Lezione GLOMERULONEFRITI Uno 1, Dispense di Nefrologia

Scarica Lezione GLOMERULONEFRITI Uno 1 e più Dispense in PDF di Nefrologia solo su Docsity! GLOMERULONEFRITI 24/05/2022 Glomerulosclerosi Focale e Segmentale Patologia che esordisce principalmente con S.Nefrosica nell’80/90% dei bambini e 60/70% degli adulti. Determina progressione verso CKD nel 50% dei casi dopo 6-8 anni se proteinuria in range nefrosico e dopo 10 anni se proteinuria in range non nefrosico. Ricorre nel rene trapiantato nel 50% dei casi e nella metà dei casi vi è perdita del rene. In un secondo rene trapiantato la recidiva è ancora più frequente. INCIDENZA:2-11 casi/milione di abitanti. Negli ultimi 20aa l’incidenza è salita di 8 volte. Sul registro italiano delle biopsie rappresenta il 12% delle GN primitive. Più frequente in bambini e adolescenti. Età di esordio variabile da 1 mese fino a età avanzate. Prevale nel sesso maschile che manifesta le forme più severe. EZIOLOGIA: Possiamo suddividere la GSFS in idiopatica, post-adattativa, genetica, associata ad APOL1, associata a infezioni e associata a farmaci. Nella maggiorparte dei casi è Idiopatica. GSFS POST-ADATTATIVA-> è quella forma associata ad ipertensione ed iperfiltrazione glomerulare. Tutte le condizioni in cui il glomerulo va incontro ad ipertrofia e quindi aumento il filtrato a lungo andare porterà a una riduzione del filtrato a causa del danno renale Anche condizioni con ridotta massa renale possono determinare questa forma per l’adattamento e successiva iperfiltrazione e ipertensione glomerulare. GSFS ASSOCIATA AD APOL1-> è correlata alla presenza di varianti alleliche specifiche che determinano una aumentata suscettibilità genetica a sviluppare malattia. Ma affinchè la malattia si manifesti sono necessari o altri fattori genetici o stimoli ambientali. La forma più frequente è associata a mutazioni di APOL1 che ha due varianti G1 e G2. E’ particolarmente frequente negli afroamericani. Inoltre predispone oltre che alla GSFS anche alla Nefropatia HIV associata, Nefroangiosclerosi a rapida evoluzione. Determina progressione a insufficienza renale. GSFS IDIOPATICA-> La causa è sconosciuta. E’ correlata alla presenza di un fattore permeabilizzante circolante prodotto da un clone di Cellule T. Si ipotizza che i fattori coinvolti siano: -Soluble urokinase-plasminogen activator receptor (suPAR) receptor) -Cardiotrophin-like cytichine factor 1 (CLC-1) -ApoA1b (isoforma ApoA1) -Ab anti-CD20 A prescindere dalla causa quello che è certo è la presenza di un Danno del podocita con ipertrofia, fusione dei pedicelli, presenza di pseudocisti, distacco del podocita dalla MBG. Tali cambi precedono la Sclerosi che si svilupperà in seguito. NB:le alterazioni del podocita possono rientrare ma la sclerosi che risulta dal denudamento della MBG NO. A: ansa capillare normale con podocita in appoggio B: ansa capillare alterata con assenza di pedicelli in parte di esso e MBG completamente denudata. Ciò determina che il capillare non più protetto si deformi e allunghi e va verso la capsula do Bowman dove le cellule della capsula sotto questo stimolo cominciano a proliferare e formano un ponte cellulare. A questo ponte cellulare fa seguito, sempre da parte delle cellule parietali, la produzione di matrice e quindi avviene quella che noi chiamiamo Adesione Flocculo-Capsulare. Inoltre all’interno dell’ansa capillare c’è accumulo di materiale ialino e c’è anche una alterazione delle cellule mesangiali e produzione di matrice come si vede nella foto D. La matrice aumenta sempre più fino a diventare sclerosi. Se non c’è la perdita del podocita, non si verifica la sclerosi. FOTO A: Glomerulo Normale FOTO B: Ponte cellulare, alterazione delle anse capillari che perdono la loro integrità e non si vede più il lume. FOTO C: Accumulo di materiale ialino FOTO D: Area di sclerosi vera e propria, quindi una lesione che non potrà più tornare indietro. Epidemiologia: 10-15% delle GN primitive; M/F 2/1; evoluzione più sfavorevole e più frequente negli afroamericani Clinica: S.Nefrosica nei 2/3 dei casi; Proteinuria isolata +/- microematuria in 1/3 dei casi; Ipertensione arteriosa più frequente negli adulti che nei bambini. Il rischio di ESKD è più alto nei maschi data la protezione fino alla menopausa nelle donne. Infatti si è visto che gli estrogeni down-regolano la sintesi di collagene è un-regolano la sintesi/ funzione delle metalloproteasi che sono gli enzimi responsabili della degradazione della matrice extracellulare. Invece il progesterone attenua gli effetti renoprotettivi degli estrogeni L’evoluzione verso la ialinosi glomerulare avviene in 1-20 anni. Remissioni complete sono più frequenti nei bambini che negli adulti. Segni prognostici negativi: -Proteinuria elevata e persistente -Iperlipidemia grave -ipertensione arteriosa severa -Ialinosi arteriolare Segno prognostico favorevole: -Risposta alla terapia steroidea La MCD risponde allo steroide e tende a remissione stabile nel tempo. La GSFS è spesso resistente agli steroidi con evoluzione progressiva. Aspetto discriminante sul piano prognostico nell’adulto e nel bambino la risposta allo steroide indipendentemente dal quadro istologico. TERAPIA: -Nel bambino Prednisone 60 mg/m2/die (max 80mg) in dose unica al mattino x 4-8 settimane. In presenza di risposta riduco a 40 mg/m2 (max 60 mg) ogni 48h per 4-6 settimane. -Negli adulti abbiamo schemi non standardizzati con Prednisone 1 mg/Khg/die in dose singola fino a 1 settimana dopo la remissione, poi 1 mg/gg alterni x 4 settimane con riduzione graduale in 3-6 mesi. Nell’anziano terapia a dosaggio ridotto e per meno tempo con mino incidenza di recidive e maggiore tossicità. Nel corso degli anni, visto che spesso non c’era risposta alla terapia, sono stati proposti nuovi schemi. TERAPIA Trattamento iniziale Regimi steroidei alternativi * 3 boli (20mg/Kg) seguiti da prednisone x os 20mg/m? nel bimbo e 0.5 ma/Kg nell'adulto x 4 settimane con riduzione graduale fino a 6 mesi. * Steroidi per os a dì alterni 2 mg/Kg fino a remissione, quindi dosi scalari. TERAPIA RECIDIVE Recidiva isolata Se dopo 6 mesi > sieroide Bimbi: prednisone 60 mg/m? fino a risposta, quindi 40 mg/m?/48h x 4 settimane. Adulti: prednisone 1 mg/Kg/die fino a 1 settimana dopo la remissione, quindi a dì alterni per periodo non cedificato. TERAPIA Pazienti steroido-resistenti Ciclosporina Dose iniziale 3-5 mg/Kg/die Possibile combinazione CyA e steroide a basso dosaggio. . Se nessuna risposta entro 4-6 mesi > resistente > stop CyA Durata terapia: 12 o più mesi TERAPIA Pazienti steroido-resistenti Micofenolato mofetile 2 gr/die + prednisone 30-60 mg/die Efficace nella GSF e nella GLM steroido- resistenti dopo fallimento di altri farmaci Verifica sensibilità allo steroide +* Bimbi con GLM risposta dopo 2-4 settimane oltre 90% remissione dopo 8 settimane Adulti: 50-60% remissione dopo 8 sett. e 80- 85% remissione dopo 16 sett Se remissione > steroide a dì alterni * No remissione > dose piena fino a 16 settimane > no risposta paziente steroido- resistente TRATTAMENTO RECIDIVE Recidive frequenti * Alchilanti Ciclofosfamide: 2 mg/Kg/die x 12 settimane o Clorambucil : 0.1-0.2 mg/Kg/die x 2-3 mesi spesso associati allo steroide * Ciclosporina: 100-150 mg/m? nel bambino e 5 mg/Kg/die nell'adulto * Levamisolo: 2.5 mg/Kg a dì alterni TERAPIA Pazienti steroido-resistenti Alchilanti Indicazione controversa. Studio controllato ciclofosfamide + steroide> no vantaggi vs steroide da solo Azatioprina 2-2.5 mg/Kg/die x 3-6 mesi no benefici vs placebo TERAPIA Pazienti steroido-resistenti FK 506 Usato in pochi casi con buoni risultati * 0.1 mg/Kg/die con trough level mantenuto su 10 ng/ml * Potrebbe essere farmaco di scelta in pz selezionati con SN refrattaria Rituximab: anticorpo monoclonale diretto contro CD20 usato per terapie di linfomi a cellule B CD20+ Determina una deplezione di linfociti B mentre i livelli di Ig sono abbastanza conservati, probabilmente per mancata espressione di CD20 sulle plasmacellule. Viene usato nelle GSFS e MCD di adulti e bambini con mancata risposta a trattamenti convenzionali. Si fanno 4 somministrazioni di 375/ma/ma a settimana negli adulti e 2 nei bambini Oppure si fanno 1000 mg con due somministrazioni a tempo 0 e due dopo due settimane. Ci sono poi una serie di farmaci che sono stati usati in pazienti resistenti a tutti i precedenti ma ancora con pochi studi di efficacia. Sono stati fatti degli studi utilizzando ACTH con apparenti buoni risultati. Altro farmaco studiato è l’ABATACEPT che però è caratterizzato da una serie di eventi avversi e quindi va usato colo in alcuni pazienti come quelli positivi B7-1 alla biopsia renale.