glomerulonefriti secondarie, Dispense di Nefrologia

Scarica glomerulonefriti secondarie e più Dispense in PDF di Nefrologia solo su Docsity! GLOMERULONEFRITI SECONDARIE La glomerulonefrite può essere un quadro di interessamento renale di una malattia che primitivamente interessa altri organi e apparati, e quindi fa parte di un quadro clinico complesso e sistemico e non è l’unica manifestazione di malattia. Le patologie che possono determinare una GNF secondaria sono moltissime, così come gli agenti tossici e i farmaci: Malattie sistemiche  LES  Porpora d Shonlein – Henoch  S.me di Goodpasture  Vasculiti (soprattutto le ANCA +, e in misura minore anche takayasu, Kawasaky, arterite a cell giganti)  Altre Disproteinemie e paraproteinemie  Crioglobulinemia  Mieloma multiplo  Macroglobulinemia di Waldenstrom  Gammapatia monoclonale  Malattia da depositi di catene leggere  Amiloidosi  Glomerulopatia fibrillare Malattie infettive  Endocardite  Shunt ventricolare  Sepsi viscerali  Infezioni protozoarie  Infezioni virali (HBV – HIV)  Altre Malattie epatiche  Epatiti acute e croniche Neoplasie  Tumori dell’apparato respiratorio  Tumori dell’apparato digerente  Linfomi  Leucemie Malattie ereditarie e metaboliche  Diabete mellito  S.me di Alport  Lipodistrofia parziale  Altre Farmaci – veleni – tossici  Farmaci: Penicillina – probenecid – sali d’oro – sali di mercurio – sulfamidici – alopurinolo – litio – antidiabetici orali – amoxicillina – FANS – eroina – interferone ricombinante – tiazidici – clonidina  Vaccini  antivaiolo e antipolio  Veleni  punture di api e di serpenti  Sieri  antitetanico e antilinfocitario GLOMERULONEFRITE LUPICA Il lupus eritematoso sistemico è una vasculite causata da un’eccessiva produzione di auto Ab, che frequentemente colpisce i reni, con un interessamento più o meno grave. I criteri clinici per la diagnosi di malattia sono stati stabiliti dall’ARA, per una corretta diagnosi devono essere presenti almeno 4 degli 11 segni clinici e di laboratorio stabiliti: 1. Esantema cutaneo al volto 2. Esantema discoide 3. Sensibilità alla luce 4. Ulcerazioni orali 5. Artrite sierositi – pleurite e/o pericardite 6. Nefrite 7. Disturbi neurologici a. Psicosi b. Crisi convulsive 8. Alterazioni ematologiche a. Anemia emolitica b. Leucopenia c. Linfocitopenia d. Piastrinopenia 9. Alterazioni immunologiche a. Ab anti dsDNA b. + Ag anti fosfolipidi 10. Presenza di Ab anti nucleo Epidemiologia: Il LES colpisce prevalentemente il sesso F con un rapporto medio di 9:1, prevalentemente nell’età adulta dove il rapporto M:F può arrivare a 12 : 1. È molto frequente e con una maggiore gravità nei soggetti di razza nera e asiatica, non è infrequente che interessi più membri della stessa famiglia, dove si possono riscontrare casi di alterazioni immunologiche ereditarie o di alterazioni sierologiche frequenti in più soggetti. L’incidenza si è quasi triplicata negli ultimi decenni con una prevalenza stimata di 124 casi per 100.000 ab. La frequenza della nefrite lupica varia molto a seconda delle casistiche in esame, ma se definiamo interessamento renale come presenza di proteinuria, sedimento urinario e alterazioni della FGR, la frequenza della nefrite lupica oscilla tra il 35-75%, ma se si va ad eseguire una bx renale a tutti i pz con LES l’interessamento renale può salire anche al 90%. È importante ricordare quindi che le alterazioni anatomopatologiche al ME e all’IF si possono riscontrare anche in assenza di positività delle alterazioni di laboratorio. Tra le GNF secondarie quella lupica è al primo posto per frequenza – 52% - seguita dalle forme in corso di vasculiti ANCA +. - Anemia - Leucopenia - Piastrinopenia - autoAb - falsa positività alla VDRL - ridotti livelli di linf CD4+ e CD8+ - accentuata attività pro-coagulante - PCR elevata specialmente in fase attiva di malattia - VES elevata nel caso di iinfezioni sovrapposte All’esame urine si può evidenziare la proteinuria, che nel caso di una s.me nefrosica è anche elevata, microematuria e caratteristico sedimento telescopico, qualora fossero presenti elevate quantità di prodotti della degradazione della fibrina il dato indica una particolare gravità della nefropatia. I valori di creatinina e la sua clearance non si correlano con la gravità di malattia in modo diretto ma sono utili nella valutazione della progressione della malattia e quindi di una eventuale risposta alla tp. Alla Bx renale si mettono in evidenza le caratteristiche principali della nefrite lupica: - Iper cellularità a livello glomerulare o Segmentaria o globale, focale o diffusa, interessa sia le cell mesangiali che quelle endoteliali e epiteliali, inoltre sono presenti anche cell infiammatorie - Necrosi fibrinoide o Con corpi ematossilinici nel 10% dei casi – unica lesione patognomonica della nefrite lupica o Nei casi con prevalente deposizione di IC sotto endoteliali, le anse capillari si irrigidiscono e si ispessiscono e offrono la caratteristica immagine ad anse a fil di ferro o I depositi sotto epiteliali son irregolari sia per dimensione che per distribuzione (differenza importante con le forme di GNF membranosa) o Nei casi di depositi sotto endoteliali questi possono essere talmente abbondanti da determinare occlusione trombotica dei capillari glomerulari - Le lesioni vascolari tipiche del LES o Vasculopatia con trombi ialini PAS + e Ig e Complemento nei capillari e nelle arteriole o Microangiopatia trombotica – trombi di fibrina con occasionali cell infiammatorie o Vasculite con necrosi fibrinoide della parete dei vasi associata ad uno stato infiammatorio All’analisi al microscopio ottico si può evidenziare un elevato grado di polimorfismo delle lesioni lupiche al livello renale, pertanto si è sentito la necessità di individuare 6 classi per una classificazione istologica più adeguata delle lesioni renali nel LES: Classe 1 Glomeruli normali Normali con tutte le tecniche Al ME e alla IF possono essere presenti depositi Classe 2 GNF mesangiale Ispessimento del mesangio e lieve ipercellularità Proliferazione cell esclusiva al livello del mesangio Classe 3 GNF proliferativa focale e segmentaria Lesioni necrotizzanti attive Lesioni attive e sclerosanti Associate o meno a lieve/moderata alterazione al livello del mesangio e/o depositi sottoendoteliali Classe 4 GNF proliferativa diffusa Lesioni segmentarie Lesioni necrotiche attive Lesioni attive e sclerosanti Associate a severa e diffusa proliferazione mesangiale o mensangiocapillare con notevoli depositi sia sottoendoteliali che sottoepiteliali Classe 5 GNF membranosa Lesioni della GNFN membranosa pura Associate a lesioni di classe 2 Classe 6 GNF sclerosante in fase avanzata Fase avanzata di malattia L’esame istologico permette di identificare la fase di malattia tra attiva e cronica, l’indice di attività si basa sulla valutazione di 13 parametri a cui viene attribuito rispettivamente un punteggio da 0 a 3, da ciò sono state proposte molte variabile di valutazione di questi punteggi. La maggior parte concorda con attribuire all’indice di cronicità un punteggio da 0 a 3 per almeno 5 dei 13 parametri valutati, coloro che presentano un indice di cronicità > a 3 hanno una prognosi più severa in quanto il 70% di questi pz svilupperà una condizione di uremia terminale in circa 4 anni dalla valutazione. Lesioni che rappresentano indice di attività e cronicità della nefrite lupica: Complicanze: le infezioni e l’insufficienza renale se non adeguatamente trattate possono nel complesso ridurre notevolmente la sopravvivenza del pz. Un ulteriore complicanza pericoloso è l’IMA, la cui frequenza è circa 10 volte maggiore rispetto ai pz di controllo. L’aterosclerosi che ne è responsabile è accelerata dall’ipertensione e dalla s.me nefrosica, dalla dislipidemia e dall’insufficienza renale a cui si deve aggiungere la tp con corticosteroidi a cui sono sottoposti questi pz. A questi fattori si devono aggiungere anche fattori minori quali ad ex l’aggregabilità piastrinica maggiore, la difettosa fibrinolisi e la presenza di Ab circolanti che favoriscono le trombosi. Infine, in ultima analisi la tp immunosoppressiva a cui si sottopongono per lungo tempo questi pz li rende maggiormente suscettibili dello sviluppo di numerose neoplasie solide e ematologiche. lesioni attive glomerulari: proliferazione cell rottura parete capillari infiltrazione leucocitaria corpi ematossilinici semilune cell anse a fil di ferro trombi di fibrina depositi segmentari di fibrina vascolari depositi ialini necrosi della parete delle arterie tubulari degenerazione e necrosi interstiziali infiltrato leucocitario attivo lesioni croniche glomerulari sclerosi mesangiale (segmentaria o globale) semilune fibrose vascolari sclerosi della parete delle arterie tubulari atrofia tubulare interstiziali fibrosi Decorso clinico e prognosi: I fattori clinici che influenzano il decorso sono per lo più rappresentati da: - Età di insorgenza della malattia (se è > 55 aa) - Insorgenza nella prima infanzia - Razza nera - Elevati livelli sierici di creatinina - Ipertensione - Lesini istologiche di grado elevato - Anuria - Trombocitopenia - Ipocomplementemia - Elevati livelli sierici di Ab anti ds-DNA Al di la della documentazione delle lesioni e della loro capacità evolutiva mediante l’analisi della Bx renale, il parametro che più ci aiuta nella valutazione del passaggio da una forma lieve ad una di gravità maggiore è il peggioramento ella funzione renale, che in molti casi si associa ad un aumento della proteinuria. Recentemente è stato segnalato anche l’importanza del valore prognostico delle lesioni tubulo interstiziali e di quelle vascolari, che possono avere un impatto clinico notevole e essere utili indicatori della progressione del danno renale. È ancora molto controverso il ruolo come fattori prognostici attribuibile alla presenza di ipertensione, di entità della proteinuria, del grado di IR e alla presenza o meno di s.me nefrosica e il suo eventuale stadio; fatto sta però che la presenza di questi fattori indica alla diagnosi una prognosi più sfavorevole per i pz ed una evoluzione nel complesso della malattia verso forme più gravi in tempi relativamente brevi. Terapia: la tp del LES is attua in rapporto ai sintomi presenti, all’interessamento di alcuni distretti corporei o di altri, pertanto è una tp estremamente complessa e variabile da caso a caso. In particolare per l’interessamento renale, i pz fino allo stadio 2 non hanno bisogno di tp, la nefrite lupica viene semplicemente tenuta sotto controllo e viene valutata la sua evoluzione nel tempo. In alcuni casi si può preferire la somministrazione di bassi dosaggi di corticosteroidi specialmente se i pz sono in fase attiva di malattia e necessitano di tp per le lesini extra renali. Nei pz con nefrite lupica allo stadio 3 e 4 si effettua tp con prednisone e ciclofosfamide – quindi abbinando steroidi e immunosoppressori – che vengono somministrati in diversi regimi tp, spesso in somministrazioni mensili per almeno 6 mesi fino anche a 2 aa. Globalmente tutti gli schemi utilizzati hanno subito delle critiche in quanto possono essere considerati estremamente aggressivi per la funzionalità renale, per alcuni pz che in realtà rimangono nello stadio di malattia in cui si trovano senza effettuare peggioramento di grado, anche istologicamente parlando. Ad oggi si consiglia di effettuare brevi cicli di tp leggera, che si possano abbinare a cicli di tp più pesante in corso di fase attiva di malattia con comparsa di nuovi sintomi o di nuove lesioni, o con indicazione del peggioramento repentino della funzionalità renale. Quando i pz hanno risolto la fase attiva di malattia si attua la tp di mantenimento, che ha una durata di almeno 3 mesi, in cui si possono utilizzare dei corticosteroidi e la ciclosporina, con riduzione graduale delle Tutte le vasculiti in questo senso hanno una manifestazione iniziale del tutto aspecifica, caratterizzata da sintomatologia sistemica generale e che di fatto soltanto in un secondo momento fa supporre di avere di fronte una patologia autoimmune: - Febbre - Astenia - Artralgie - Porpora cutanea - Dimagrimento - Manifestazioni cardiovascolari - Dolore addominale  che può arrivare anche all’addome acuto in rari casi gravi per estese forme ischemiche intestinali - Manifestazioni neurologiche molto variegate VASCULITI ANCA ASSOCIATE Le vasculiti ANCA associate sono caratterizzate da lesioni necrotiche – necrosi fibrinoide – della parete delle arterie, arteriole, capillari, venule, con conseguente reazione infiammatoria – infiltrato perivascolare – che assume un aspetto granulomatoso. Sono tutte caratterizzate dalla presenza in circolo di Ab anti citoplasma dei neutrofili – ANCA – da cui prendono appunto il nome; tali AB sono presenti nel 95% dei pz con granulomatosi di Wegener, nel 90% dei pz con poliangioite microscopica e nel 70% dei pz con s.me di Churg-Strauss. - Granulomatosi di Wgener o Interessa per lo più l’apparato respiratorio, con una vasculite necrotizzante che colpisce tutti i vasi di piccolo calibro, e con un interessamento renale caratterizzato da una GNF necrotizzante. - Poliangioite microscopica o La vasculite necrotizzante può interessare diversi organi, anche qui prevalentemente abbiamo un coinvolgimento di rene e polmone - S.me di Churg – Strauss o Si tratta di una granulomatosi ricca di eosinofili che colpisce prevalentemente l’apparato respiratorio, associata ad una vasculite necrotizzante, e ad altre forme di atopia come l’asma. Epidemiologia: le vasculiti ANCA associate colpiscono prevalentemente i pz anziani, o gli adulti in 5°-6° decade di vita, prevalentemente del sesso M per quanto riguarda la Wegener mentre la poliangioite predilige i soggetti di sesso femminile. Sono condizioni prevalenti nella razza caucasica, nei paesi occidentali l’incidenza oscilla tra i 20-30 casi per mil. Eziopatogenesi: la patogenesi non è ancora nota, è certo però che l’interazione tra gli Ab ANCA di tipo IgG prodotti dalla plasmacell e gli Ag espressi sulla superficie dei neutrofili comporta il rilascio di proteasi e radicali liberi dell’O2 – ROS – che sono direttamente responsabili della necrosi fibrinoide. I neutrofili poi aderendo alle pareti dei vasi, si vanno a localizzare nello spazio perivascolare dove richiamano altre cell della flogosi, e danno il via alla reazione che porta alla formazione del granuloma, che si può ritrovare nelle vie respiratorie nel caso della Wegener o nel parenchima renale nel caso delle vasculiti con interessamento renale. Altri fattori che possono influenzare e contribuire all’estensione del danno vascolare sono la presenza di Ab anti endotelio, che si possono ritrovare nel 50% dei pz con vasculite ANCA associate, e che possono avere una citotossicità cellulare diretta. Sintomatologia: Le manifestazioni cliniche generali delle vasculiti ANCA associate variano a seconda dell’organo prevalentemente intererssato, è importante ricordare che per lo più l’interessamento renale si manifesta con la sintomatologia di una IRC progressiva. Sintomatologia genereale vaga e aspecifica: - Febbre - Malessere generale - Astenia e anoressia - Artralgie - Dolori muscolari - Perdita di peso e notevole riduzione della massa muscolare Alcuni sintomi possono far suppore un problema di tipo vasculitico: - Lesioni cutanee ulcerose e necrotiche - Episodi ischemici viscerali – dolore addominale - Mononeuriti multiple Inoltre si deve ricordare che nella Wegener in particolare abbiamo anche interessamento dell’apparato respiratorio: - Rinite - Sinusite - Otiti - Polmoniti in infiltrati escavati - Cheratocongiuntivite - Tosse con emoftoe - Dispnea ingravescente - Dolore toracico Mentre invece nella s.me di Churg-Strauss abbiamo eosinofilia associata ad asma grave, in questa s.me i pz rischiano una elevata mortalità per complicanze cardiache, emorragie cerebrali, e meno frequentemente uremia. Le manifestazioni renali, in ogni caso di vasculite ad interessamento dei piccoli vasi sono rappresentate da: - IRA nel 57% - Anomalie urinarie nel 30% - IRC nel 13% È importante ricordare che non c’è correlazione tra l’estensione della vasculite a livello sistemico e l’intensità del coinvolgimento renale e la gravità delle lesioni. È invece interessante notare che i pz che presentano oligo-anuria, ipertensione arteriosa grave, ed elevati livelli di creatininemia alla diagnosi, presentano un grado di IRA più grave e rapidamente progressiva; in questi pz le lesioni renali alla bx risultano più estese, e l’entità della proteinuria e della micro-macroematuria, sembrano correlarsi con la maggiore attività vasculitica della nefropatia. Dati di laboratorio: il dato più importante è sicuramente la presenza in circolo nel plasma degli Ab ANCA – all’IF è possibile anche distinguere la sottoclasse dei c-ANCA, diretti contro la proteinasi 3, e dei p-ANCA, diretti invece contro la mieloperossidasi. Nel 50% dei pz si osserva anche la positività per Ab anti endotelio di tipo IgG o IgM, associati a altri dati di laboratorio alterati: - Elevata VES - Anemia normocromica e normocitica - Leucocitosi - Trombocitosi - Elevati livelli di PCR Nel caso di Wegener è fondamentale l’esecuzione dell’Rx torace e la broncoscopia che possono svelare la presenza delle lesioni polmonari e di eventuali lesioni stenotiche, ulcerative o emorragiche, a carico dei bronchi. Alla Bx renale  Si osserva principalmente un’arterite dei piccoli vasi con associata una GNF focale necrotizzante e proliferazione extracapillare – semilune. - MO o Lesioni vascolari  necrosi fibrinoide segmentaria o circonferenziale della parete dei vasi renali, specialmente le arteriole pre-glomerulari. o Distruzione dell’intima e della media con associata reazione infiammatoria perivascolare e intraparietale  leucociti, monociti e rari eosinofili. o Rottura della membrana nelle arterie o Trombosi del lume dei capillari o L’infiltrazione perivascolare va a costituire il granuloma  Cell epitelioidi PORPORA DI SCHONLEIN HENOCH Si tratta di una vasculite sistemica che interessa i piccoli vasi specialmente della cute, dell’intestino, delle articolazioni e i reni. È tipica dell’età pediatrica, con manifestazioni iniziali tra i 2 e 10 aa di età, e con una certa predilezione per il sesso M con un rapporto M : F = 2/3 :1. La componente glomerulonefritica compare intorno al prima- seconda decade di vita, e la prevalenza dell’interessamento renale va dal 20-45%, mentre negli adulti, dove la malattia è assai meno frequente, la prevalenza delle lesioni renali si attesta intorno al 65% dei pz, con un coinvolgimento pertanto più frequente. Eziopatogenesi: La maggiore incidenza della malattia nel periodo invernale e nelle età pediatriche è forse da correlarsi con una maggiore ricorrenza dei processi infettivi soprattutto a carico delle alte vie respiratorie, i fattori responsabili di scatenare la malattia sono numerosissimi, soprattutto abbiamo molti farmaci e numerose infezioni, così come allergeni alimentari, ambientali o animali. La malattia è considerata l’espressione di uno stato infiammatorio indotto dalla deposizione di ICC o formati in situ, associata ad una incrementata produzione di IgA polimeriche nel sistema mucosale e una elevata iperreattività dei linf T e B in risposta a svariati Ag. Inoltre si deve considerare che le IgA di questi soggetti contengono una ridotta quantità di galattosio nella regione cerniera della molecola, conseguente ad un difetto dell’enzima galattosio-transferasi dei linf B, comportando quindi in ultima analisi una conformazione alterata della Ig e una alterata attivazione delle vie del complemento successive da parte delle IgA stesse, con una certa predisposizione alla deposizione all’interno della matrice mesangiale dei tessuti, in particolare dei vasi. A cascata chiaramente si ha poi tutta l’attivazione della risposta infiammatoria, con produzione di citochine flogistiche e molecole pro infiammatorie, che richiamano cell della flogosi attivate, con produzione di enzimi, perossidasi, fattori di crescita e un enorme quantità di radicali liberi dell’O2, con conseguente danno al tessuto, danno prevalentemente necrotico e fibrinoide. A livello renale in particolar e si possono osservare dei depositi glomerulari di C3 e properdina in associazione con le IgA, e anche in sede glomerulare ritroviamo, per la componente vascolare, tutte le cellule e le molecole flogistiche tipiche dello stato infiammatorio, con lesioni alla componente vascolare renale. Sintomatologia: Il quadro clinico è caratterizzato da manifestazioni cutanee, artralgie e dolori addominali, a cui si associano i sintomi renali. In molti casi però la sintomatologia nel complesso può essere estremamente sfumata, mentre nei bambini l’interessamento rena le è secondario e successivo nel tempo. - Manifestazioni cutanee più frequenti o Orticaria iniziale – macule purpuriche che non scompaiono alla digitopressione o Bolle con desquamazione localizzate alla superficie estensoria degli arti inferiori in modo asimmetrico – a volte possono estendersi a tutto il corpo. - Sintomatologia generale o Febbre o Malessere o Edema agli arti inferiori e al volto - Dolore addominale o Colica addominale o Con nausea e vomito o Spesso si ha melena o La sintomatologia addominale è causata dalla vasculite che coinvolge i vasi intestinali o Si ha ischemia e infarti intestinale, con rischio di perforazione e necrosi di estese aree o Si può associare anche pancreatite - Vasculite a livello articolare o Artralgie a polsi – ginocchia e caviglie - Sintomatologia renale – possiamo avere varie manifestazioni che vanno da o Lieve e transitoria anomalia urinaria  micro ematuria e proteinuria lieve o Nefropatia con macroematuria o S.me nefrosica pura nel 20% o In una minima % dei casi si può avere l’evoluzione verso IRC Dati di laboratorio: Abbiamo elevati livelli sierici di IgA, presenza di ICC di IgA e IgG, in alcuni casi si possono ritrovare FR, crioglobuline, ANCA. La Bx della cute può rilevare depositi di IgA e spesso di C3 nelle lesioni ma anche in corrispondenza di prelievi effettuati su cute apparentemente sana. La Bx renale permette di osservare al MO le lesioni della porpora e suddividere così le lesioni in 6 diversi gradi istologici di malattia: 1. Grado 1 a. GNF a lesioni minime b. Si refertano molto raramente, in quanto in questa fase la sintomatologia renale è lieve o del tutto assente, e difficilmente si sottopongono i piccoli pz all’esame dell’ago Bx 2. Grado 2 a. GNF con sola proliferazione mesangiale più o meno diffusa b. Assenza di semilune 3. Grado 3 a. GNF con proliferazione o sclerosi mesangiale focale o diffusa b. Le semilune sono presenti in quantità < 50% 4. Grado 4 a. GNF a lesioni analoghe al grado 3 b. Ma la percentuale di semilune è compresa tra 50-75% dei glomeruli analizzati 5. Grado 5 a. GNF con percentuale di semilune > 75% b. Molte semilune hanno un aspetto circonferenziale c. Questa forma è la più grave e si associa a IRC 6. Grado 6 a. GNF membrano proliferativa simile alla forma idiopatica b. Nella fase più avanzata è facile osservare essudazione, necrosi fibrinoide e infiltrati tubulo interstiziali, che esprimono nel complesso una prognosi più grave. Diagnosi: la malattia è diagnosticata sulla base del quadro sintomatologico associato al reperto laboratoristico. Complicanze: Le complicanze extrarenali sono per lo più localizzate all’apparato gastroenterico, con invaginazione delle anse intestinali che si può riscontrare nel 5% dei pz. Le complicanze di maggiore interesse sono chiaramente le complicanze che comportano perforazione o estese aree di infarto intestinale. Altre rare complicanze extrarenali possono essere: - Stenosi esofagee - Pancreatite emorragica - Enteropatia proteino disperdente - Emorragie polmonari e pleuriche - Trombocitosi - Complicanze neurologiche o Emorragie cerebrali o Scosse tonico cloniche o Vasculiti cerebrali Le complicanze renali invece sono per lo più caratterizzate dalla possibile comparsa di IRC, che si ha nel 15% dei pz, mentre un quadro di uremia terminale con ricorso ala tp dialitica di supporto si riscontra in percentuali variabili che vanno dal 7% dei bambini, fino ad un 15% degli adulti. A livello renale si possono localizzare anche delle complicanze emorragiche e la formazione di cisti, sempre di natura emorragica. Decorso clinico e prognosi: Il decorso clinico è generalmente benigno, con una durata di malattia in fase acuta di circa 1 anno di media, nonostante in alcuni casi possano persistere degli episodi ricorrenti di porpora, artralgie, dolore addominale, più o meno accentuati. Oltre il 50% dei pz va incontro a remissione completa, mentre un 30% presenta delle anomalie lievi o moderate. L’IRC si sviluppa di solito in un 15% dei casi, specialmente nei pz adulti. La prognosi è strettamente correlata con l’età e con lo stadio della lesione renale, in quanto è stato visto che i primi due gradi di lesione istologica difficilmente hanno un’evoluzione verso l’IRC, mentre invece gli stadi 4-5-6 hanno una elevata probabilità di evolvere verso IRC nel corso della vita del pz. Nonostante tutto però anche negli adulti, nei quali le lesioni sembrano essere di grado più avanzato e più aggressive, la prognosi è nel complesso buona in un 89% dei casi. Importante principalmente ai fini della valutazione prognostica, resta sicuramente il referto della bx renale con la stadiazione istologica. Terapia: Per quanto riguarda la tp in caso di sintomatologia di interesse nefrologico, nei pz in cui si ha s.me nefritica o nefrosica all’esordio, si raccomanda una tp in bolo di prednisolone per un breve ciclo, seguito da tp orale per almeno 4-6 mesi; tale indicazione si è dimostrata portare ad una remissione completa della sintomatologia e della patologia nella maggior parte dei casi. correlazione tra i livelli di crioglobuline e l’entità delle manifestazioni di malattia cutanee e articolari o renali, in quanto è stato dimostrato che in questi organi possono essere presenti notevoli quantità di crioglobuline precipitate nonostante i bassi livelli circolanti. La caratterizzazione del precipitato all’immunoelettroforesi è fondamentale per distinguere le IgG dalle IgM e eventuale clonalità delle Ig. In molti pz si possono osservare nel crioprecipitato anche Ab contro alcuni virus e il rispettivo RNA virale. Il virus HCV è quello più frequente. Gli altri esami nefrologici mostrano globalmente valori normali o di poco alterati, sia per la creatinina, che per la microematuria e la proteinuria giornaliera lieve e variabile. Alla bx renale: - MO o Lesioni glomerulari caratteristiche con diffusa proliferazione cell endocapillare, presenza di granulociti neutrofili e rari monociti. o Aspetto di una glomerulonefrite membrano proliferativa  La proliferazione interessa sia le cell mesangiali che quelle endoteliali  A ciò si aggiunge la componente infiammatoria o Trombosi intracapillare o Duplicazione delle membrane basali – immagini a doppio contorno – per l’interposizione dei monociti e delle cell della flogosi tra le cell endoteliali o La parete dei vasi può presentare lesioni flogistiche di tipo necrotico fibrinoide - IF o Si evidenziano i depositi di IgG e IgM C3 e C4 e fibrinogeno anche all’interno dei trombi - L’interstizio e i tubuli di solito non mostrano alterazioni specifiche ma non è infrequente ritrovare infiltrati interstiziali in sede periglomerulare e perivascoalre - I vasi sanguigni sono interessati in percentuali variabili dal 5al50% o Lesioni infiltrative della parete vascolare e necrosi fibrinoide o Trombosi intravasale Diagnosi: Oltre alla clinica che deve far sorgere il sospetto, si deve integrare l’informazione degli esami di laboratorio, ma la diagnosi di certezza si ha alla bx, specialmente per la valutazione del coinvolgimento renale. Complicanze: durante il decorso della malattia si possono osservare riacutizzazioni e remissioni, con un complessivo aggravamento della sintomatologia generale ad ogni riacutizzazione di malattia. Le complicanze generali sono la porpora, le parestesie che tendono a peggiorare fino a divenire anche molto invalidanti, la comparsa di addome acuto e grave insufficienza respiratoria per l’esteso coinvolgimento polmonare. Le complicanze renali tendono a progredire fino allo sviluppo della s.me nefritica o della s.me nefrosica, mentre invece l’evoluzione verso l’insufficienza renale cronica è meno frequente, anche grazie ai moderni trattamenti, solo il 10% dei pz va incontro ad uno stadio di uremia cronica. Le cause più frequenti di morte sono le infezioni ricorrenti, gli accidenti cerebrovascolari e cardiaci. Terapia: i casi associati a HCV dono trattati con IFN-a, la componente renale va in remissione nel giro di 6 mesi, in alcuni pz può essere utile l’associazione anche di ribavirina con un maggiore effetto tp e una riduzione maggiore della carica virale, con riduzione delle recidive della crioglobulinemia. Nei pz in cui invece non abbiamo + per HCV, si utilizzano corticosteroidi, eventualmente associati a ciclofosfamide, in schema tp che alterna boli e tp orale, per almeno 2 mesi Le anomalie urinarie e la s.me nefrosica vengono trattate separatamente con i trattamenti specifici, quindi steroidi, antiipertensivi, diuretici ACE-i. NEFROPATIA DA MIELOMA MULTIPLO Il MM è una neoplasia del midollo osseo che si caratterizza per una proliferazione abnorme di un clone linfo-plasmacell – discrasia plasmacellulare – con una abbondante ed esagerata presenza in circolo di una paraproteina – una Ig detta componente M – e/o da un eccesso di catene leggere (k o ) o pesanti – che non sono altro che frammenti di Ig, che vengono eliminate in grandi quantità con le urine determinando la proteinuria di Bence Jones. Nel 20% dei pz la proteinuria di Bence-Jones è presente fin dall’esordio di malattia, ma comunque nel 60-80% dei pz compare durante il decorso clinico. L’interessamento renale nel MM è talmente frequente che si parla anche di RENE MIELOMATOSO – Cast Nephropathy da Mieloma – riferendosi propriamente alle alterazioni in cui le catene leggere di Ig monoclonali nelle urine – proteine di Bence Jones, provocano l’IRA o la IRC. Dal termine anglosassone si intende più propriamente una nefropatia da precipitazione di materiale intratubulare. Epidemiologia: L’incidenza è di circa 20-40 casi per mln, colpisce di più il sesso M a partire dalla 5° decade di vita. Rappresenta da solo il 15% quasi di tutte le neoplasie ematologiche. Tra le para-proteine quelle maggiormente rappresentate sono le IgG (55%) e le catene leggere (20%). Dopo i 70 aa di età quasi il 3% della popolazione può presentare alcune anomalie delle para-proteine, che si trasformano in MM solo nel 15% dei casi. L’interessamento renale si ha nel 40% dei pz e solo in presenza di proteinuria di Bence-Jones – 1/3 dei pz con MM sviluppa nefropatia mielomatosa, il che lo rende un reale problema epidemiologicamente rilevante. Eziopatogenesi: lo sviluppo del MM può essere causato da molti fattori, tra cui abbiamo mutazioni genetiche, alterazioni di geni oncogeni, produzione abnorme di citochine (IL-6). I meccanismi di danno renale nono sono ancora ben chiari, ma per questo sono fondamentali le alterazioni determinante dalla presenza delle catene leggere. NOTA: le catene leggere sono prodotte dalle plasmacell del midollo osseo in lieve eccesso rispetto a quelle che si trovano in circolo, la quantità in eccesso nel soggetto normale normalmente viene eliminata attraverso il filtro renale grazie appunto al loro basso PM, vengono poi riassorbite dal tubulo prossimale e metabolizzate dagli enzimi delle cell tubulari stesse. La capacità metabolica del tubulo si aggira intorno ai 30 g/die Nelle malattie mieloproliferative e nel MM, l’eccessiva produzione può arrivare anche a 85-90 g/die superando di gran lunga la capacità riassorbitiva e metabolica del tubulo, pertanto la quota in eccesso si ritrova nelle urine di questi pz. L’enorme eliminazione renale delle paraproteine non necessariamente determina un danno, si ritiene che siano necessari fattori concomitanti, come ad ex la tossicità diretta delle catene leggere, o la loro precipitazione nel lume dei tubuli fino anche alla loro deposizione nelle strutture renali. In particolare la tossicità diretta potrebbe essere determinata dalla capacità di queste catene leggere di ridurre l’acidità urinaria, ridurre la produzione di ammonio e alterare altri meccanismi di trasporto tubulare come ad esempio il riassorbimento del glucosio. Inoltre si deve considerare che in questi pz si ha anche una notevole osteolisi, con ipercalciuria, che sommata alla elevata quantità di paraproteine, determinano danno tubulare con conseguente poliuria, rottura delle membrane basali, dilatazione dei tubuli per la presenza di cilindri  Voluminosi cilindri nei tubuli che causano dilatazione degli stessi  Rottura della membrana basale e diffusione dei materiali PAS+ nell’interstizio dove si scatena la reazione flogistica  Fibrosi più o meno diffusa dell’interstizio  Depositi di paraproteine e catene leggere - IF o Identifica le paraprotenie, le Ig e la proteina di Tamm-Horstaff Diagnosi: I criteri diagnostici per il MM sono: Criteri maggiori Plasmocitoma diagnosticato su tess bioptico Plasmocitosi midollare > 30% Presenza di Ig sieriche (IgG > 3500 mg/dl o IgA > 2000 mg/dl) Escrezione urinaria di catene leggere > 1g/die Criteri minori Plasmocitosi midollare tra 10% e 30% Immunoglobulina sierica di tipo monoclonale con valori inferiori a quelli dei criteri maggiori Aree di osteolisi IgM < 50 mg/dl IgA < 100 mg/dl IgG < 600 mg/dl La diagnosi è confermata dalla presenza di: - 2 criteri maggiori - Il 1° criterio maggiore + 1 criterio minore tra il 2°-3°-4° - Del 3° criterio maggiore + 1 dei criteri minori tra il 1° o il 3° - Almeno 3 criteri minori di cui il 1° e il 2° sempre presenti La presenza del danno renale può essere chiarita solo con la bx renale o dalla presenza di IR progressiva con proteinuria moderata o severa; la bx renale inoltre permette di differenziare i vari depositi di Ig presenti. Complicanze: le principali complicanze del MM sono le infezioni che si osservano soprattutto durante il periodo di chemiotp, la comparsa di amiloidosi con interessamento prevalentemente cardiaco, la cachessia e le complicanze emorragiche. Decorso clinico: Il MM progredisce lentamente oppure in modo rapido, specialmente quando si instaura l’IR, andando rapidamente verso la fase di uremia terminale. Il recupero funzionale renale si osserva solo nel 50% dei pz con MM, e la sopravvivenza mediana nei pz con danno renale è di 12 mesi. La proteinuria contribuisce notevolmente al danno renale specie se contiene anche albumina. I criteri diagnostici permettono la stadiazione del MM in 3 stadi basati sull’entità della massa tumorale e sul grado di funzionalità renale. La presenza di IR e la progressione del danno renale nel complesso, sono indici prognostici sfavorevoli che riducono notevolmente la sopravvivenza dei pz. Ad oggi i pz che rispondono bene alla chemiotp hanno però un buon margine di sopravvivenza se si considera la disponibilità della tp renale e la tp sostitutiva. Terapia: La tp è chiaramente subordinata alla stadiazione e al tipo di danno renale presente. Ci si basa essenzialmente sulla chemiotp abbinata a tp di supporto e plasmaferesi. Gli schemi di chemiotp associano corticosteroidi e melfalan a vincristina, ciclofosfamide, vimblastina, azatiprina, lomustina e interferone. Chiaramente quando il FGR < 40-50 ml/min è necessario ridurre la dose di ciclofosfamide e del melfalan. La maggior parte di questi farmaci ha un metabolismo epatico e pertanto anche in presenza di IR possono essere impiegati, ma con molta attenzione alle dosi e al monitoraggio della funzionalità renale. Negli ultimi anni per migliorare la risposta alla chemiotp si è proposto anche il trapianto allogenico di midollo e recentemente anche il trapianto di staminali. Anche i pz anziani ma con buona performance status possono essere di candidati al trapianto di staminali. Nei pz con IRA è consigliabile effettuare la tp di supporto e gli schemi terapeutici devono essere adeguati al peggioramento della funzione renale. Si può associare la plasmaferesi con la chemiotp. Nei pz con complicanze infettive è necessario escludere i farmaci nefrotossici come gli aminoglisidi e i derivati. Qualora non si abbiano risposte è necessario iniziare il trattamento dialitico, in questi pz dopo i primi tentativi fallimentari è necessario iniziare quanto prima la tp di sostituzione per evitare la progressione verso la fase uremica terminale. Cardine fondamentale della tp rimane sempre una corretta e adeguata idratazione del pz, con urine lievemente alcaline per evitare la precipitazione degli urati. Ecco che le tp diuretiche devono essere calibrate e non devono mai essere drastiche nella loro azione. Altro punto importante è abbinare la tp con bifosfonati per ridurre la calcemia – anche il trattamento dialitico può essere utile nei casi gravi. NEFROPATIA DA AMILOIDOSI L’amiloidosi rappresenta un gruppo eterogeneo di complessi morbosi che hanno come caratteristica comune la presenza di una sostanza fibrillare con caratteristiche tintoriali specifiche, che si deposita in sede extracell in uno o più organi. Questa sostanza amorfa e omogena si può depositare assumendo caratteristiche fisiche peculiari: - Birifrangenza giallo verde alla luce polarizzata dopo colorazione con rosso Congo - Aspetto fibrillare al ME - Conformazione cristallografica di tipo  alla diffrazione ai raggi X Tale sostanza è costituita da diversi tipi di proteine a seconda della patologia di origine: Tipo Malattia Precursori proteici Depositi AL Amiloidosi primaria Catene leggere k e  Catene leggere monoclonali Mieloma multiplo Catene leggere k e  Catene leggere monoclonali AA Amiloidosi secondaria SAA Proteina AA ATTR Amiloidosi familiare Transtiretina anomala Transtiretina AF Amiloidosi primaria con neuropatia Prealbumina Prealbumina AS Amiloidosi senile Prealbumina Prealbumina AE Amiloidosi associata a endocrinopatia Precalcitonina Precalcitonina 2m Amiloidosi da dialisi 2 microglobulina 2 microglobulina Epidemiologia: l’incidenza dell’amiloidosi primaria è di circa 5-13 nuovi casi per mln, la variante familiare è meno frequente, mentre la forma secondaria si è ridotta molto grazie all’utilizzo degli antibiotici e agli anti TBC. La frequenza dell’amiloidosi renale in EU è molto bassa, circa 1%, mentre in alcuni paesi del NORD EU raggiunge anche il 20% anche a causa dell’elevata frequenza delle forme reumatiche. Eziopatogenesi: NOTA: la amiloide è una sostanza amorfa che si deposita nei tessuti in seguito a patologie a carattere cronico, ha natura prevalentemente proteica, infatti accanto alla componente fibrillare troviamo anche la componente “P”; la proteina P è una a1-glicoproteina di origine epatica che si lega alle fibrille di amiloide con un legame Ca++ dipendente conferendo stabilità alla matrice amorfa. Nell’amiloidosi primitiva, come si può riscontrare nel MM, la parte fibrillare è composta prevalentemente dalle catene leggere k e , inoltre nei pz con amiloidosi primaria è possibile ricontrare nel 93% dei casi la proteina di Bence-jones. nel caso di amiloidosi secondaria a malattie croniche infettive o neoplastiche invece le fibrille sono costituite da una proteina detta proteina AA, sempre un a1-globulina, che probabilmente potrebbe essere il precursore della proteina P, e si associa alle HDL, sempre di produzione epatica. In questi casi la persistenza degli stimoli cronici determina gli elevati livelli di queste proteine in circolo, se a ciò si assommano anche fattori chimici, fisici e di variabilità individuale, si ha la tendenza alla formazione e alla deposizione di amiloide nei tessuti periferici. La deposizione di amiloide tende a progredire nel tempo e ciò è dovuto ad un fattore forente l’amilidogenesi – AEF – prodotto nella milza e nei tessuti infiltrati dall’amiloide; a ciò si deve anche L’intervallo di tempo medio tra l’insorgenza della malattia e la comparsa di IRC terminale va da 6 a 24 mesi a seconda della forma di amiloidosi, con un decorso leggermente più lungo nelle forme secondarie. La prognosi quindi dipende essenzialmente dal tipo di amiloidosi, dall’estensione dell’interessamento degli organi primari come rene cuore e fegato e in ultima analisi anche dalla patologia cronica che ha determinato la comparsa di amiloidosi. Terapia: la chemiotp è a base di citostatici come melfalan, abbinati a cortisonici, con durata modulata in base alle possibili tossicità farmacologiche, ma che complessivamente si auspica che non duri meno di 12-24 mesi con cicli ogni 4-6 sett. Altri schemi tp prevedono il trapianto autologo di midollo o di cell staminali, controindicato però nei pz che mostrano già interessamento cardiaco e con età > 70 aa. Nei casi secondari a infezioni chiaramente l’eradicazione del processo morboso di base con tp antibiotica specifica è fondamentale, così come anche la tp della malattia di base cornica che ha portato allo sviluppo di amiloidosi secondaria. Nei pz con s.me nefrosica già presente si consiglia chiaramente l’utilizzo dei diuretici e ACE i, con attenzione alle possibili interazioni cardiache. Inoltre può essere utile effettuare periodicamente un trattamento dialitico, nonostante la sopravvivenza di questi pz sia più breve rispetto ai pz uremici cronici. NEFROPATIA DIABETICA Per nefropatia diabetica si intende una s.me clinica caratterizzata da albuminuria persistente, tra 30-300 mg/die, lento e graduale declino della funzione renale, ipertensione arteriosa ed un elevato rischio di morbidità e mortalità cardiovascolare. La forma iniziale o incipiente è diagnosticata sulla presenza di microalbuminuria persistente in assenza di infezioni delle vie urinarie, anomalie urinarie o di scompenso cardiaco. La forma manifesta o conclamata invece viene diagnosticata in presenza di macroalbuminuria, ipertensione arteriosa e graduale declino della funzione renale. Epidemiologia: Oggi sappiamo che la patologia diabetica determina un coinvolgimento renale che evolve in stadi successivi fino ad arrivare allo stadio finale di malattia rappresentato dal reperto di sclerosi glomerulare nodulare o diffusa. Il diabete mellito di tipo 2 è la forma di diabete più frequente ed è responsabile di circa il 37-40% dei casi di nefropatia diabetica, mentre invece nel diabete di tipo 1 arriviamo a percentuali anche del 95%, in quanto il DM tipo 1 ha un esordio precoce nella vita, con una durata dei fattori lesivi sul rene maggiore. La prevalenza di nefropatia diabetica aumenta nei pz in relazione alla durata del diabete insulino dipendente, raggiungendo un picco tra i giovani che hanno sviluppato la patologia diabetica prima dei 25 aa di età, riducendosi invece nei soggetti che sviluppano diabete > 50 aa. Il rischio maggiore di sviluppare la nefropatia si ha tra il 5° e il 15° anno di patologia, riducendosi nei pz che dopo 20 aa di malattia non presentano alterazioni renali significative. La percentuale di pz con nefropatia diabetica che entrano in dialisi sta aumentando costantemente nei paesi industrializzati, raggiungendo da casistiche nazionali quasi il 20% dei nuovi accessi alla dialisi, con un incremento maggiore nei pz con diabete non insulino dipendente. Infatti poiché aumentano le diagnosi di diabete tipo 2 alla fine i pz con nefropatia diabetica da diabete tipo 2 stanno aumentando molto più dei pz con diabete di tipo 1 e in modo anche più grave e con deterioramento della funzione renale più rapido. L’aumento dell’incidenza di questa patologia è principalmente da riferirsi al miglioramento delle condizioni di vita generali dei pz affetti da diabete, che hanno una sopravvivenza aumentata e quindi una maggiore probabilità di sviluppare le complicanze terminali legate alla patologia di base. Eziopatogenesi: la glomerulopatia diabetica conclamata compare generalmente dopo circa 20 aa di malattia dall’inizio del diabete, ma solo una parte dei pz affetti sviluppano la nefropatia, pertanto è necessario che intervengano anche altri fattori, tra cui si suppone essere fondamentali l’ipertensione arteriosa e un’alterazione del trasporto del Na+, a cui si aggiungono anche fattori di predisposizione genetica. Il primo fattore responsabile della nefropatia è considerato essere l’iper-filtrazione glomerulare, alterazione emodinamica spesso causata da una persistente iperglicemia; infatti il glucosio nel plasma viene filtrato e riassorbito insieme all’acqua e al Na+, essendo però esso in eccesso determina un aumento complessivo del riassorbimento tubulare di Na+. Alla porzione distale del tubulo arriva quindi una pre-urina povera di sodio, che stimola un incremento del flusso plasmatico glomerulare con conseguente aumento della filtrazione, inizialmente senza modifiche della diuresi, della natriuresi o della natriemia, espandendo semplicemente il volume extracell. A questo fattore dipendente dalla patologia diabetica si deve aggiungere anche la considerazione della presenza di alterazioni strutturali della membrana basale glomerulare, che in questi pz appare povera di proteoglicani, con riduzione delle cariche elettriche negative, un aumento della fusione dei pedicelli dei podociti che facilita il distacco degli stessi dalla membrana basale, l’espansione della matrice mesangiale con la presenza di gocce dense nelle cell glomerulari e tubulari prossimali. Tutte queste alterazioni determinano un alterato passaggio delle proteine, inizialmente albumina e poi anche le proteine di maggiore PM, con la progressione delle lesioni renali. A questi fattori patogenetici si aggiunge anche l’azione dell’ipertensione arteriosa, che nei diabetici gioca un ruolo fondamentale nella progressione della malattia renale, infatti la correzione degli squilibri dei livelli pressori migliora notevolmente il decorso della nefropatia diabetica. La progressione del danno è accelerata anche da un mancato controllo dei valori glicemici, che influenzano soprattutto le fasi precoci di malattia con un rapido deterioramento della funzione renale fino allo stadio 3, oltre ciò il danno invece nono sembra essere più influenzato dai valori glicemici. NOTA: la presenza di elevati livelli di prodotti della glicazione comporta in particolare un aumento della permeabilità vascolare con un aumento della sintesi di matrice proteica a livello della membrana glomerulare, con successiva sclerosi. La riduzione delle unità glomerulari funzionanti mano a mano che la patologia renale procede, comporta un aumento della filtrazione nei glomeruli residui, e inizialmente il danno può essere vicariato ma oltre un certo limite si osservano le manifestazioni renali di riduzione della funzione glomerulare. o Stadio 4 e 5 – fase avanzata di malattia  Sclerosi nodulare intercapillare  Lesione tipica e caratteristica  noduli di Kimmelstiel-Wilson  Noduli di forma ovalare, variabili per numero e dimensione, si localizzano all’inizio alla periferia del glomerulo  I capillari appaiono dilatati e con micro-aneurismi  Sclerosi diffusa  È dovuta dal fatto che alla sclerosi nodulare si sovrappone la proliferazione della matrice mesangiale con espansione della stessa, che determina sclerosi diffusa a tutto il glomerulo  andando ad occludere progressivamente il lume dei capillari  Lesioni a goccia  Sono lesioni della capsula glomerulare, situate tra la membrana basale e le cell epiteliali  Sono gocce che si colorano intensamente con ematossilina eosina  Depositi di fibrina  Localizzati nella parete dei capillari  Atrofia dei tubuli  Ispessimento delle membrane basali dei tubuli - IF o Le lesioni all’IF si osservano con il progredire della malattia, quando le lesioni si sono estese all’interstizio e ai tubuli o Si osservano i depositi lineari di IgG e IgM lungo il decorso della membrana basale nei glomeruli e nei tubuli o A volte si possono trovare anche depositi di fibrina e albumina - ME o Si osserva un progressivo ispessimento della membrana che inizia dopo 4-5 aa di malattia o Con il progredire delle lesioni renali si osserva anche la progressiva fusione dei pedicelli dei podociti con sovvertimento del filtro glomerulare, a testimonianza del peggioramento della funzione renale e della comparsa di proteinuria e macro-albuminuria Complicanze: Le altre manifestazioni renali chi s possono osservare in corso di nefropatia diabetica sono la necrosi della papilla renale, la neuropatia autonomica che interessa soprattutto la vescica, e una certa predisposizione a infezioni ricorrenti. Chiaramente le complicanze renali son la comparsa di IRA a seguito della somministrazione di MdC durante esami diagnostici, la pielonefrite acuta conseguente alle infezioni che si cronicizzano o che non si eradicano del tutto, la rabdomiolisi in coso di danno renale acuto per chetoacidosi con necrosi tubulare acuta. Diagnosi: Decorso clinico e prognosi: Il decorso clinico nei pz con glomerulopatia diabetica è lento e progressivo, la fase pre-clinica ha una durata variabile di alcuni decenni, mentre una volta raggiunta la fase clinica, il deterioramento della funzione renale è più breve e nello spazio di 2-5 aa si ha comparsa di proteinuria stabile e IRC con evoluzione in uremia terminale. Nel caso dei pz con diabete mellito di tipo 2 il decorso è meno preciso, tuttavia è attestato che una percentuale maggiore di pz raggiunge l’uremia terminale e che la fase di proteinuria stabile compare con tempistiche variabili da 10-20 aa dalla comparsa di diabete. I fattori prognostici che influenzano il decorso clinico sono chiaramente la persistenza di micro-albuminuria non controllata nella fase iniziale id malattia, la persistenza di elevati livelli di proteinuria, elevati livelli pressori non controllati dalla tp antiipertensiva e ipercolesterolemia. Terapia: la tp si articola globalmente su 3 linee: 1. Controllo metabolico a. Controllo dei valori glicemici effettuato con pompe ad insulina al fine di proteggere il glomerulo dalla spinta alla iperfiltrazione 2. Restrizione proteica con la dieta a. Il ridotto apporto azotato comporta una riduzione della rapidità con cui progredisce il deterioramento del FGR, ritardando l’inizio della fase clinica 3. Controllo della pressione arteriosa a. Antiipertensivi preferibilmente ACE-i che influenzano anche il sistema renina angiotensina aldosterone diagnosi di nefropatia diabetica screening per micro- albuminuria NEGATIVO continuare monitoraggio ogni anno POSITIVO confermare con diagnosi quantitativa diagnosi di nefropatia incipiente: terapia screening per la mcro- ematuria NEGATIVO controllo ogni anno POSITICO confermare con diagnosi quanittativa screening per retinopatia NEGATIVA eseguire Bx renale per nefropatia e stadiarla tp POSITIVA dignosi di nefropatia conclamata tp b. Angiotensina è in parte responsabile della vasodilatazione e dell’aumento del FGR con peggioramento del carico renale Inoltre è fondamentale abbandonare l’abitudine al fumo, che rende molto più rapida la progressione del danno renale, aggravando la componente microvascolare, e attenersi ad adeguati schemi di esercizio fisico. In alcuni pz può essere utile abbinare: - Trattamento antiaggregante o Modificando la viscosità ematica - Inibitori della glicazione - Farmaci anticolesterolemici o Statine per mantenere LDL > 130 mg/dl Attenersi a queste linee guida permette una buona prevenzione primaria, con il prolungamento delle fasi pre-cliniche della malattia, ritardando lo sviluppo di nuove lesioni e il passaggio a fase terminali di insufficienza renale con danno d’organo irreversibile. Chiaramente l’ultimo approccio per i pz ormai in fase uremica terminale è il trattamento sostitutivo dialitico.