Microbiologia parte 1, Schemi e mappe concettuali di Microbiologia

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MONDO MICROBICO Microbioma: barretrioma, viroma, micetoma Eucarioti: membrana nucleare, DNA in cromosomi, mitocondri, RE, Golgi, ribosomi 80S, steroli nella membrana plasmatica, respirazione attraverso mitocondri Procarioti: DNA circolare, plasmidi, ribosomi 70S, flagello, pili, parete cellulare, membrana plasmatica, capsula, riproduzione asessuata, respirazione attraverso membrana citoplasmatica Class. fenotipica batterica: anticorpi, batteriofago, antibiogramma Class. genotipica batterica: sequenziamento, ibridazione, analisi dei plasmidi e degli acidi nucleici GRAM +: peptidoglicani sulla membrana, acido teicoico, acido lipoteicoico (15nm) GRAM-: strato sottile di peptidoglicani, presenza di spazio periplasmico, membrana esterna con LPS (10nm) Capsula: esterna alla parete batterica, polisaccaridi, adesione all’ospite, resistenza alla fagocitosi e proprietà antigeniche Patogenicità: capacità di un patogeno di dare malattia Virulenza: capacità di un patogeno di sviluppare nell’ospite una malattia di varia intensità (determinanti sono tossicità e invasività) Infezione: invasione del patogeno nell’ospite con annessa proliferazione e successiva reazione dell’ospite (subclinica, clinica, endogena, esogena, batteriemia, viremia, parassitemia, nosocomiale, superinfezione, relapse, reinfezione) 2. CELLULE PROCARIOTE Forma: cocchi, bacilli, vibrioni, spirilli e spirochete Peptidoglicano: N-acetilmuramico (NAM)+ N-acetilglicosammina (NAG); la formazione è inibita dalle penicilline che agiscono con il PBD (penicillin binding domain) legando le transpeptidasi GRAM+: legame crociato del peptidoglicano con ponti di pentaglicina tra i 4 aa di NAM che formano una rete solida GRAM-: legame crociato diretto di NAM che costituisce uno strato più sottile Biofilm: formato da cellule batteriche e sostanze da loro secrete, costituito da proteine e zuccheri, colonizzazione dei tessuti; può essere usato anche da batteri che arrivano in seguito Quorum sensing: capacità della popolazione cellulare del biofilm di rilevare la densità andando a regolare l’espressione genica e le proteine Microbiota intestinale: formato da microrganismi non patogeni e proteobacteria GRAM -; può essere studiato tramite sequenziamento genico Microbioma: insieme del patrimonio genetico e delle interazioni ambientali della totalità dei microrganismi di un ambiente definito Microbiota umano: insieme di microrganismi simbionti che convivono con l’organismo umano senza danneggiarlo, coinvolto nell’omeostasi, nel metabolismo e nella biosintesi di metaboliti Disbiosi: contrario di eubiosi, alterazione qualitativa e quantitativa del normale microbiota; causa comune è la terapia antibiotica (dis. iatrogena) 3. BATTERI PATOGENI Infettività: capacità di un patogeno o non patogeno di infettare un organismo ricettivo Caratteristiche dei patogeni: trasmissibilità, adesione, evasione dalla riposta immune, invasione dei tessuti dell’ospite Elementi della patogenicità: tossine, fimbrie, pili e capsula Neisseria Gonorrhoeae: infezione alle vie urinarie perché aderisce bene e velocemente, concorrenza con microbiota residente Esotossine: proteiche, GRAM+, attività e sintomi specifici, immunogeniche, modesta stabilità al calore; ve ne sono di diverse tipologie:  Tossine AB: una componente carrier ed una effettrice (difterite, botulino paralisi flaccida, tetano paralisi spastica e anaerobio, antrace, colera GRAM- unica eccezione)  Tossine citolitiche: vanno a bersagliare la cellula ospite distruggendo la membrana (clostridium difficile, Helicobacter)  Tossine superantigeni-simili: fanno scatenare risposta immunitaria legandosi a macrofagi Endotossine: lipopolisaccaridiche, costituiscono la parete cellulare GRAM -, attività e sintomi generali, poco immunogeniche, stabili al calore, neisseria meningitidis, non diventa tossoide Tossoide: esotossina, tossina modificata che non ha più capacità tossica ma è antigenica Helicobacter Pylori: GRAM-, produce esotossine, sintomi intestinali, compete con microbiota secernendo sostanze acide e citochine, resistente ad antibiotici e pH bassi Neisseria meningitidis: GRAM-, produce endotossine che agiscono sul complemento e sulla coagulazione (CID) provocando la sindrome di Waterhouse-Friderichsen, c’è vaccino 4. STAFILOCOCCHI E STREPTOCOCCHI Stafilococchi: GRAM+, diametro 1 micrometro, molto diffusi, catalisi positivi, anaerobi- aerobi facoltativi, disposti in aggregati irregolari, non producono spore, appartenenti alle Micrococcaceae, habitat naturale cute, sono alofili (terreni salini, Chapman con agar, se aggiungi mannitolo solo per S.aureus), sviluppano farmaco-resistenze S. Aureus: capsula con potere antifagocitario (proteina A, a. teicoico e peptidoglicano), esotossine che lisano la cellula e i leucociti (emolisine, esfoliative, enterotossine sono superantigeni da DNA extracromosomico e leucocidina), enzimi (coagulasi, catalasi, ialuronidasi, lipasi, nucleasi, beta-lattamasi, autolisine e proteina A lega regione costante delle Ig), produce pigmento giallastro con attività ossidante che danneggia neutrofili Emolisina-alfa: tossina complessa dotata di molte azioni biologiche tra cui la lisi degli enterociti e della parete muscolare dei vasi Streptococchi: GRAM+, catalasi negativi, si dispongono a catenella, si diffondono nel cavo orale e faringeo, patogeni maggiori sono anaerobi, metabolismo fermentativo lattico, conseguenze principali carie, endocarditi e ascessi, 10% del genoma costituito da genomi fagici nella metà distale del cromosoma, profagi responsabili del trasferimento orizzontale, proteina C di Lancefield, terreno Agar sangue (montone) linfoma, trasmissione parenterale, gp120 si lega a CD4 grazie ai co-recettori CCR5 e cxcr4, attiva gp41 che fonde envelope virale con cellula, RNA entra nel citoplasma, replica e si inserisce nel genoma ospite, il virus prima si replica poi si libera, infezione primaria (60 giorni) con decremento linfociti e sindrome acuta, latenza clinica con perdita costante di CD4+, soglia 200 cellule/mm3 si hanno infezioni opportunistiche, popolazione virale di quasispecie, terapie per silenziare il Provirus (inibitori trascrittasi inversa nucleotidici e nonAzidotimidina (AZT), inibitori proteasi e integrasi, inibitori dell’ingresso), HAART (highly active antiretroviral therapy), Maraviroc contro CCR5, Enfuvirtide inibisce gp41 8. PAPILLOMA VIRUS E TERAPIE ANTIVIRALI PAPILLOMI UMANI: infezione cute beta (verruche) e mucose alpha (via sessuale), +200 specie, 15 associate a cancro, più pericolose HPV16 e HPV18, cancro diffuso al collo dell’utero, oro-faringe e ano-genitale, DNA circolare con LCR o URR per legame E1 e E2, capside (L1 e L2), proteine funzionali (E5, E6 e E7), E2 regolatore di E6 e E7 che sono oncogeni, infezione ascendente a partire dallo strato basale di epiteli squamosi stratificati, attivazione telomerasi che causano aneuploidia, PAP test amplifica con PCR il genoma, virus epeliotropo a tropismo glicosale, vaccino nonovalente che blocca infezione grazie a produzione di proteine ricombinanti, uso di virus-like particles con L1, virus che non replica ACICLOVIR: pro-farmaco che per attivarsi deve essere tri-fosforilato, blocca la replicazione virale inibendo la sintesi di DNA FITNESS: capacità di un virus di replicare rispetto ad un’altra variante BARRIERA GENETICA DEI FARMACI: numero di mutazioni necessarie per far diventare un virus resistente ad un farmaco TERAPIE ANTINFULENZALI: Amantadina (inibizione scapsulamento), Rimantidina, Zanomivir (blocco neuroaminidasi che attivano emoagglutina), Ribavirina (mutazioni che rendono incapace il virus di replicare), anticorpi monoclonali (legano strutture che il virus usa per entrare) 9. MICOBATTERI E TUBERCOLOSI MICOBATTERI: sottili, immobili, non sporigeni, aerobi obbligati, alcuni rilasciano prolungamenti filamentosi, involucro esterno lipidico che li rende difficilmente aggredibili ma rallenta anche crescita, tempo di replicazione 3-6 settimane, acido e alcol-resistenti, specie non patogene vivono come saprofiti nel suolo o commensali nell’uomo, specie patogene (M. Tuberculosis complex, MOTT e M. Leprae) TUBERCOLOSI: morbidità e mortalità elevata, riemergente in città africane, antigeni polisaccaridici esterni e proteici citoplasmatici, cere che favoriscono la risposta cellulo- mediata (acido micolico forma fattore cordale e glicopeptide fenolico), tossicità intrinseca (lesioni tramite replicazione), membrana citoplasmatica con doppio strato glicolipidico, peptidoglicani (come GRAM+), enzimi che permettono di resistere a fagocitosi inibendo fusione lisosoma-fagosoma (lipasi, catalasi, lipoarabinomannani, perossidasi, catalasi), riproduzione dei vacuoli, inducono tossicità quando ingeriti da macrofagi, lesioni essudative e produttive, granuloma con centro necrotico, cellule e tessuto connettivo, formazione del tubercolo e complesso primario presente nelle lesioni polmonari, linfoadenite e linfangite, nell’infezione cronica il tubercolo si rompe e tessuto necrotica va nel bronco (miliare) o in circolo, ricerca diretta nell’espettorato con colorazione Zielh-Neelsen, esame culturale con liquefazione e decontaminazione lento, test di Mantoux per immunità cellulo mediata (tubercolina), test Quantiferon (globuli bianchi producono interferone gamma), terapia molto lunga, Rifampicina (inibitore RNA polimerasi batterica), Isoniazide (inibitore sintesi acidi micolici), Etanbutolo (inibitore sintesi componenti della parete) e Pirazinamide, bacilli possono preferire ambiente intra o extra-cellulare, si possono generare resistenze (antibiogramma), vaccino a ceppi attenutati non molto efficace AVIUM COMPLEX (MOTT): micobatteri solitamente commensale nell’orofaringe e GI, ma in immunodeficienti può sopravvivere ai macrofagi e scatenare patologia simile a tubercolosi LEBBRA: bacillo di Hansen che si moltiplica nei macrofagi e nelle cellule di Shwann, malattia cronica, tempo incubazione 5-7 anni, lesioni granulomatose, cutanee o mucose (noduli lebbrosi) che ulcerano e provocano metilazioni, forte reazione cellula mediata e anticorpale, contagiosità alta, non coltivabili in vitro, diagnosi microscopica BURIONI – VIRUS 1. VIROLOGIA VIRUS: parassita intracellulare obbligato, distanza trasmissione dipende da envelope, convivenza con l’ospite, patrimonio genetico instabile (soprattutto RNA), mutazioni continue associate a selezione delle varianti, uomini si difendono con biodiversità, per trasmettersi meglio deve diventare meno dannoso TORQUE TENO VIRUS (TTV): replicano e si trasmettono ma senza danneggiare l’ospite (virus orfani) INFEZIONE LOCALIZZATA: con incubazione breve e infettività massima all’inizio della malattia, immunità protettiva IgA, INFEZIONE GENERALIZZATA: prodotti di replicazione causano viremia, malattia dipende da organi bersaglio colpiti, paziente infettivo prima dei sintomi, immunità permanente e risposta protettiva IgG INFEZIONE PERSISTENTE: replicazione costante del virus, trasmissione durante la persistenza, paziente infetto per tutta la vita, S.I. non riesce ad eradicare l’infezione, immunità non protettiva INFEZIONE LATENTE: virus che resta nell’organismo in forma inattiva, e quando si riattiva dà manifestazioni diverse da quelle iniziali MUTAZIONI: determinate dal rapporto tra virus e sistema immunitario, emerge quella del quasispecie che riesce a replicare meglio, mutano le parti immunogeniche più visibili e quelle invariate restano nascoste PECCATO ORIGINARIO DEL S.I.: una volta visto l’antigene e indirizzata la risposta immunitaria, il sistema si concentra su epitopi già visti e ignora le nuove forme dell’antigene 2. REPLICAZIONE DEL VIRUS STRUTTURA: acido nucleico (DNA o RNA) all’interno di un capside costituito da capsomeri, nucleocapside (capisde+nucleo) protegge l’acido nucleico e permette trasferimento del genoma, virus nudi (capside+acido nucleico), virus con envelope dissolvibili con solventi per lipidi, se sono a RNA hanno un genoma ridotto senza sequenze regolatorie ADSORBIMENTO: legame specifico esternamente alla cellula ospite tramite proteina virale, natura del recettore cellulare definisce organi infettati, la proteina virale è conservata, inibendo il processo non c’è infezione PENETRAZIONE: nei virus nudi avviene tramite proteina bersaglio (eccezione Adenovirus per endocitosi), nei virus con envelope fusione (proteine fusogene del virus e rilascio del genoma) o endocitosi (vescicola virale ricoperta da clatrina, abbassamento del pH) UNCOATING ED ECLISSI: resta solo l’acido nucleico e il virus non è più dimostrabile, eclissi dura fino alla formazione di un nuovo virus, genoma virale entra in competizione con quelli ospite, produce cellule virali, vengono replicate proteine che servono per infezione e per inibire sintesi cellula ospite SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI: virus a DNA per proteine usano la polimerasi presente, aggiungono sistema di regolazione dei geni per sequestrarla, per replicazione o portano con se il meccanismo o modificano l’equilibrio per attivarlo inducendo oncogenicità, virus a RNA si portano dietro RNA-pol RNA-dip, RNA a doppia catena non può essere usato per formazione proteine quindi si formano singole catene positive per sintetizzare proteine da ribosomi e catene negative per stampo per mRNA positivo, se a singolo filamento devono sintetizzare un intermedio replicativo complementare da usare come stampo, nei retrovirus si usa una trascrittasi inversa che copia da RNA a DNA, RNA polimerasi fa molti errori e ciò permette mutazioni USCITA DEL VIRUS: virus senza envelope per lisi e la cellula scoppia rilasciando il virus, virus con envelope rilascio per gemmazione, sulla cellula infetta ci sono proteine riconosciute da S.I quindi forse morirà, cellule infetta diventa un enorme virione che può fondere le membrane e legare i globuli rossi TRANSFEZIONE: processo di iniezione di un acido nucleico all’interno delle cellule 3. PARAMYXOVIRIADE CARATTERISTICHE: responsabili del 30-40% dei ricoveri pediatrici, mortalità in caso di malformazioni congenite, a RNA a singolo filamento, nucleocapside elicoidale, polimorfi, envelope, infezione all’apparato infiammatorio, trasmissione per via aerea, raramente infezione generalizzata, parete esterna con 2 proteine (una riconosce la cellula bersaglio e una F media la fusione ed è attivata da proteasi dell’ospite), alcuni virus possiedono HN, H o G (H= emoagglutinina media adesione), proteina fusione hanno peptide idrofobico con sequenze conservate e sono trimeri, mutando lasciano questa parte conservata alterando la R.I. REPLICAZIONE: avviene nel citoplasma, legame con H al recettore cellulare, fusione membrane, rilascio genoma, produzione RNA+ grazie alla polimerasi, geni codificanti per proteine sempre nello stesso ordine (nucleocapisde circondato da proteina NP, proteine P strutturali, proteine di membrana, RNA polimerasi), presenza di gene regolatore per inizio sintesi, tra primo e secondo gene molte uridine e formazione poli-A che permette di usare RNA da ribosomi per produzione di proteine virali, da una molecola di RNA- si formano 7 proteine con proprio mRNA e sistema autonomo di replicazione, quando si ha discende lungo gli assoni e arriva alla cute, infiammazione al nervo porta dolore (fuoco di Sant’Antonio), varicella IgM e IgG, Zoster sierologia ha poca utilità, si misurano anticorpi CITOMEGALOVIRUS: non gravi danni, fase acuta asintomatica, raggiunge equilibrio con l’ospite, trasmissione con saliva, sangue o sessualmente, pericoloso per donne gravide e immuno-depressi, infezione post-natale con febbre, splenomegalia, linfadenopatia, piccoli danni epatici, infezione congenita con problemi neurologici, diagnosi con IgG e IgM, per bambini isolare genoma CMV, antigenemia (ricerca dell’antigene), sincizi ad occhio di falco, ricerca di anticorpi monoclonali per donne incinte EPSTEIN-BARR: si trasmette con la saliva, si replica nella faringe e nei linfociti B (entra con recettore del complemento CD21), quando attiva linfocita B replicano e formano anticorpi spesso IgM, attivazione di plasmacellule grazie a DNA polimerasi della cellula e oncogeni cellulari, infezione con produzione policlonale di anticorpi, mononucleosi infettiva (febbre, faringite, linfadenopatia diffusa, stanchezza), le cellule T attaccano le B (livelli molto alti di leucociti nelle analisi del sangue), no trattamento specifico o vaccino, diagnosi per via sierologica (IgM e IgG per VCA, anticorpi contro EA scompaiono nel tempo, anticorpi contro EBNA arrivano dopo e persistono), se c’è traslocazione 8-14 e oncogene c-Myc che si sposta dietro l’enhancer che regola la sintesi di Ig si ha linfoma di Burkitt (infezione di malaria e mononucleosi destabilizzano DNA); non si avrà più produzione di Ig ma proliferazione cellulare e cellula che diventa tumorale 6. VACCINAZIONE ANTIVIRALE CARATTERISTICHE: indurre nel paziente la protezione che verrebbe fornita dall’infezione senza contrarre la malattia, antivirale non utile in casi di resistenza perché. Induce nuove mutazioni VAX A VIRUS INATTIVATO: miscela di proteine, parti di virus riprodotti artificialmente, “virus-like particles” o vaccini a mRNA, sicuri, no retromutazione, no interferenza virale, non funzionano sempre, produzione costosa, no immunità mucosale VAX A VIRUS ATTENUATO: virus reso più buono in laboratorio, lo si fa replicare molte volte così da avere più mutazioni che lo rendono meno pericoloso, elevata protezione mucosale, proteine di protezione virale omologhe al patogeno immunità più efficace, costo basso, facile somministrazione, possibile retromutazione, no a immunodepressi e donne gravide, diffusione ai non vaccinati, interferenza con altre infezioni POLIOMELITE: vaccino a virus inattivato SALK con adiuvante o SABIN SARS-COV-2: Pfizer/Biontech a mRNA per essere più stabile e reattogenico perché ha involucro lipidico, mRNA codifica per Spike e viene riconosciuto dai ribosomi, producendo in circolo anticorpi neutralizzanti FUNZIONAMENTO: solo se il virus non ha meccanismi di elusione dalla R.I. come nascondere il recettore o altre parti tramite glicosilazione o far vedere al S.I. qualcosa che poi cambia facilmente HIV: loop V2 è immunodominante ma muta molto facilmente senza perdere capacità replicativa, una parte di gp120 è coperta da anticorpi aggiunti da sistema di glicosilazione e risulta silente perché riconosciuta come self, gp41 ha regione immunodominanti ma mutano facilmente, vaccini efficienti contro CD4 binding site di gp120 che non muta molto tramite anticorpi IgGb12 che hanno un prolungamento che entra nella molecola; HPV: unico vaccino che consegue immunità maggiore della malattia (superhuman immunity) REVERSE VACCINOLOGY: produzione di anticorpi partendo dagli antigeni trovati nel sequenziamento del genoma, per farli produrre si possono usare anticorpi monoclonali che li stimolino o si individuano proteine protettive e si includono nel vaccino, ricerca di immunogeno artificiale tramite mRNA, peptidi artificiali o anticorpi anti-idiotipo VAX A mRNA: inizio nel 1995, progresso nel 2005, evitare infiammazione, prodotti da reazione chimica, sintesi di DNA artificiale che inserisco nel plasmide con promotore virale fortissimo