macrofagi, frammenti di piastrine e altre cell.  Si formano depositi elettrondensi  Il materiale appare granulare, fibrillare o sottoforma di microtubuli  I tubuli e l’interstizio non mostrano alterazioni specifiche  In fase avanzata di malattia compare fibrosi e atrofia tubulare Diagnosi: La presenza di proteinuria e/o s.me nefrosica, in pz giovani e con progressione verso IR, devono necessariamente orientare verso la GNF membrano proliferativa, a maggior ragione se si associa ipertensione arteriosa. Per una accurata e certa diagnosi è necessario il referto Bx. In ogni diagnosi di GNF membrano proliferativa è necessario differenziare le forme primitive da quelle secondarie, andando a fare d/d soprattutto con la GNF diabetica – caratteristico aspetto a margherita dei cotiledoni della glomerulosclerosi diabetica a causa della dilatazione aneurismatica dei capillari glomerulari - e con la malattia da deposizione di catene leggere – clonalità dei depositi mesangiali che evidenziano soprattutto catene kappa e lambda. Complicanze: Nelle forme con proteinuria elevata > 3 g/die o con s.me nefrosica le complicanze sono quelle tipiche delle altre GNF con quadro potenzialmente nefrotossico. Le complicanze più frequenti son la trombosi della vena renale o di altri distretti e l’IMA. Inoltre si deve sempre considerare che la progressione rapida verso IRC è molto più frequente e accentuata rispetto alle altre GNF, in ragione del quadro di ipertensione arteriosa resistente alla tp che frequentemente si associa in questi pz. Decorso clinico e prognosi: Il decorso tipico è lento e progressivo verso un deterioramento completo della funzione glomerulare. Sia negli adulti che nei bambini la sopravvivenza dell’organo è stimata intorno a 10 aa dalla diagnosi nel 40% dei casi, dopo un follow up attento dei pz, a 5 aa dalla diagnosi e in tp, il 25% dei pz è comunque in trattamento dialitico, e una percentuale tra il 5 e 20% è deceduta per una complicanza. La malattia ha una prognosi sfavorevole specie quando già all’atto della diagnosi si osservano: - Ridotto FGR - Ipertensione arteriosa - Persistenza di s.me nefrosica - Semilune > 30% e lesioni tubulo interstiziali La prognosi delle GNF di tipo II è leggermente più infausta degli altri due tipi. Tutte le varie forme possono recidivare dopo trapianto, ma con maggiore frequenza nel tipo 2, che raggiunge percentuali di recidiva in alcuni studi anche dell’80%. Terapia: L’efficacia della tp è molto controversa, molti studi non sono concordi sulla reale distinzione tra pz trattati e pz non trattati specificatamente a 10 aa di tp. I tentativi tp si avvalgono di farmaci come corticosteroidi, immunosoppressori, anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici e FANS combinati in varie forme. In particolare si è visto che nella maggior parte degli studi si può migliorare la performance renale a breve termine, sostenendo la funzionalità dell’organo, riducendo gli effetti delle complicanze, ma a lungo termine le percentuali di successo e i risultati non sono molto incoraggianti e non evidenziano sostanziali miglioramenti.