Mappa mentale sulla sindrome di Sjogren (9), Schemi e mappe concettuali di Immunologia

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SINDROME DI SJOGREN CARATTERISTICHE GENERALITÀ siamo ancora nell'ambito delle patologie autoimmuni sistemiche LES - AR - SjS questa sindrome SjS è caratterizzata da un'autoimmunità che porta a danno infiammatorio nel tessuto delle ghiandole esocrine (eosinofilopatia autoimmune) ghiandole lacrimali, salivari maggiori, salivari minori, pancreas esocrino.. questa malattia è caratterizzata da una reazione autoimmune importante che porta allo sviluppo di anticorpi anti-nucleo presenti nel 100% dei pazienti anti-ENA anti-Ro/SS-A anti-La/SS-B fattore reumatoide ci sono una serie di situazioni che portano ad un'attivazione continuata dei linfociti B ciò si traduce in un rischio aumentato di 44 volte di sviluppare malattie linfoproliferative: in particolare di linfomi B a basso grado si ha un’alterazione qualitativa dei secreti è una malattia con sintomatologia sfuggente e andamento indolente -> ci può essere ritardo diagnostico di 10 anni EPIDEMIOLOGIA predominanza femminile rilevante 9:1 malattia abbastanza frequente 50 casi ogni 100mila 2 picchi d'incidenza (1) tra i 20 ed i 30 anni (2) dopo la menopausa andamento lento si ha un ritardo diagnostico di circa 10 anni da quando compaiono i sintomi a quando finalmente si fa diagnosi nei giovani prevalgono i sintomi extraghiandolari; negli anziani prevale la sindrome sicca FISIOPATOLOGIA GHIANDOLA SALIVARE la ghiandola salivare presenta acini la secrezione di saliva è ad opera delle cellule acinari queste cellule hanno un andamento polarizzato: producono saliva e poi la riversano nel versante apicale la saliva viene prodotta qua e poi viene condotta nei dotti la secrezione è ad opera della contrazione delle cellule mioepiteliali dotti da qua la saliva - man mano che i dotti confluiscono tra di loro - viene condotta al dotto principale i dotti, essendo in continuità con l'ambiente esterno, hanno un proprio sistema di difesa con macrofagi, linfociti, citochine.. nel momento in cui abbiamo un'infezione / un danno sterile 1. inizialmente c'è una fase infiammatoria 2. poi c'è una risposta riparativa SINDROME DI SJOGREN in questa sindrome A LIVELLO ACINARE (1) la cellula perde la propria polarità per via della risposta infiammatoria che la circonda le acquaporine perdono la loro disposizione nel versante apicale come risultato la produzione di mucine non ha più polarità la secrezione dei fattori che compongono la saliva avviene così a livello basolaterale (acqua - elettroliti - amilasi - lisozima..) (2) il contenuto proteico salivare tende a variare: vengono secrete meno amilasi la saliva che viene secreta è più viscosa e meno capace di svolgere il lavoro di lubrificazione delle cellule della mucosa e di protezione da agenti infettivi (3) si tende a perdere la risposta corretta agli stimoli che portano alla salivazione grazie a Pavlov sappiamo che il riflesso della salivazione è mediato da afferenze nervose COLINERGICHE che rispondono ad un certo input; nelle ghiandole salivari infatti abbiamo recettori muscarinici quando la bocca è secca invece prevale la stimolazione adrenergica nel pz affetti da SjS la secchezza orale è associata alla presenza di anticorpi anti-recettore muscarinico (anti-M3) questi anticorpi coprono il recettore che così non riceve più gli stimoli nervosi la cellula acinare quindi non produce più saliva il deficit di secrezione ghiandolare non è legato al danno strutturale, ma all’incapacità della ghiandola di rispondere agli stimoli colinergici -> la dimostrazione di ciò è il fatto che il trattamento con la pilocarpina è efficace (agonista colinergico) questi anticorpi non si dosano quotidianamente in clinica (4) viene prodotta meno saliva A LIVELLO DUTTALE il danno dato dall'infiammazione si verifica a livello delle cellule dei dotti alla lunga non si ha una riparazione tissutale poiché c'è una risposta autoimmune persistente che non riesce a spegnersi le cellule epiteliali duttali quindi tendono ad andare in apoptosi, i loro progenitori sono spinti a proliferare per sostituire le cellule morte e si esaurisce così il compartimento staminale queste cellule epiteliali duttali danneggiate producono chemochine (CXCL10) e altri segnali queste chemochine richiamano cellule immunitarie, in particolare grazie al recettore CXCR3 si richiamano linfociti B innati questi particolari linfociti cono marcati dal recettore caratteristico FcRL4 (recettore inibitorio per il fattore cristallizzabile 4) questi linfociti attivati iniziano ad esprimere integrine leucocitarie affini a ligandi presenti nella cellula duttale (1) si crea così un'interazione solida tra linfocita e cellula epiteliale (2) le cellule epiteliali duttali che percepiscono la presenza di linfociti B secernono fattori come BRAFF e APRIL (fattori di sopravvivenza dei linfociti B) (3) così si crea un cross-talk continuo inoltre dato che si formano così dei corpi apoptotici, questi verranno eliminati dalle APC locali che fagocitano questi corpi con il materiale al loro interno una volta svolto questo lavoro, le APC presentano il materiale che hanno fagocitato ai linfociti nei linfonodi e così stimolano la risposta autoimmune le risposte autoimmuni coinvolte sono risposte di tipo CD4 - soprattutto Th17 successivamente questi linfociti attivati tornano nella ghiandola, mediando ulteriore danno ed innescando una risposta infiammatoria persistente nel tempo i linfociti B e T che tornano nelle ghiandole, rimangono in questa sede poiché si formano le lesioni linfoepiteliali ovvero una specie di rapporto binario tra i linfociti e le cellule epiteliali che fanno cross-talk continuo tenendosi attivate a vicenda si ha inoltre la produzione di centri germinativi ectopici che producono il fattore reumatoide e altri anticorpi tipici di questa malattia quindi alla fine si ha produzione di meno saliva e meno lacrime, in più tutto più viscoso con una componente mucosa che aumenta BIOPSIA NELLA SjS questa malattia ha molto tessuto bersaglio a disposizione, quindi per reperire materiale bioptico si può biopsiare semplicemente le ghiandole salivari minori senza biopsiare quindi zone pericolose (parotidi dentro alle quali passa il nervo faciale) in qualsiasi ghiandola esocrina si faccia biopsia, si trovano sempre le stesse lesioni tutto l'accumulo linfatico cresce esattamente adiacente al dotto e crescendo tende ad ostruire il dotto stesso queste lesioni sono responsabili dei danni architetturali a livello delle ghiandole ECOGRAFIA DELLE GHIANDOLE SALIVARI MAGGIORI all'eco notiamo le ghiandole estremamente distrutte per via di questo processo che dura nel tempo ISTOLOGIA le caratteristiche istologiche della SjS sono infiltrato periduttale e perivascolare con linfociti T CD4 e linfociti B fibrosi perdita di acini e dotti centri germinativi ectopici aggregati focali che - insieme alle isole linfoepiteliali - sono il marcatore della SjS un danno delle strutture ghiandolari con infiltrato e fibrosi lo troviamo in qualsiasi tipo di scialoadenite (infiammazione della ghiandola salivare) che dura nel tempo la cosa tipica invece sono questi aggregati di linfociti che devono essere costituiti da almeno 50 elementi / 4mm^2 il ritrovamento di questi aggregati alla biopsia è indicativo di SjS però c'è da dire che nella singola ghiandola ci possono essere varie manifestazioni in ordine crescente di severità di danno tutto questo per dire che la negatività della biopsia non esclude la diagnosi di SjS perché può darsi che abbiamo beccato la singola ghiandola in cui tutto questo quadro non era particolarmente espressivo anche il fatto che ci sia flogosi non tipica di SjS non esclude la malattia quindi se la biopsia conferma l'ipotesi diagnostica allora siamo sicuri che sia SjS, se la biopsia non è informativa invece non possiamo escludere la patologia EVOLUZIONE DELLA MALATTIA inizialmente si manifesta una scialoadenite mioepiteliale successivamente avviene l'espansione monoclonale di linfociti B prima benigna poi associata allo sviluppo di linfomi B marginali RITUXIMAB non c'è una reale associazione tra danno architetturali sindrome sicca poiché la secchezza che sente il pz dipende direttamente solo dalla funzione delle cellule acinari mentre il danno architetturale avviene a livello dei dotti quando è stato approvato il farmaco rituximab per la SjS quindi non si erano ottenuti i risultati sperati nel momento in cui trattiamo il pz con il rituximab otteniamo una regressione delle lesioni linfoepiteliali con diminuzione dei linfociti B attivati non otteniamo alcun vantaggio sulla sindrome sicca perché essa dipende invece dalle cellule acinari quindi trattiamo il pz con rituximab non tanto per guarire la sindrome sicca, ma piuttosto per abbassare il rischio linfoproliferativo RISCHIO LINFOPROLIFERATIVO nella SjS abbiamo detto che c'è un aumentato rischio di sviluppo di linfomi B a basso grado queste forme sono forme che spesso non vengono neanche trattate poiché con un linfoma a basso grado l'aspettativa di vita del pz non è compromessa il problema che vogliamo evitare quindi non è il linfoma a basso grado, ma piuttosto il fatto che un linfoma a basso grado muti in linfoma ad alto grado quindi alla fine dei conti - valutando rischi e benefici della terapia con il rituximab - possiamo dire che uccidere tutti i linfociti B dell'organismo non dà un vantaggio significativo sulla prognosi FOCUS LINFOMI c'è qualcosa che differenzia l'infiammazione della SjS da una normale infiammazione che non porta allo sviluppo di linfomi si pensa che la questione sia legata all'antigene riconosciutogli anticorpi più importanti nella SjS sono FR prono a legare immunocomplessi piuttosto che singoli anticorpi solubileche funge qua da recettore di membrana dei linfociti B anti-ENAanticorpi contro le ribonucleoproteine Ro/SS-A La/SS-B nella SjS si formano immunocomplessi composti da anticorpi anti-ribonucleoproteine + ribonucleoproteine stesse questo fa sì che FR riconosca tali immunocomplessi e si leghi ad essi inoltre qua sono presenti linfociti B FR+ ossia linfociti B che esprimono FR come recettore di membrana dal momento che FR funge anche da recettore di membrana dei linfociti B, si forma un complesso terniario che dall'altra parte viene internalizzato dall'endosoma da una parte trasduce uno stimolo attivatorio per il linfocita B a questo punto entrano in gioco TLR-3, TLR-7, TLR-9.. che sono espressi dalla membrana degli endosomi e che riconoscono gli acidi nucleici le ribonucleoproteine contengono acidi nucleici e quindi attivano questi TLR la conseguenza è che si crea un ulteriore stimolo attivatorio nei confronti dei linfociti B, mediato in particolare da TLR3 quindi avremo dei sottogruppi di linfociti B che verranno costantemente stimolati e diventeranno sempre più sensibili ad una trasformazione in senso proliferativo molto spesso in questi pazienti si iniziano a vedere componenti monoclonali all'elettroforesi espressione del fatto che un clone di linfocita B è stato over-stimolato e sta producendo tantissime copie del suo anticorpo normalmente si osservano componenti monoclonali che compaiono e scompaiono e queste stesse componenti sono proprio fatti di autoanticorpi: questo significa che molte volte questi cloni di linfociti B over-stimolati si espandono molto, ma poi subito dopo si contraggono (perché finisce lo stimolo attivatorio) e quindi la componente monoclonale tende a sparire andando avanti con il tempo ad un certo punto si individua una componente monoclonale che si mantiene: espressione del fatto che si è formato un linfoma perché il clone di cellule B riesce ad auto-mantenersi CHECKPOINT INHIBITORS i checkpoint bloccano l'apoptosi dei linfociti T quando essi vanno a riconoscere i loro antigeni questo è un sistema che vogliamo bloccare nel caso in cui questo antigene sia un antigene tumorale -> il linfocita T deve andare in apoptosi in questo caso questo sistema è stato selezionato positivamente nel corso dell'evoluzione perché permette di evitare l'insorgenza di malattie autoimmuni, tipiche delle giovani donne in età fertile per i tumori è diverso invece perché sono malattie dell'età avanzata in cui non c'è una pressione selettiva tra tutte le malattie autoimmuni associate alla terapia con checkpoint inhibitors c'è una sindrome sicca che è però completamente diversa dalla sindrome di Sjogren qua succede che le ghiandole salivari si riempiono di linfociti T citotossici che attaccano le cellule acinari ed i pz si ritrovano senza produzione di secreti ≠ della SjS dove le cellule acinari non funzionano, ma la vera distruzione si ha a livello dei dotti (le cellule acinari sono distrutte solo nella fase late in cui il parenchima ormai non funziona) inoltre qua si ha iperattivazione dei progenitori poiché le cellule acinari morte devono essere rimpiazzate ≠ della SjS dove si ha deplezione invece del compartimento staminale quindi questa sindrome sicca causata da PD1-inhibitors è totalmente diversa dalla sindrome SjS: qua i dotti sono risparmiati, la struttura del parenchima è risparmiata e il danno acinare è mediato dai linfociti citotossici quindi di base noi medici interveniamo con farmaci checkpoint inhibitors per risvegliare il SI contro il tumore, però la conseguenza dell'uso di questi farmaci è che i pz possono sviluppare malattie autoimmuni tutti i pz in terapia con questi farmaci sviluppano tiroidite autoimmune e vasculiti PRESENTAZIONE CLINICA i segni tipici sono sindrome sicca problema a livello di lacrimexeroftalmia problema a livello di salivaxerostomia COINVOLGIMENTO OCULARE mentre abbiamo un eccesso di ghiandole che producono saliva, non abbiamo un eccesso di ghiandole che invece producono lacrime la secchezza oculare non è percepita dal pz il pz inizia a percepire fastidio, bruciore e senso di sabbia negli occhi il problema è che le lacrime servono a lubrificare l'occhio che continua a muoversi sempre e a creare un ambiente ostile per la crescita di microrganismi; nel momento in cui le lacrime vengono meno, la parte esterna dell'occhio viene danneggiata in modo meccanico dando delle cheratiti recidivanti TEST DIAGNOSTICI test di Shrimer si prende una cartina assorbente e la si appoggia a livello della palpebra inferiore si lascia qua per un tempo sufficiente perché la carta si bagni con le lacrime la cartina è millimetrata e quindi consente di dare una valutazione semi-quantitativaper 5 minuti è patologico un flusso lacrimale inferiore a 5mm essendo un disturbo autoimmune, ci si aspetta di trovare lo stesso risultato in entrambi gli occhi break-up timetest qualitativo poiché si instilla un colorante - fluoresceina - e si misura il tempo tra l'ultima lacrima colorata e la prima lacrima non fluorescente ci dà l'idea del rapporto relativo tra le lacrime ed il contenuto proteico e mucoso della secrezione lacrimale nella SjS infatti diminuisce la componente acquosa e quindi i secreto è più viscoso: come risultato la lacrima si rompe prima OSStest che dà informazioni riguardo al danno dell'epitelio gli oculisti iniettano nel sacco lacrimale dei coloranti vitali che, una volta iniettati, riescono ad entrare nella membrana cellulare soltanto se è danneggiata (se la membrana cellulare intatta, la cellula non si colora) nella cheratite in ambito di SjS, le cellule muoiono e quindi la membrana cellulare lascia passare il colorante non tutti i pazienti con SjS ovviamente hanno gli occhi secchi; altre cause autoimmuni a dare questa sintomatologia sono ipovitaminosi A fibroide oculare sindrome di Steven-Johnson COINVOLGIMENTO ORL si ha xerostomia -> secchezza della mucosa orale la riduzione della produzione di saliva tende a causare un'alterazione del microbiota e quindi un'over-crescita di alcuni batteri si ha over-crescita dei batteri che causano carie -> le malattie periodontali sono frequentemente associate a malattie autoimmuni si ha over-crescita di funghi -> candidiasi ci può portare anche alla risalita dei batteri a livello delle ghiandole -> scialoadenite batterica acuta le parotidi vanno sempre palpate si ha praticamente sempre coinvolgimento ed ingrossamento delle parotidi nella Sjogren la tumefazione delle parotidi è bilaterale e va in diagnosi differenziale con infezioni virali amiloidosi infezione HIV malattie granulomatose sarcoidosi TB iperlipidemia cirrosi e alcolismo COINVOLGIMENTO CUTANEO in questi pazienti è frequente che ci siano manifestazioni di tipo vasculitico, legate al fatto che si formano complessi antigene- anticorpo che vanno a depositarsi a livello dei piccoli vasi questo dà luogo a delle lesioni infiammate con extravasazione di globuli rossi, più frequentemente a livello degli arti inferiori porpora palpabile COINVOLGIMENTO ARTICOLAREci possono essere artralgie o sinoviti intermittenti il coinvolgimento articolare non ha carattere distruttivo come nell'AR COINVOLGIMENTO PANCREATICOpancreatite cronica sub-clinica raramente sintomatica se troviamo livelli di amilasi aumentate nel sangue e ridotte nei secreti dobbiamo valutare se le amilasi derivano dal pancreas o dalle ghiandole salivari se c'è pancreatite bisogna valutare se c'è presenza di malattia da IgG4 COINVOLGIMENTO DI ALTRI ORGANIla secchezza riguarda tutte le mucose quindi questi pazienti possono avere anche raucedine bronchite tosse secca secchezza vaginale altre cause per cui il pz potrebbe avere xerostomia invece della sindrome SjS sono scarsa idratazione farmaciantidepressivi triciclici, inibitori del reuptake della serotonina, antistaminici.. sindrome depressiva amiloidosi - sarcoidosi - diabete TEST DIAGNOSTICI per la diagnosi si utilizzano ecografia si studia lo stato del parenchima, che però correla poco con la sintomatologia gold standard per la valutazione anatomica della ghiandola 1. fornisce idea sul tipo di danno sec'è coinvolgimento di tutte le ghiandole invece che di una sola si ha maggiore certezza della Sjogren 2. aiuta a monitorare lo sviluppo di forme linfoproliferative normalmente infatti le forme linfoproliferative partono dalle ghiandole infiammate del collo scintigrafia delle ghiandole salivarisi dà del tecnezio che viene captato dalla ghiandola successivamente si fa bere al paziente del succo di limone e così si vede quanto del tecnezio che è stato tirato su dalla ghiandola viene secreto si valuta così sia la fase di uptake sia la fase di secrezione nella SjS sia captazione sia secrezione risultano diminuiti biopsia delle ghiandole salivari minori si tiene come ultimo esame poiché invasivo ciò che fa davvero diagnosi alla biopsia scialoadenite presenza di aggregati linfocitariFOCUS SCORE: almeno 50 cellule / 4mm^2 ci sono una serie di fattori rilevanti per identificare i pazienti con SjS a rischio di linfoma coinvolgimento di tutti i sistemi di controllo formazione di immunocomplessi consumo di complemento fenotipo vasculitico e infiammatoin cui si ha coinvolgimento sistemico ghiandole salivari infiammate presenza di alti titoli di anticorpi anti-ribonucleoproteine TEST DI LABORATORIO abbiamo ipergammaglobulinemiadovuta ad iper-attivazione dei linfociti B leucopenia che non dipende da una diminuita produzione di globuli bianchi o da un'aumentata distruzione dipende dal fatto che in queste risposte infiammatorie i globuli bianchi (soprattutto i linfociti) tendono a marginalizzare cioè migrare verso le pareti dei vasi in questo modo non saranno distribuiti equamente nel flusso che preleveremoquindi questa è una pseudo-leucopenia anemia iper-sedimetriacon una PCR che resta normale -> questo dipende dal tipo di stimolo che attiva le citochine in questo caso lo stimolo è indipendente da IL-6 (interleuchina che fa aumentare la PCR) qua lo stimolo è dato dall'interferone-1 ANTICORPI gli anticorpi TIPICI che troviamo qua sonoanticorpi anti-Ro (40%)in una certa percentuale di questo 40% troviamo anche anticorpi anti-La gli anticorpi anti-Ro quindi si possono ritrovare anche da soli, mentre gli anticorpi anti-La vengono trovati solo in associazione con gli anti-Ro si trovano anche nei pz con LES quindi non aiutano a fare diagnosi questi anticorpi chiamati Ro/SS-A + La/SS-B qua e chiamati invece anti-Ro + anti-La nel lupus sono esattamente gli stessi gli anticorpi NON TIPICI invece sono anticorpi che riflettono i distretti che vengono coinvolti da questa malattia (1) anti-cellule parietali gastrichesegno di una gastrite atrofica (2) anti-microsomi tiroideifanno pensare ad un'associazione con la tiroidite autoimmune (3) anti-mitocondriopresenti nella cirrosi biliare primitiva (4) anti-transglutamminasipresenti nella malattia celiaca ASSOCIAZIONE CON MALATTIE SISTEMICHEc'è un'importante associazione tra la sindrome di Sjogren ed altre malattie autoimmuni sistemiche l'associazione tra SjS e LES è così frequente da far sì che venisse stipulata una distinzione in sindrome di Sjogren primaria sindrome di Sjogren secondaria caratterizza i pz con SjS che erano già affetti in precedenza da una patologia autoimmune spesso SjS è associata all'artrite reumatoide è anche vero però che ci sono molti pazienti con AR senza SjS; semplicemente queste due patologie entrano anche in diagnosi differenziale poiché entrambe possono avere coinvolgimento articolare e secchezza oculare nella SjS ovviamente non si ha la componente erosiva e distruttiva della sinovia che ritroviamo invece nell'AR