Lezione GLOMERULONEFRITI 1, Dispense di Nefrologia

Scarica Lezione GLOMERULONEFRITI 1 e più Dispense in PDF di Nefrologia solo su Docsity! Normalmente nelle GN si fa sempre uso di iSRAA (ACEi o ARB) che oltre all’azione antiipertensiva svolgono anche azione anti-proteinurica. In uno studio si è sperimentato lo Sparsentan che oltre a bloccare il recettore I dell’AngII blocca anche il recettore ET! Per l’endotelina e si è visto come bloccando entrambi i recettori si sia ridotta ancor di più la proteinuria. Come terapia sintomatica abbiamo: -Diuretici (possibili squilibri elettrolitici ed emoconcentrazione) -Antiaggreganti e anticoagulanti -Agenti ipolipemizzanti -Supplementi di Calcio e VitD (utili per prevenire osteopatia da steroidi nei trattamenti prolungati) Il blocco del SRAA riduce la proteinuria oltre che per azione sulla vascolarizzazione e pressioni intragloemrulari anche perchè interferisce direttamente con la composizione delle fessure di filtrazione e sembra sia in grado di ripristinare la funzione dei podociti. Inoltre interviene a livello del bilancio sintesi/ degradazione di matrice su cui agisce TGF- Beta1 GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA Eziologia: sconosciuta per le forme idiopatiche. I fattori immunogenetici potrebbero avere un ruolo predisponente perchè, come ad esempio in Europa è più frequente in soggetti HLA-DR3 e in Giappone è più frequente in soggetti con HLA-DR2. E’ sicuramente un tipo di GN dovuta a IC circolante, soprattutto nelle forme secondarie. Incidenza: rara in bambini e adolescenti, predilige adulti >30 aa di sesso maschile e rappresenta il 20-30% delle GN primitive. Quadro Clinico: S.Nefrosica (80%), Proteinuria asintomatica (20%), Ematuria (50%), Ipertensione arteriosa (20-30%), Insufficienza renale moderata (10-15%). Patogenesi: tutto ciò che sappiamo viene da uno studio fatto da Heyman su un modello di GN membranosa indotta da un Ag del brush border del tubulo prossimale, Ag localizzato anche a livello del podocita. Tale studio è stato però fatto sui topi e non esiste un corrispettivo nell’uomo. In un report di Ronco si è dimostrata presenza di GN Membranosa nei feti di donne con assenza di Endopeptidasi neutra, una proteina di membrana del podocita, per cui si è ipotizzato anche nell’uomo lo stesso meccanismo. Quindi l’Ag è sicuramente localizzato a livello dei pedicelli e quando arriva l’Ig si formano IC che in qualche modo si spostano e si accumulano nello spazio circostante la MBG ed eventualmente in questa sede attivano poi il complemento. Il complemento ha un ruolo fondamentale perchè la sua attivazione permette l’attivazione del MAC (Membran Attack Complex) C5B-C9 presente nei depositi. Inoltre la deplezione del complemento previene la proteinuria. Quindi l’attivazione del complemento ha un ruolo fondamentale. La risposta all’attivazione del MAC potrebbe essere: -Alterata espressione di proteine-> ipertrofia dei podociti, aumento della matrice e glomerulosclerosi Oppure -Aumento della Fosfolipasi A-> alcune GN membranosa sembra siano correlate a questo, con aumento di sintesi di Eicosanoidi, Prostaglandine, Trombossano e Leucotrieni che indurrebbero poi il danno a livello glomerulare. Attualmente è considerata una patologia autoimmune. L’Ag riconosciuto a livello della MBG ed è stato indentificato il Recettore A1 della Fosfolipasi A2 di tipo M (PLA2R). E’ stato dimostrato come nel 70% dei casi di GN membranosa sono presenti in circolo questi AutoIg anti PLA2R. Questi anticorpi potrebbero essere utili per la diagnosi in pz in cui non si può fare biopsia oppure possono essere utili per indirizzarci nella diagnosi. Oltre all’Ag PLA2R esistono anche altri responsabili di questa malattia: - TROMBOSPONDINA TIPO 1 (THSD7A) - SEMAPHORIN 3 b (Sema 3B) - NEURAL EPIDERMAL GROW FACTOR LIKE 1 PROTEIN (NELL-1) - EXOSTOSIN 1⁄2 In questa immagine ho una alterazione della MBG con ispessimento In alcune zone si notano espansione del mesangio e proliferazione cellulare ma ciò che più salta all’occhio è l’ispessimento della MBG. In questa immagine (impregnazione argentica) abbiamo un aspetto a dente di pettine, infatti guardando l’ansa capillare a ore 3 vediamo tanti piccoli spike, aspetto tipico di questa forma. A cosa sono dovuti questi spike? Nella membranosa c’è una prima fase in cui ci sono pochi depositi e quindi al MO potrei trovare quasi nulla e potrei confondermi con una MCD, ma facendo IF riuscirò a differenziare le 2 forme perchè nella membranosa l’IF è positiva mentre nella MCD l’IF è negativa. Lo studio MENTOR ha messo a confronto RITUXIMAB e CICLOSPORINA. A 12 mesi maggiore remissione con rituximab e a 24 mesi i pz con rituximab rimanevano in remissione molto di più rispetto a quelli con Ciclosporina che dava anche una maggiore incidenza di eventi avversi rispetto al rituximab. Quindi sicuramente il rituximab è uno di quei farmaci che possiamo utilizzare senza problemi. GLOMERULONEFRITE POST INFETTIVA Attualmente la vediamo molto meno anche se è più tipica dell’età pediatrica. L’agente eziologico più frequentemente in causa è lo SBEGA. Abbiamo alcuni tipi per le infezioni rinofaringee e altri tipi per le infezioni cutanee che sono molto più rare. Oltre allo SBEGA abbiamo anche altri agenti che possono essere responsabili come Stafilococchi, Pneumococchi, Meningococchi, Salmonelle e altri virus come CMV o Coxsackie. Esordisce tipicamente in età pediatrica: 80% tra 2-12 aa, 15% sopra i 40 aa e meno del 5% sotto i due anni. In genere compare dopo una infezione respiratoria superiore/cute/orecchio. Il periodo di latenza è in genere variabile da 1 a 2 settimane dopo l’iniezione delle vie respiratorie, 3-6 settimane dopo una infezione cutanea. La patogenesi è sicuramente su base immunitaria. Non è stato isolato l’antigene a livello glomerulare, però sono stati spesso evidenziati immunocomplessi circolanti. Si ha la frazione C3 del complemento sempre consumata e l’IF è positiva in genere per IgG e C3 il che dimostra che la patogenesi è collegata alla formazione di immunocomplessi. Vi sono due possibilità teoriche sulla possibilità di formare IgAg: - l’Ag nefritogeno è un componente di alcuni streptococchi -l’Ag nefritogeno è un componente dell’ospite che diventa che diviene autoantigenico per effetto dell’iniezione streptococcica e quindi per sue caratteristiche l’antigene self diventa non-self. Il quadro clinico è tipico di una S.Nefritica Acuta e quindi il paziente si presenterà in genere ci ematuria macroscopica, e a volte è l’unico elemento. Nella maggiorparte dei casi si associa a contrazione della diuresi con possibile Insufficienza.Renale Acuta che può progredire fino alla dialisi. Abbiamo inoltre edemi e ipertensione arteriosa. I dati di laboratorio che ci possono aiutare sono: -il Titolo antistreptolisinico che è aumentato ovviamente nelle infezioni da Streptococco nel 60-80% - una riduzione importante soltanto del C3 - presenza di Immunocomplessi circolanti, questo essenzialmente nella 1° settimana di malattia. A livello istologico definiamo la post-infettiva come una Proliferativa Endocapillare Essudativa e quindi avremo essenzialmente una proliferazione che interesserà l’endocapillare. Quindi prolferano le cellule endoteliali e all’interno dei lumi capillari si vedono più nuclei cellulari E’ essudativa perchè ci sono una serie di cellule infiammatorie , soprattutto PMN, che riconosciamo dall’aspetto polilobato del nucleo e il citoplasma essenzialmente eosinofilo. Qui vediamo come all’interno del lume capillare ci sono cellule infiammatorie PMN e quindi quello che domina è una diffusa proliferazione cellulare. Questo è un quadro simile in cui addirittura non si vedono più i lumi capillari e ovviamente maggiore sarà l’infiltrato maggiore sarà il quadro clinico e quindi più importante l’insufficienza renale. Ovviamente qui avrò una IF + ed essendo una forma ad IC sarà positiva per IgG e C3 granulare lungo le MBG e qui si vede come gli IC sono a volte meno grossolani e a volte di dimensioni più piccole. Alla ME troverò una proliferazione di cellule infiammatorie, PMN, proliferazione di cellule endoteliali e poi troverò gli IgAg che in genere sono depositati sul versante epiteliale della MBG e quindi non guardano verso l’endotelio ma verso l’epitelio. Come abbiamo visto prima alcuni più piccolini e altri molto grossolani tant’è che, ad esempio, in alcuni casi, se si trovano molto grossi si parla praticamente di depositi “a gobba di dromedario” oppure gli “humps” classici che si vedono però essenzialmente in microscopia elettronica. In genere regredisce presto con normalizzazione di pressione, proteinuria, microematuria (nel giro di qualche mese) e il C3 torna nella norma in 3-4 settimane. L’Insufficienza Renale terminale è rara e più frequente negli anziani piuttosto che in età pediatrica. La terapia è essenzialmente sintomatica con restrizione idrosalina, diuretici dell’ansa, antiipertensivi, dialisi se ci troviamo in corso di uremia o iperpotassiemia e quindi in casi di insufficienza renale severa. In questi casi vale la pena fare la biopsia per verificare la presenza di una proliferazione endocapillare ma anche extracapillare e quindi una terapia con cortisone potrebbe aiutarci nella remissione. Attualmente si pensa che ci sia un primo momento responsabile, che in qualche modo predispone all’insorgenza di questa patologia. O per fattori biologici o per mutazioni somatiche c’è una peculiarità delle cellule B a produrre queste IgA alterate, cioè deficitarie in galattosio, quindi il primum movens sarebbe che l’organismo promuove una aumentata produzione di IgA deficitarie in galattosio e questo potrebbe anche essere correlato ad esempio ad infezioni batteriche o virali in cui a livello delle tonsille il tessuto linfoide produrrebbe o per stimolo dell’asse col midollo o in maniera praticamente diversa sempre queste IgA1 con deficit di galattosio e questo sarebbe il primum movens. Il secondo movens consiste che la malattia compare quando si ha un’infezione delle prime vie aeree oppure un‘infezione intestinale, l’infezione in qualche modo attivi una disregolazione del sistema immunitario, quindi questo sarebbe il secondo momento di attivazione con produzione in questo caso di anticorpi anti-glicani; quindi gli anticorpi andrebbero a legarsi alle IgA1 deficitarie in galattosio e formerebbero gli Immunocomplessi; questi Immunocomplessi si andrebbero a depositare a livello glomerulare e quindi a dare il danno. L’altra possibilità come abbiamo visto prima è che queste immunoglobuline non verrebbero rimosse dal sistema reticolo-endoteliale degli epatociti e quindi sarebbero presenti in più alta percentuale in circolo con la possibilità di arrivare sicuramente a livello glomerulare. Quindi possiamo dire che il primum movens è questo deficit, cioè questa produzione di IgA con deficit di galattosio, il secondo momento è la produzione di anticorpi anti- glicano, formazione di Immunocomplessi che si depositano a livello del mesangio e la deposizione di questi Immunocomplessi indurrebbe praticamente una serie di liberazione- attivazione del complemento e una serie di mediatori responsabili ovviamente del danno. Inizialmente sarà un danno modesto e nel tempo il danno diventa sempre più importante. L’esordio è concomitante ad un episodio infettivo e a differenza della post-infettiva (temp di latenza 10-15 giorni) qui è quasi concomitante all’iniezione. Si inizia con l’ematuria che spesso è macro-ricorrente associata a proteinuria episodica. Altre possibili manifestazioni cliniche sono la macroematuria episodica +/- proteinuria o la microematuria persistente +/- proteinuria In meno casi possiamo avere una sindrome nefrosica e nel 20/30% dei casi abbiamo ipertensione arteriosa. A livello bioptico usiamo la classificazione Oxford per determinare il danno istologico. Cosa andiamo a considerare? °M-Ipercellularità mesangiale (più di 4 cellule mesangiali in ogni asse) °E-Ipercellularità endocapillare °S-Sclerosi del glomerulo o adesioni flocculo-capsulari °T-Atrofia tubulare/Fibrosi interstiziale °C-Presenza di crescent cellulari o fibrocellulari Maggiore sarà il punteggio in queste categorie e peggiore sarà la progressione verso l’insufficienza renale e quindi anche la necessità di una terapia più aggressiva. Immagine A: In questo glomerulo non vediamo proliferazione extracapillare essendo lo spazio di urinario normale. La proliferazione endocapillare andiamo a vedere i lumi capillari e vediamo quanti nuclei contiene. Poi andiamo a vedere gli assi mesangiali e valutiamo se c’è una proliferazione contando i nuclei che in questa immagine sono aumentati. Immagine B: Questo glomerulo sembra già più compromesso rispetto al precedente. Abbiamo un aumento soprattutto di matrice mesangiale oltre alla proliferazione. Inoltre osservando bene sulla destra si vede una semilunare (crescent) Immagine D: Qui la struttura del glomerulo è praticamente tutta sovvertita, sembra una zona che sta andando in sclerosi. Le anse quasi non si riconoscono più. Immagine E: Qui vediamo il glomerulo con tutto l’interstizio intorno ad un ingrandimento minore. Qui praticamente è in sclerosi perchè non si riconoscono anse capillari, spazio urinario ecc. Inoltre se guardiamo l’interstizio vediamo come c’è fibrosi che aumenta lo spazio tra un tubulo e l’altro che normalmente sarebbero vicini. Immagine G: Qui invece vediamo molta sclerosi, cellularità spiccata e non si vedono più gli spazi. Vediamo anche una semiluna ricca in cellule e questo è importante perchè mi permette di fare una terapia molto aggressiva per farla riassorbire a differenza di una semiluna fibrotica su cui non si può fare nulla. Le anse sono collassate. Immagine H: Questo rosso è un cilindro ematico Immagine C: Questa è una IF in cui troviamo positività per le IgA come se fosse un albero nel mesangio e a volte sporge un pò su qualche parete. Nell’immagine F l’IF ha un aspetto più granulare su qualche parete e questo è l’aspetto tipico di una nefropatia IgA e in più avrò anche la positività per C3. Immagine I: microscopia elettronica in cui si vede un’ansia capillare perfettamente conservata e attorno il mesangio al cui interno ci sono degli immunocomplessi. Inoltre si vedono più nuclei mesangiali e quindi c’è proliferazione. TRF-BUDESONIDE: il budesonide è un cortisonico e questa è una formulazione particolare tale per cui viene dato per os e in modo che questo farmaco cioè possa essere rilasciato a livello dell’ileo distale dove sono localizzate le cellule B mucosali e quindi ridurre in questo modo la proliferazione linfocitaria. E’ stato visto che riduce la proteinuria. D’altra parte noi in genere diamo i cortisonici nei pazienti che hanno la proteinuria solo che ovviamente sono stati fatti anche una serie di studi con i cortisonici e si è visto che dati a certi dosaggi sono gravati da una serie di effetti collaterali; probabilmente invece una formulazione di questo tipo che rilascia il farmaco soltanto a livello intestinale potrebbe funzionare decisamente meglio senza dare grossi effetti collaterali. L’ACTH sicuramente induce la liberazione degli steroidi ma probabilmente l’ACTH potrebbe agire anche in maniera indipendente con un meccanismo mediato da questo recettore della Melanocortina 1 trovato in diverse cellule presenti a livello renale. Ed è stato visto che gli agonisti di questo recettore hanno un effetto protettivo quindi probabilmente utilizzare l’ACTH per valutare se anziché dare gli steroidi è possibile dare ACTH. BORTEMOZID sempre per lo stesso meccanismo perché in qualche modo va ad inibire la produzione di Immunocomplessi. Eventuale utilizzo di farmaci che agiscono sul complemento. Perché? Che cosa si è visto? Come si vede anche all’ immunofluorescenza noi abbiamo sia depositi di IgA ma abbiamo anche depositi di C3 il che significa che quando gli Immunocomplessi si depositano a livello glomerulare attivano il complemento e infatti l’attivazione è importante nel pathway finale dell’insulto glomerulare e soprattutto se voi pensate che il C5a è un potente attivatore dell’ infiammazione locale e la presenza di C3 nel rene correla con la severità istologica del danno nella IgA Nephropathy e correla con la proteinuria, per cui è stato sperimentato l’uso di questo farmaco l’AVACOPAN che blocca il recettore del C5a e si è visto che a 12 settimane di utilizzo di questo farmaco praticamente porta ad una riduzione della proteinuria. E ovviamente ne sono in uso anche altri tipo gli inibitori del fattori B e D che sono importanti per l’attivazione della via alterna del complemento ma anche praticamente gli inibitori del MASP-2 perché sembra che nell’IgA l’attivazione del complemento avvenga praticamente in maniera molto più frequente attraverso la via della lecitina quindi bloccare in qualche modo questa proteina che stimola, che attiva la C3 convertasi attraverso la via della lecitina in qualche modo va quindi a ridurre il danno a livello glomerulare e infatti anche questi farmaci sembra che in qualche modo abbiano una certa funzione. E’ ovvio che sono tutti farmaci in via sperimentale quindi bisognerà aspettare del tempo per capire se effettivamente possono dare o possono essere diciamo utilizzati con sicurezza nei pazienti con IgA Nephropathy. Gli inibitori di BAFF ed April , gli inibitori della Spleen-tyrosine-kinasi, il TRF- Budesonide, il Bortezomib agiscono sui primi fattori che inducono la produzione o di IgA deficitarie di galattosio oppure per la produzione di anticorp ei quindi questi farmaci agiscono sicuramente a questo livello quindi riducendo il primum movens per l’innesco della formazione di Immunocomplessi e ovviamente per inibire poi l’ulteriore danno a livello glomerulare. L’utilizzo anche se attualmente non viene ancora fatto almeno a livello reale nei soggetti è l’utilizzo di queste proteasi specifiche per le IgA1; e poi ovviamente una serie di farmaci che in qualche modo vanno a ridurre il danno a livello glomerulare una volta che gli Immunocomplessi si sono depositati, anche in questo caso gli inibitori della Spleen-tyrosine-kinasi, il cortisone e l’ACTH e, abbiamo visto, quelli che agiscono praticamente sul complemento quindi gli inibitori del C5a che agiscono sul pathway di attivazione del complemento per via classica, l’altro che agisce per via del pathway delle lecitine e l’altro per attivazione della via alterna. Quindi cercare un attimo di bloccare i mediatori dell’infiammazione significa in qualche modo ridurre praticamente o almeno limitare i danni a livello glomerulare e quindi impedire la progressione della malattia.