La sindrome di Rett-approfondimento, Dispense di Neuroscienze

Scarica La sindrome di Rett-approfondimento e più Dispense in PDF di Neuroscienze solo su Docsity! La Sindrome di Rett è una malattia genetica rara che colpisce soprattutto le femmine. Si tratta di una patologia progressiva dello sviluppo neurologico legata al cromosoma X, dovuta alla presenza di mutazioni in uno dei seguenti 3 geni: a) MECP2 (MethylCpGBinding protein) nella regione Xq28, responsabile della malattia in circa il 95% pazienti con fenotipo classico, b) CDKL5 (Cyclin Dependent like 5 kinase) in Xp22, principalmente coinvolto nella patogenesi delle forme con epilessia precoce, insorgenza nei primi mesi di vita, c) FOXG1(Forkhead box G1) sul cromosoma 14q12, associato a forme di encefalopatia congenita. Clinicamente si evidenzia un rallentamento dello sviluppo e una regressione delle abilità psicofisiche, con riduzione della capacità di socializzare e comparsa di movimenti stereotipati; la sintomatologia può riguardare l’ipotonia, scatti o movimenti ripetitivi e stereotipati, microcefalia acquisita, perdita delle capacità verbali acquisite, difficoltà di deambulazione. Dal punto di vista neuropsichiatrico, tutte le bambine con la sindrome di Rett presentano disabilità intellettiva; epilessia nell’80% dei casi (con esordio dopo i 4 anni di età e tendenza al miglioramento in età adulta); alterata percezione del dolore, confinata a determinate parti del corpo; respirazione irregolare, durante la veglia, associata ad “assenze non-epilettiche” (che riflette l’immaturità del tronco dell’encefalo e può contribuire alla morte improvvisa). La Sindrome può infatti essere già sintomatica alla nascita, può esordire precocemente con crisi epilettiche, può manifestarsi in epoca più tardiva e in forma più attenuata sul piano motorio (forme fruste) o presentare dopo alcuni anni di decorso un graduale miglioramento sia nell’uso delle mani che nella comunicazione, con la comparsa tardiva di un linguaggio che può essere fatto di singole parole o anche di frasi complete. In rari casi la Sindrome di Rett si manifesta nei maschi con un quadro congenito di particolare gravità. Gli esami neurofisiologici mettono in evidenza l’interessamento del sistema nervoso centrale (SNC) e di quello periferico. L’Elettroencefalogramma (EEG) è stato estensivamente studiato negli anni e molte anomalie sono state riportate, ma nessuna di queste ha mostrato un pattern EEG tipico o diagnostico della sindrome. Tuttavia, si assiste ad una compromissione di alcuni aspetti maturativi, come il ritmo nelle aree occipitali durante la veglia, il sonno REM, e la comparsa di un rallentamento generalizzato dell’attività di fondo. Sono inoltre frequenti anomalie parossistiche, inizialmente costituite soprattutto di anomalie centrotemporali attivate dal sonno che con il progredire della malattia divengono generalizzate. Infine, si registra spesso nelle fasi tardive un’attività in banda theta, ritmica e localizzata sulle regioni centrali o fronto-centrali Le neuroimmagini. Gli studi di volumetria e morfometria suggeriscono che la RTT è caratterizzata da un generale declino dello sviluppo cerebrale a partire all’incirca dal primo anno di vita, che porta alla microcefalia, ad una globale atrofia coinvolgente più o meno in eguale misura la sostanza grigia e la sostanza bianca ed a variazioni regionali nella maturazione cerebrale. È stata identificata con questi studi una specifica riduzione dei lobi frontali e temporali, del nucleo caudato, del talamo e del mesencefalo. Inoltre, in soggetti adulti con RS è stata osservata una progressiva atrofia cerebellare. Attraverso studi di spettroscopia protonica (1H-MRS) che permette di valutare alcuni metaboliti di basso peso molecolare presenti nelle cellule nervose in concentrazioni superiori al millimolare (mM), si è notato che l’N- AcetilAspartato, un aminoacido essenziale localizzato nei neuroni, in persone con RS appare ridotto sia nella sostanza grigia che nella sostanza bianca corticale, suggerendo una riduzione neuronale ed un danno assonale. Una vulnerabilità selettiva dei lobi frontali della RS è stata evidenziata dall’ipoperfusione (minor afflusso di sangue preferenziale in tali regioni), dall’aumento di colina e dalla riduzione di N-Acetilaspartato evidenziati con la MRS e dall’aumentato uptake di glucosio in queste stesse regioni, come dimostrato dalla PET. Si è ipotizzato che l’aumento dell’uptake di glucosio possa essere in relazione all’aumentata attività del glutammato nelle sinapsi; il risultante danno neuroeccitotossico sullo sviluppo cerebrale contribuirebbe all’insorgenza dell’epilessia, ai disturbi del comportamento e alle irregolarità respiratorie comunemente riscontrate nelle prime fasi di malattia. Queste tecniche, soprattutto grazie a nuove metodologie già disponibili e a molte altre che saranno implementate nel prossimo futuro, potenzialmente possono essere anche molto utili per comprendere meglio la fisiopatologia del disordine e cioè come il difetto genetico si traduca nei disordini anatomici e funzionali di cui sono affette le piccole pazienti. Le tecniche elettrofisiologiche e di neuroimmagine hanno un ruolo importante nel processo diagnostico della RS, sia per la diagnosi differenziale con altre patologie, sia come guida all’esecuzione dei test genetici. Il loro contributo è molto utile anche per lo studio della progressione della malattia, fondamentale per alcune complicanze come l’epilessia. Queste tecniche potranno fornire anche contribuiti molto importanti per monitorare come i nuovi trials terapeutici potranno modificare la storia naturale della malattia. Mediante queste tecniche sono possibili studi comparativi tra i modelli animali della malattia ed il modello umano, importanti per documentare la validità di quanto viene scoperto negli studi sperimentali in laboratorio. Fig. 1 - Tecniche di neuroimaging avanzato in Risonanza Magnetica: a. immagini convenzionali di tipo anatomico strutturale in una bambina di 8 anni; b. esempi di ricostruzione dei fasci di assoni della sostanza bianca ottenuti con la tecnica del Tensore di Diffusione (DTI); c. analisi statistica su gruppi di soggetti della volumetria dell’encefalo e delle sue strutture principali; d. Spettroscopia del nucleo dell’idrogeno