Immunologia LEZIONE 22 (ultima lezione), Sbobinature di Immunologia

Scarica Immunologia LEZIONE 22 (ultima lezione) e più Sbobinature in PDF di Immunologia solo su Docsity! Immunologia LEZ22 Immunologia dei tumori: Il tumore di per sé è complicato da gestire dal sistema immunitario, perché esso è fatto da cellule self, però queste a causa di una mutazione o di un cambiamento nella loro struttura possono venire riconosciute dal sistema immunitario in maniera specifica; per questo motivo, possiamo dire che l'immunità nei confronti dei virus è molto simile a quella che riguarda i tumori, perché i virus, entrando all’interno della cellula, vanno ad apportare dei cambiamenti e stessa cosa avviene quando insorge un tumore. Che tipo di cellule saranno coinvolte nei tumori? o Le cellule T CD8 sono quelle maggiormente coinvolte nel riconoscimento delle cellule tumorali, perché queste ultime esprimono sul loro MHC di | classe componenti di cellula che solitamente non sono presenti nelle normali cellule; in questo modo, si individua la mutazione o comunque l’errore che differenzia quella cellula dalle altre e si ricorre alla sua eliminazione; o Anche le cellule NK sono coinvolte nel processo tumorale. Quando c'è un processo neoplastico, abbiamo vari livelli su cui agire per poter superare il problema: * Livello intracellulare: solitamente, una neoplasia si sviluppa a causa di una mutazione genetica, la quale può essere contrastata grazie alla presenza di meccanismi di riparazione del DNA; se non ci fossero, andremmo incontro a migliaia di tumori ogni giorno, cosa che succede ad esempio in quegli individui che possiedono mutazioni a livello dei geni coinvolti nella riparazione del DNA, i quali sono particolarmente suscettibili a fare tumori; * Livello cellulare: una cellula, ad un certo punto, va in senescenza e muore per apoptosi che può essere indotta anche dal contatto di essa con altre cellule vicine; e Livello tissutale: una cellula non crescerà in maniera smisurata, perché sarà limitata, “controllata” dalle cellule che vi sono attorno, quindi le varie cellule a contatto tra loro avranno la capacità di controllarsi a vicenda e nel contempo anche lo spazio di crescita viene controllato in maniera adeguata; e Livello sistemico: il sistema immune fa sorveglianza affinché non si instauri alcun problema. La sorveglianza da parte del sistema immune viene svolta tramite il riconoscimento di antigeni tumorali, i quali possono essere o specifici, o generici, ma espressi in maniera aberrante. Negli ultimi anni, gli immunologici stanno strettamente collaborando con gli oncologi, perché si sta cominciando a comprendere che non si è mai sfruttato finora il sistema immune, quindi una delle idee vincenti è quella di aiutare il sistema immune nel riconoscere ed eliminare i tumori, invece di fare affidamento a terapie come la chemio o la radio, le quali sono immunosoppressive. Grazie a varie scoperte ed all’avanzamento della tecnologia, il campo dell’immunoterapia dei tumori si sta evolvendo in maniera importante. 1. Nel 1960, Burnet e Thomas hanno per primi individuato il concetto di immunosorveglianza dei tumori, cioè hanno capito che i tumori erano in qualche maniera sorvegliati dal sistema immune e questo lo hanno compreso tramite un esperimento; in quest'esperimento, si prelevava il tumore da un topo e lo si trasferiva in un nuovo topo, il quale, però, non sembrava sviluppare il tumore. Si capì che le cellule rispondenti al tumore nel topo A, erano in grado di proteggere il topo B dall’insorgenza del tumore. Il tumore non è solo specie-specifico, ma anche individuale, grazie all’MHC che fa in modo che venga rigettato come in un trapianto; 2. Nel 1970, si notò che nei topi immunodeficienti aumentava la probabilità che un tumore potesse svilupparsi; in particolare, nei topi cosiddetti “nudi”, cioè senza timo, qualsiasi tipo di tumore può attecchire, anche di una diversa specie; 3. Nel 1980, si vide come i topi nudi privi di timo (e quindi senza linfociti T), mantenessero le altre funzioni che si sviluppano fuori del timo e cioè le cellule NK ed i macrofagi, cellule sempre coinvolte nella risposta tumorale; 4. Nella metà degli anni 90 si sono condotti degli studi su topi knock-out per IFN- gammaR e si è constatato che questi fossero 10-20 volte più suscettibili a sviluppare tumori indotti chimicamente. Se si trapiantano cellule tumorali esprimenti una forma dominante negativa di questo IFN-gammaR in topi immunocompetenti, automaticamente diventano anch'essi suscettibili a sviluppare la neoplasia. Tutto questo perché, la citochina IFN-gamma, la quale è fondamentale anche per le cellule NK, è in grado di: - Richiamare macrofagi; - Determinare un aumento di espressione di molecole MHC di | classe sulle cellule tumorali e quindi Tumori indotti chimicamente (3MC) permette maggiormente il riconoscimento » antigenico; 5. Sempre negli anni 90, è stato svolto un altro esperimento che vedeva, stavolta, topi knockout per la perforina, ovvero quella molecola in grado di creare dei pori a livello della cellula bersaglio del T CD8, così da mandarla in apoptosi; anche qui, si è constata una maggiore suscettibilità nei confronti delle neoplasie. Tutto ciò per capire che in questo - arco di tempo si è potuto ['Etiminazione | comprendere che i tumori: Nessuna crescita tumorale } [Crescita tumorale | del tumore — Fossero immunosorvegliati dai linfociti T, ma anche dalle cellule NK; — Fossero differenti dal punto di vista antigenico, cioè anche se la cellula di partenza è self, ad un certo punto succede qualcosa che porterà tale cellula ad esprimere antigeni diversi. =» Sesitrapianta il tumore precedentemente sviluppatosi nel topo A, in un topo B, non ci sarà alcuna crescita tumorale; — Solitamente delle proteine che vengono riconosciute dal TCR delle cellule T, ma questo avviene solo se l’antigene è presentato dall’MHC di | o Il classe. Le cellule T CD8 riconoscono tre tipi di Ag: - Proteine self mutate che normalmente sono espresse in quella cellula, ma che vengono riconosciute perché ritenute diverse dal solito; - Proteine normali che vengono espresse in quantità aberranti, elemento che fa scatenare il riconoscimento da parte del sistema immune contro di esse; - Antigeni di origine altra, ad esempio nel caso di un antigene virale, che viene ovviamente riconosciuto come non-self; — Gli anticorpi riconoscono, invece, antigeni circolanti che possono essere anche di altra natura. Risposta immunitaria ai tumori: Essa può essere di tipo innato o specifico. o Quando parliamo di immunità innata, facciamo riferimento alle cellule NK ed ai macrofagi; o Nell’'immunità specifica, abbiamo come protagonisti i linfociti Be T. Immunità innata: Le cellule NK entrano in funzione o meno, in base all’ingaggio del recettore inibitorio: Se viene ingaggiato il recettore inibitorio, la cellula NK non si attiva, pertanto non abbiamo nessuna uccisione cellulare; Se non viene ingaggiato il recettore inibitorio, la cellula NK viene attivata ed uccide la cellula infettata. La risposta tumoricida è favorita dalla secrezione di IFN-gamma, IL-2 ed IL-15. | macrofagi inibiscono o promuovono il tumore: Gli M1 hanno un effetto infiammatorio, poiché producono una serie di citochine e chemochine e svolgono azioni microbicide nei confronti di batteri e funghi. Quindi, magari troppi M1 sarebbero in grado di uccidere il tumore, ma allo stesso tempo di provocare danno al tessuto, pertanto servirebbe poi l'intervento di M2; Gli M2 hanno un TABELLA 17-1. Antigeni tumorali Tipo di antigene Esempi di antigeni tumorali nell'uomo Prodatti di oncogeni e di geni oncosappressori Mutanti di genì cellulari non coinvolti nella genesi ale di oncogeni iperespressi ma privi di mutazione Prodotti degli oncogenì: mutazioni dì Ras (-10% dei carcinomi umani), p210 prodotta di iartangiamenti di Bex/AbI Prodotti dei geni oncosoppressor: pS3 mutata (presente nel -50% dei tumori umani Varie proteine mutate in melanomi riconosciuti di linfociti T citotossici HER2/Neu (carcinoma della mammella è altri carcinomi) Proteina normali iparasprassa nell cellula tumorali Tiosinasi. gi, MART nei melanoi espressi normalmente nei melanoci) Prodatti di geni che sono silent nella maggior perte dei tessuti normali Antigeni tumoralitesticalari espressi nei melanomi e in molli carcinomi; espressi normalmente soprattutto nella placenta e nel testicolo Prodotti di inus oncogeni Proteine EG ed E7 del papillamavirus (carcinoma della cenvice Proteina EBNA-1 dell’ERV (nomi EBVassosiati, carcinoma nasofaringeo) Antigeni oncofetali Anfigene carcinoembrionario espresso in molti tumarì, ma presente anche nel fegato e in alti tessusi durante un'infiammazione o-Fetoproteina Gicolipdi e glicoprteime Antigeni di differenziazione presenti normalmente i tessuti i oigine GM, 660,1 Antigene prostatico specifico nei carcinomi della prostata CD20 nei linfomi è cellule B' loi effetto antiinfiammatorio e sono preposti a riparare le ferite e fare fibrosi. L'eccesso di M2 potrebbe creare un ambiente favorevole per il tumore ed inibente la risposta immunitaria. Immunità adattativa: * | linfociti B sono importanti per il riconoscimento di antigeni che vanno in circolo, tramite i loro anticorpi; * | linfociti T sono coinvolti nei meccanismi di elusione dell'immunosorveglianza che possono essere messi in pratica dai tumori per sfuggire al sistema immune, ad esempio esprimendo meno antigene, oppure mascherandolo, impedendo in entrambi i casi il riconoscimento antigenico. Cellule dendritiche transfettate wi con un plasmide che esprime l'antigene tumorale BF n) E ei con una cellula a | dendritica che presenta un antigene 1, tumorale Lintooîta T — Cr, Celli n o CDs Attivazione che produce dei linfociti T = l'antigene tumorale tumore-specifici d a SX Cellule dendritiche Inoubate con antigeni tumorali Approcci immunoterapici dei tumori: Immunizzazione attiva: 1. Essa prevede di prelevare le cellule dendritiche da un paziente malato di tumore e metterle in contatto con gli antigeni tumorali, così da attivarsi. Dopodiché, queste cellule dendritiche vengono rinfuse nel paziente, in modo tale da fomentare dei cloni linfocitari tumori-specifici in grado di eliminare il tumore o comunque le cellule che hanno quei dati antigeni. Il rischio di quest'immunizzazione consiste nel fomentare una risposta immunitaria esagerata con una tempesta citochinica tale da rendere il processo . . infiammatorio Elusione immunitaria da parte dei tumori eccessivo; Meccanismi intrinseci Difetto di produzione dell'antigene tumorale Variante della cellula tumorale o dell'antigene Produzione di proteine immunosoppressive Mancato riconoscimento del tumore da parte dei linfociti T Mutazioni nei geni dell'MHC o nei geni necessari al processamento dell'antigene Cellula tumorale priva dell'MHC Mancato di classe | riconoscimento f del tumore da parte Di dei linfociti T | Elusione immunitaria da parte dei tumori dd Db Meccanismi estrinseci dei linfociti T -BeS ciccio - Macrofagi (M2) immunosoppressive - Linfociti Treg - MDSC (Myeloid-Derived Suppressor Cells) 2. Inoltre, sappiamo che nel momento in cui si riconosce un Ag, il TCR viene coadiuvato nella sua funzione grazie alla presenza di co-stimolatori; il tumore può essere in grado di bloccare la co-stimolazione o down-regolare la proliferazione tramite IL-10 o TGF-beta. Un modo per evitare che ciò accada è andare a potenziare le citochine o i co-stimolatori; difatti, sono state sviluppate delle vaccinazioni con cellule tumorali in grado di esprimere molecole co- stimolatorie o IL-2, capaci di incrementare la proliferazione e la differenziazione dei linfociti T tumore-specifici. Qui, il rischio è che non si vadano ad attivare solo linfociti T specifici per il tumore, perché IL-2 non seleziona il tipo di cellula T da far proliferare, ma vale per tutte le cellule T, di conseguenza anche in questo caso, il sistema immune si attiva in maniera eccessiva con tempesta citochinica tale da danneggiare il paziente. Vaccini: Sono stati individuati tantissimi antigeni che possono diventare bersaglio probabile del vaccino; i vaccini hanno il vantaggio che possono essere preventivi, come nel caso del vaccino contro l’HPV, grazie al quale si previene proprio l'insorgenza del tumore alla cervice uterina. Ci sono dei limiti nei vaccini, perché non possiamo fare un vaccino contro qualsiasi tipo di Ag, ma sicuramente, grazie + ai vaccini a mRNA, molti di questi E) dg limiti saranno superati. X si molsoniea Spesso, il vaccino da solo non a DEA funziona, perché può essere che non sia abbastanza efficace, alora e rtolatora i» gufi ctorenzizone si è pensato di bloccare i circuiti Genio (pers: BI) tumore-specifici inibitori, cominciando ad associare TTT ad alcuni vaccini degli anticorpi anti-CTLA-4 e questo sarà utilissimo perché in questo modo si andranno ad attivare molto meglio i linfociti T. Vaccinazione con una cellula fumorale che esprime si La cellula tumorale L molecole 87 che esprime B7 stimola il infocita T tumore-specifico L'iL-2 incrementa la proliferazione La maggior parte dei vaccini finora sviluppati sono contro il melanoma, perché quest’ultimo è tra tutti i tumori il più antigenico (più immunologico), quindi è più facile da bersagliare. Stimolazione aspecifica: Si è pensato che, dando degli adiuvanti (es. squalene) per up-regolare il sistema immune, così da determinare un’infiammazione, l’escape tumorale viene meno. Immunizzazione passiva: Si basa sull’introdurre nell'organismo delle cellule dall'esterno, così che diventino esse stesse protagoniste della risposta immunitaria (queste cellule provengono dal paziente con tumore, TABELLA 17.2. Vaccini tumorali Tipo di vaccina Preparazione del vaccino Modelli animali Stadi clinici Melanoma Matamoma Van Molancea, cancro dal ramo he incubata con antigeni -—Moisnoma linfoma a cellule O, — Care statici la pani pr rnefomto con gi per antigeni tumorali Melanoma, sarcoma atri Maianome, cancro dei rano, str Melanoma Melanoma attori virali Malanome, sarcoma a, carcinoma