Mappa schematica sulla sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (11), Schemi e mappe concettuali di Immunologia

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ANTICORPI ANTI- FOSFOLIPIDI (APS) CARATTERISTICHE GENERALITÀ la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS) è una malattia autoimmune sistemica causata dagli anticorpi anti-fosfolipidi autoanticorpi presenti anche nel LES, per cui costituiscono un criterio diagnostico in quanto patogenetici si parla di sindrome APS quando alla positività anticorpale si associa trombosi vascolare e/o complicanze della gravidanza tra le manifestazioni caratteristiche stato trombofilico acquisito distinzione tra trombofilia congenita condizione causata da alterazioni dei fattori della coagulazione / da fattori che controllano la cascata coagulativa (proteina S, proteina C, fattore V..) determina in soggetti geneticamente alterati uno stato di propensione al tromboembolismo trombofilia acquisita propensione al tromboembolismo causata dall'autoimmunità associata a complicanze della gravidanza altra manifestazione tipica delle pazienti affette da APS nelle prime 20 settimane di gestazione c'è un importante dinamismo vascolare dovuto alla formazione del letto vascolare placentare che serve a nutrire il feto la situazione tromboembolica potrebbe compromettere la corretta riuscita di questo processo, causando l'aborto / insufficienza placentare con conseguenti complicanze ritardo della crescita intra-uterina ipertensione materna pre-eclampsia le complicanze in gravidanza sono causate dalla deposizione di C3 all'interno della placenta e dalla generazione di frazioni infiammatorie, come C5a, che sono in grado di richiamare i neutrofili questi sono direttamente responsabili del danno a livello del trofoblasto ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI IgG e IgM che per la loro formazione e per la loro maturazione richiedono un linfocita T helper è di difficile comprensione il come si possano formare questi anticorpi, visto che finora sapevano che i linfociti T helper favoriscono la formazione solo di anticorpi diretti contro strutture proteiche questi anticorpi riconoscono (1) o esclusivamente fosfolipidi a carica elettrica negativa anticorpi anti-cardiolipina (2) o i complessi fosfolipidi-proteine anticorpi anti-beta2glicoproteina1 EPIDEMIOLOGIA sindrome rara mentre la positività per gli anticorpi anti-fosfolipidi senza sintomi associati è un evento abbastanza frequente (5% della popolazione) più frequente nelle donne DONNE: cefalea di nuova insorgenza + artriti + livaedo reticularis UOMINI: epilessia + trombosi arterie arti inferiori esordisce in giovane età il 30% dei soggetti affetti da LES ha positività per questi anticorpi solo il 10% sviluppa effettivamente APS MANIFESTAZIONI CLINICHE le manifestazioni cliniche di rilievo sono trombofilia acquisita si manifesta con trombi a livello di tutti i distretti sia arteriosi riscontriamo ictus infarto del miocardio infarti intestinali infarti renali sia venosi riscontriamo trombosi venosa profonda trombosi delle vene portali trombosi delle vene sovraepatiche trombosi delle vene senocerebrali più frequenti complicanze della gravidanza le manifestazioni secondarie sono emicrania nelle giovani donne lieve trombocitopenia tra 80.000-100.000 unità dovuta al fatto che le piastrine espongono cariche negative; vengono così legate dagli anticorpi anti- fosfolipidi e conseguentemente distrutte dalla milza livaedo reticularis ulcere cutanee diagnosi differenziale con pioderma gangrenoso granulomatosi neutrofiliche emorragie piccole e puntiformi da trattare con anticoagulanti da distinguere dalla vasculite palmo-plantare delle pazienti con lupus da trattare con immunosoppressione endocardite di Libmann-Sacks endocardite sterile nefrite da APAS dovuta a microangiopatia trombotica complemento-mediata ha un andamento tendenzialmente maligno il trattamento è complicato steroidi ad alte dosi immunosoppressori anticoagulanti ha prognosi negativa SINDROME OSTETRICA complicanze frequenti nelle donne con APS aborti sofferenza fetale nascita prematura manifestazioni ostetriche più frequenti aborti ricorrenti dopo la 10 settimana di gestazione anche se gli aborti possono presentarsi anche nel periodo pre-embrionale (< 6 settimane) o embrionale (6-9 settimana) pazienti a rischio più elevato pregressa trombosi storia ostetrica precedente (aborti) positività multipla anticorpale criteri clinici 3 o più aborti prima della 10 settimana 1 o più aborti dopo la 10 settimana dopo la 12esima settimana non siamo più nel primo trimestre, diminuisce il rischio di aborto e si ha rischio di pre-eclampsia ipo-sviluppo fetale VARIANTI CLINICHEla APS si può classificare in APS PRIMARIApatologia isolata APS SECONDARIAassociata ad un'altra malattia autoimmune SINDROME CATASTROFICA DA ANTI-FOSFOLIPIDI insufficienza multiorgano legata ad uno stato di attivazione endoteliale microvascolare spesso occorre in seguito ad attivazione endoteliale generalizzata (traumi, parto..) cui consegue attivazione massiva del complemento e stato di ipercoagulabilità con consumo dei fattori della coagulazione la prognosi è migliorata grazie all'uso dell'eculizumab anticorpo monoclonale anti-complemento PATOGENESI TROMBOFILIA ACQUISITAalla base della formazione dei trombi c'è un meccanismo definito two hits in condizioni basali con endotelio integro la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi (first hit) non crea danno poiché essi non riescono a riconoscere nessun bersaglio a seguito di stimoli protrombotici sub-ottimali infiammazione, placca aterosclerotica.. (second hit) la beta-2glicoproteina si lega all'endotelio per espletare la sua funzione ovvero impedire l'avvio della cascata coagulativa quando non ce n'è bisogno il cambiamento di forma della beta-2glicoproteina1 determina l'esposizione di determinati epitopi fisiologicamente nascostiquesti vengono bersagliati da questi anticorpiciò porta a 2 conseguenze 1. i segnali anticoagulanti (beta-2glicoproteina) sono mascherati dagli autoanticorpi 2. gli autoanticorpi - essendo IgG - opsonizzano l'endotelio, richiamando fattori del complemento e di conseguenza cellule infiammatorie questo processo se avviene localmentesi ha trombosi in un determinato distretto se avviene sistemicamentesi entra nello spettro della sindrome catastrofica da anticorpi anti-fosfolipidicome conseguente insufficienza d'organo COMPLICANZE NELLA GRAVIDANZA i villi sono strutture che penetrano nella decidua materna perciò le cellule del villo sono in attiva proliferazione, esponendo così i fosfolipidi a carica elettrica negativa sulla membrana i fosfolipidi a carica elettrica negativa vengono esposti anche da altre cellule -> quelle del trofoblasto extravilloso sono cellule di origine fetale che intravasano nel sistema vascolare materno per conferire una sorta di tolleranza centrale al prodotto del concepimento criterio clinico che ci fa sospettare questa problematicapoliabortività precoce (3 o più aborti entro la decima settimana di gestazione) sia i villi, sia le cellule del trofoblasto villoso (entrambi ricoperti di cariche negative) vengono intercettati dagli anticorpi anti- fosfolipidi materni (infatti le IgG superano la barriera placentare) si innesca così la risposta infiammatoria che può causare il rigetto della gravidanza DIAGNOSI nei pazienti affetti da APS si possono riscontrare innumerevoli positività agli autoanticorpinella pratica clinica si dosano soltanto anticorpi anti-cardiolipinadosato con ELISA anticorpi anti-beta2glicoproteina1dosato con ELISA anticoagulante lupicovivo -> determina una predisposizione al trombo-embolismo il dosaggio di questi anticorpi viene riservato ai pazienti che presentano delle manifestazioni cliniche CRITERI DI SAPPORO criteri utilizzati per diagnosticare la APSbasta 1 clinico + 1 di laboratorio comprendono criteri clinici trombosi vascolare complicanze della gravidanza criteri laboratoristici positività agli anticorpi sopra-citati in 2 esami ripetuti a distanza di 3 mesi l'uno dall'altro per evitare falsi positivi è sufficiente la presenza di uno solo di questi 3in almeno 2 occasioni a distanza di 12 settimane l'alto titolo anticorpale o la positività multipla agli autoanticorpi costituisce il fattore predisponente allo sviluppo di complicanze tromboemboliche il difetto coagulativo può essere compensato somministrando fosfolipidi, così da superare la capacità legante degli anticorpi TERAPIA la terapia del tromboembolismo è da assumere a vita ed implica un monitoraggio costante dell'INR (tempo di protrombina) è basata sui seguenti farmaci anticoagulanti tradizionalicoumadin - warfarinil warfarin è teratogeno -> NO in gravidanza cardioaspirina limita la capacità degli autoanticorpi di dare iper-attivazione piastrinica i livelli di piastrine potrebbero sembrare bassi perché esse sono intrappolate negli organiil pz appare piastrinopenico, ma è a rischio trombotico sarebbe quindi un grave errore sospendere la cardioaspirina fuorviati dai bassi valori di piastrine, anche in gravidanza cardioaspirina + eparina a basso peso molecolare in gravidanza e fino a 6 mesi dopo il parto l'aspirina e l'eparina sono molto efficaci per prevenire gli aborti precoci durante il primo trimestre, ma non per quanto riguarda le complicanze del secondo e del terzo trimestre GRAVIDANZA E MALATTIE AUTOIMMUNI condizioni che possono coesistere nelle giovani donne e che sono strettamente connesse sia la gravidanza sia il ciclo mestruale sono eventi infiammatori gli estrogeni sono infatti dei forti attivatori del SI mentre il progesterone è un lieve immunosoppressore quindi il ciclo mestruale interferisce notevolmente con il sistema immunitario, ma la gravidanza ancora di più COMPORTAMENTI MALATTIE REUMATOLOGICHE IN GRAVIDANZA artrite reumatoide va meglio in gravidanza poiché le citochine della gravidanza sono quelle dello smaltimento delle cellule morte NON quelle invece delle risposte Th1 dell'AR ci sono alcuni farmaci biologici (CINZIA, anti-TNF) che non attraversano la placenta e quindi possono essere assunti in gravidanza spondilite anchilosantenon cambia comportamento lupus peggiora in gravidanza in gravidanza fare diagnosi differenziale tra una riaccensione di lupus con nefrite lupica e una preeclampsia è molto difficile perché entrambe si presentano con ipertensione e proteinuria e anche perché in gravidanza non si può fare una biopsia renale la gravidanza avrà il miglior rischio di complicanze tanto più sarà stata controllata la patologia nell'anno precedente bisogna 1. trovare una terapia non teratogena 2. testarla per 6 mesi 3. se la patologia non si riattiva, la donna potrà andare incontro ad una gravidanza senza complicanze più attiva sarà la patologia, peggiore sarà la gravidanza GRAVIDANZAnon si può fare biopsia renale dosare gli indici di flogosi perché tanto sono aumentati fisiologicamente MAI usare ciclofosfamide micofenolato metotrexato leflunomide questi farmaci hanno un effetto mutageno anche sugli spermatozoi; gli spermatozoi mutati non riescono a fecondare la cellula uovo quindi non impattano sulla fertilità ma il discorso cambia in caso di fecondazione in vitro in cui qualsiasi spermatozoo può fecondare la cellula uovo