Nefrologia - parte 2, Sintesi del corso di Nefrologia

Scarica Nefrologia - parte 2 e più Sintesi del corso in PDF di Nefrologia solo su Docsity! GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE DEFINIZIONE Glomerulonefrite in generale (sia primitiva che secondaria) à Malattia infiammatoria che coinvolge il glomerulo, alterandone la capacità filtrante. Il processo infiammatorio di solito è simmetrico, quindi interessa entrambi i reni. Le patologie glomerulari possono esordire clinicamente in forma di glomerulonefrite acuta, sdr nefrosica, sdr nefritica, asintomatiche con alterazioni urinarie. PATOGENESI/CAUSA La patogenesi è sicuramente di tipo immunomediata, questo meccanismo coinvolge: Ø Immunità cellulo-mediata, cellule CD4 e CD8. L’attivazione dei linfociti T è mediata dalle APC che presentano a loro l’antigene grazie alle tasche MHC Ià i Th1 e Th17 rilasciano IL-1, INF-γ e IL-17à alterazione glomerulare. Se le APC presentano l’Ag in tasche MHCII, allora attivano i linfociti citotossici CD8+ che aggravano il danno renale. Ø Immunità umorale, cellule B. Attivazione Cellule B àformazione anomala di anticorpi e quindi di immunocomplessi e un loro deposito al livello renale. Le modalità con cui si possono formare gli immunodepositi sono 3 meccanismi: o Anticorpi contro la membrana basale: si formano anticorpi contro Ag della membrana basale, ritenuti non self dal sist immunitario. o Depositi in situ da Ab reagenti con Ag esogeni impiantati nel glomerulo: gli antigeni non self attraversano il filtro glomerulare e si bloccano sulla membrana basale dove, in un secondo momento, si depositeranno anche gli anticorpi formatisi contro l’antigene, determinando la formazione di immunocomplessi all’interno della membrana basale e conseguente infiammazione. o Immunocomplessi circolanti, tipico delle glomerulonefriti secondarie a processi infettivi. Gli anticorpi che si formano, a seguito di un’infezione, per esempio, formano degli immunocomplessi in circolo, che al passaggio nel filtro glomerulare si bloccano, creano dei depositi e attivano il processo infiammatorio. Non sono gli immunocomplessi a determinare la glomerulonefrite, ma la conseguente infiammazione che attiva i cosiddetti meccanismi effettori, che sono: 1. attivazione del complemento 2. attivazione delle cellule infiammatorie: Neutrofili à richiamati nel glomerulo da fattori chemiotattici (C3 e C5a del complemento); hanno la capacità di produrre perossido di idrogeno quindi, mediano il danno glomerulare Macrofagi à si localizzano nel glomerulo grazie all’interazione con il recettore Fc delle Ig; hanno la capacità di produrre sostanze ossidanti, proteasi e TGF che contribuisce alla sintesi di matrice, permettendo così l’evoluzione del processo di sclerosi glomerulare 3. produzione locale di citochine Tutto questo altera l’ambiente e causa modifiche del glomerulo stesso. I depositi di immunoglobuline possono essere o sub endoteliali, quindi immunoglobuline un po’ più grandi, che non riescono a superare la membrana basale una volta superato l’endotelio, oppure sub epiteliali, ovvero immunoglobuline più piccole che passano anche la membrana basale e si depositano sotto l’epitelio I complessi sub endoteliali innescano una forte reazione infiammatoria con proliferazione cellulare oltre che danno vascolare, quindi la conseguenza sarà ematuria. Invece gli immunocomplessi sub epiteliali provocano essenzialmente un’alterazione della membrana basale e un’infiammazione moderata, ma soprattutto una modifica del podocita, e si avrà proteinuria. Alla questione immunitaria il glomerulo risponde con un’ipercellularità dovuta essenzialmente alla proliferazione delle cellule mesangiali, con aumento della matrice stessa del mesangio e con la reclutazione di cellule. Inoltre, soprattutto i depositi sub epiteliali provocano un’alterazione e in parte una proliferazione dell’epitelio. L’ altra reazione del glomerulo è l’inspessimento della membrana basale. L’evoluzione finale di tutto questo processo consiste nella fibrosi del glomerulo. ISTOLOGIA/RICONOSCIMENTO GN L’analisi istopatologica della biopsia renale (biopsia percutanea ecoguidata) è fondamentale x vedere nel dettaglio il glomerulo, il tubulo e l’interstizio. Quindi ci troviamo al microscopio, cosa valutiamo? Come facciamo a capire a cosa ci troviamo davanti? 1. Verifichiamo se c’è proliferazione delle cell mesangiali (GN proliferative) 2. Verifichiamo se nel mesangio c’è infiltrato infiammatorio (GN essudative) 3. Verifichiamo se lo spazio di filtrazione e il foglietto viscerale della capsula di Bowman è occupato da cellule che possono formare le semilune (GN rapidamente progressive) 4. Verifichiamo se le membrane basali sono ispessite (GN non proliferative) CATEGORIE CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA DELLE GLOMERULONEFRITI (sia primitive che secondarie): - diffuse: coinvolgono tutti i glomeruli - focali: coinvolgono solo alcuni glomeruli - globali: coinvolgono completamente il singolo glomerulo - segmentali: coinvolgono parzialmente il singolo glomerulo CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA DELLE GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE PROLIFERATIVE NON PROLIFERATIVE IgA nephropaty GN a lesioni minime GN rapidamente progressiva GN membranosa GN membrano- proliferativa Glomerulosclerosi focale segmentale GN post-infettiva GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE NON PROLIFERATIVE Sono tutte caratterizzate da sdr nefrosica Definizione/introduzione à È la causa più frequente di sindrome nefrosica nei bambini, in cui l’esordio può seguire un’infezione virale o un episodio allergico. Negli adulti può essere la complicanza del linfoma di Hodgkin o del linfoma a cellule T Patogenesi à presenza di una linfochina tossica, detta fattore nefritogeno. Questo va ad alterare il pedicello dei podociti e la membrana basale causando così la perdita dei residui di eparan- solfato, molecola responsabile della carica negativa della membrana: tale perdita provocherà il passaggio delle proteine attraverso la membrana e quindi proteinuria. Manifestazioni cliniche à sindrome nefrosica. Le complicanze più importanti di questa sindrome sono: Ø La trombosi della vena renale Ø AKI pre-renale: essendo pazienti estremamente edematosi si attua una terapia diuretica importante ed in concomitanza della disprotidemia tipica della sindrome nefrosica il livello delle proteine può ridursi talmente tanto da creare ipotensione ed ipoperfusione renale. Ø Una complicanza nel bambino è anche il viraggio, nell’età adulta, verso una forma di glomerulosclerosi focale segmentale. Istologia à ecco che si spiega il termine “lesioni minime” (xk non si vede niente) - Microscopia ottica: non si vedono alterazioni - Immunofluorescenza: negativa - Microscopia elettronica: fusione dei pedicelli Diagnosi à Ø Proteinuria >3g grammi nelle 24h Ø disprotidemia Ø dislipidemia Ø [C3 e C4] saranno normali (caratteristici) Ø la funzione renale è sempre normale in questi bambini. Ø Diagnosi ex iuvantibus: nei bambini che sviluppano una sindrome nefrosica si inizia sempre facendo una terapia cortisonica, perché sappiamo che rispondono quasi tutti a questa terapia e una volta che avremo una Patogenesi IC-mediata: nei depositi sottoendoteliali, il complemento determina infiammazione richiamando neutrofili à le cell infiammatorie producono citochine che amplificano l’infiammazione à richiamo leucociti + proliferaz cell mesangiali + deposizione di matrice = inspessimento membrana basale Manifestazioni cliniche à Ø ipertensione arteriosa Ø sdr nefrosica Ø microematuria con funzione renale ai limiti della norma Ø se c’è infezione da HCV: spossatezza, atralgie, porpora istologia à Ø microscopio ottico: ispessimento membrane basali (appare sdoppiata a doppio contorno) e proliferazione mesangiale Ø immunofluorescenza: nella tabella delle categorie si vede che serve per la DD Ø microscopio elettronico: nella malattia a depositi densi (DDD), si vedono appunto questi depositi Diagnosi à Ø funzione renale normale o ¯ Ø proteinuria Ø ematuria Ø ipocomplementemia Ø crioglobulinemia =Ig che precipitano a temperature < 37°C fattori prognostici sfavorevoli à Ø esordio con sdr nefritica Ø proteinuria elevata Ø infezione da HCV attiva Ø ipertensione arteriosa Ø lesioni tubulo-interstiziali terapia à Ø mediata da IC: plasmaferesi e rituximab Ø con C3G e proteinuria > 1g/die: micofenolato Ø se c’è l’epatite, chiaramente curo quella Chiamata anche nefropatia di Berger, dal nome del patologo frnacese che nel 1968 descrisse i depositi di IgA nel mesangio Epidemiologia à È la glomerulonefrite + frequente: nei paesi asiatici è il 50% delle glomerulonefriti, in Italia il 30-40% Patogenesi à scarsa O-galattosilazione di IgA1 (presenti nel siero e IgA2 (prodotte dalle mucose) à mancato riconoscimento e mancata degradazione del loro eccesso, in + le IgA1, prive di unità terminali di galattosio, hanno ­ affinità x fibronectina e collagene VI à si depositano nel mesangio, in + vengono legate da IgG formando immunocomplessi che precipitano à si attiva il complemento (infiammazione) à danno glomerulare Manifestazioni cliniche à Esordisce a 20-30 soprattutto nei maschi Ø 50% asintomatici con microematuria e proteinuria isolate, pertanto la diagnosi è casuale Ø Episodi ricorrenti di macroematuria alternati a lunghi periodi di microematuria Ø Esordio tipico: sdr nefritica in concomitanza con infezione delle vie respiratorie superiori Istologia à Ø Microscopio ottico: ipercellularità mesangiale + cell infiammatorie + aderenze alla capsula di Bowman (nei casi + compromessi) Ø Immunofluorescenza: si vedono depositi mesangiali di IgA da soli o con IgG e igM. I depositi di IgA sulla parete dei capillari subendoteliali si associa a prognosi peggiore. Nel 90% dei casi si vede anche C3 Ø Microscopie elettronica: depositi densi di elettroni che sono limitati al mesangio Diagnosi à Ø ­ delle IgA Ø Presenza di complessi IgA-IgG Ø Complemento normale Ø Microematuria persistente Ø Proteinuria non particolarmente alterata Prognosi à linee guida della KDIGO considerano la presenza di: Ø Ipercellularità mesangiale Ø Ipercellularità endocapillare Ø Glomerulosclerosi segmentale Ø Atrofia tubulare Ø Fibrosi interstiziale È una malattia aggressiva: per i primi 5-6 anni non da nessun problema, dal 7 anno il pz inizia a sviluppare proteinuria e ipertensione. Il 50% va incontro a malattia renale cronica con necessità di dialisi, il 20-60% che ricevono trapianto di rene avranno una recidiva. Terapia à Ø Inibitori SRAA a prescindere dall’ipertensione se il pz ha proteinuria >0,5 g/24h Ø Boli di steroide nei casi aggressivi Definizione à glomerulonefrite primitiva o secondaria ad altre patologie, ed è caratterizzata dalla proliferazione delle cellule epiteliali parietali della capsula di Bowman. È chiamata così xk il pz può peggiorare molto velocemente Epidemiologia à 50-60 anni Classificazione à Ø Tipo I: associata ad Ab contro la membrana basale glomerulare. Epidemiologia: 1 su 100.000/anno con M>F Manifestazioni cliniche: o Esordio solo renale; in questo caso di parla di MALATTIA di Goodpasture o Problema renale + emorragia polmonare; si parla di SDR di Goodpasture o Solo coinvolgimento polmonare o Altri sintomi: emottisi, infezione alte vie respiratorie, sedimento urinario nefritico. Istologia: o Microscopio ottico: semilune o Immunofluorescenza: depositi di IgG e C3 Diagnosi: o Esami di Lab: anemia sideropenica e alterazione della funzione renale o Radiografia: lesioni polmonari o ELISA dimostra la presenza di Ab anti- membrana basale glomerulare Terapia: steroidi, immunodepressori, plasmaferesi Ø Tipo II: associata ad immunocomplessi. All’immunofluorescenza si vedono depositi granulari, capillari e mesangiali. La terapia prevede: breve ciclo steroideo, seguito da un ciclo di prednisone e ciclofosfamide per 3-6 mesi. Ø Tipo III: associata a vasculiti immuno-mediate Patogenesi: ci sono Ab diretti contro componenti citoplasmatiche dei granulociti neutrofili (ANCA). Ci sono anche delle forme pauci immuni (ANCA negative) xk sono pochi o assenti all’immunofluorescenza Manif cliniche: o peggioramento funzione renale con microematuria e proteinuria o sintomi respiratori o sintomi GI o sintomi muscolari o sintomi SNP Patogenesi à a livello istologico si vedono semilune che originano dal danno della membrana basale creato dalle cell infiammatorie (cell infiamm riempiono lo spazio capsulare dove si raccoglie la pre urina) à la reazione infiammatoria stimola la proliferazione delle cell parietali della capsula à comprimono il glomerulo à perdita funzionalità (¯VFG e oliguria)à le lune diventano sclerotiche Manifestazioni cliniche à Ø Danno renale acuto Ø Ematuria Ø Alterazione del sedimento Diagnosi à Ø Microscopio ottico: lo spazio di Bowman è sostituito dalla struttura a semiluna fatta da cell epiteliali (parietali della capsula do Bowman), infiammatorie o fiboblasti Ø Immunofluorescenza: ci permette di distinguere i 3 tipi di glomerulonefrite. Prognosi à sfavorevole, soprattutto se l’intervento non è tempestivo Epidemiologia à bimbi in età pre-adolescenziale con M>F Causaà BATTERI FREQUENTI VIRUS FREQUENTI Streptococco beta- emolitico di gruppo A EBV Stafilococco Virus Varicella E.Coli Morbillo Pseudomonas Rosolia Proteus Mirabilis CMV Capire anche la sede dell’infezione (ordine di frequenza) Ø Alte vie respiratorie Ø Cute Ø Polmone Ø Cuore (in particolare le valvole) Patogenesi à Nel corso delle sopracitate infezioni avviene il rilascio dei cosiddetti fattori nefritogeni à si comportano come antigeni e sono legate dagli anticorpi formando degli immunocomplessi à si depositano a livello subepiteliale à superano la membrana basale e arrivano appena sotto i podociti à qui “scateneranno l’inferno”, attivando il complemento, causando la secrezione di citochine da parte delle cellule e soprattutto una migrazione leucocitaria dai capillari glomerulari verso l’interno del glomerulo. Nel caso dello steptoccocco, il fattore nefritogeno, è definito spreptolisina Manifestazioni cliniche à insorgono dopo 2-3 settimane dall’infezione. La manifestazione clinica tipica è la sdr nefritica: ematuria, oliguria, ipertensione lieve, edemi, malessere, febbre. Nei bimbi prevale l’ematuria e la febbre, negli adulti l’ipertensione e gli edemi. Istologia à • Microscopia ottica: i glomeruli appaiono come aumentati di volume con processo proliferativo dovuto all’infiltrazione leucocitaria, proliferazione mesangiale ed epiteliale • Immunofluorescenza: depositi di IgG e C3 nel mesangio e nelle anse capillari • Microscopia elettronica: è possibile apprezzare i cosiddetti “humps”, ovvero delle “gobbe” dovute all’accumulo di depositi elettrondensi sottoepiteliali Diagnosi à Dati Anamnestici: Ø la recente infezione delle vie aeree superiori (15-20 giorni precedenti); Ø l’ematuria macroscopica; Ø l’oliguria; Ø la cefalea; Ø edemi periorbitari. Dati Laboratoriali: Ø diminuzione della funzione renale; Ø l’ipocomplementemia (riduzione C3); Ø ­ del titolo antistreptolisinico (TAS); Ø positività al tampone faringeo; Ø conferma di ematuria e rilevamento di proteinuria. La diagnosi differenziale tra le due glomerulonefriti primitive si basa su: ✓insorgenza e il decorso dell’infezione: Ø Nella glomerulonefrite post-infettiva l’infezione sarà risalente ad almeno 15 giorni prima; Ø Nella sindrome di Berger la glomerulonefrite procederà di pari passo con l’infezione che ne è causa ✓ indagini laboratoriali: Ø Nella glomerulonefrite post-infettiva rileveremo deplezione del complemento; Ø Nella sindrome di Berger il complemento sarà normale. Prognosi à Ø Pz pediatrici à favorevole senza danni cronici Ø Pz adulti o anziani à malattia renale cronica Terapia à Ø antibiotici o antivirali per eliminare l’agente eziologico Ø terapia sintomatica Ø dieta iposodica e una terapia diuretica per smaltire i liquidi in eccesso e ridurre il VEC (xk è un pz espanso e iperteso) Decorso à Le manifestazioni cliniche presentano un decorso differente le une dalle altre: • La macroematuria scompare dopo 2/3 gg • l’edema scompare in circa una settimana; Ø cute e mucose à o eritema, sulla faccia, a farfalla che ricorda il morso del lupo (rush malare a farfalla) o ulcere orali o alopecia o Sdr Raynaud: sbiancamento delle mani a causa di spasmo dei vasi sanguigni periferici con conseguente riduzione del flusso sanguigno Ø Malattie cardio-polmonari à pleurite, embolia, pericardite, miocardite, aterosclerosi Ø Tessuto linfoide à adenopatia, Ø Sistema nervoso à neuropatie periferiche, psicosi, meningite asettica Ø Rene à anomalie urinarie isolate, sdr nefritica, insuff renale cronica e acuta Ø Sangue à anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune Ø GI à compromissione della motilità intestinale a causa della vasculite Ø Ostetricia à poli-abortività. Si sconsiglia gravidanza ad una donna con nefrite grave xk potrebbe andare in dialisi e non portare a termine la gravidanza. Se la donna vuole avere figli, si inizia un percorso multidisciplinare (nefrologo + ginecologo eccc) Ø Il 50% dei pz presenta nefropatia lupica (spiegata in maniera approfondita in seguito) Possibile formazione di trombi nei capillari glomerulari causando oliguria, sdr nefritica e ¯ VES (insuff renale acuta) ISTOLOGIA DI NEFROPATIA LUPICA o nefrite lupica proliferativa mesangiale (classe 2): L'immagine in alto mostra la deposizione mesangiale di IgM (immunofluorescenza con anti-IgM). Nell'immagine in basso, sono visibili in microscopia elettronica a trasmissione densi depositi di immunocomplessi mesangiali e aggregati reticolari all'interno del citoplasma delle cellule endoteliali. o nefrite lupica focale (classe 3): caratterizzata dalla proliferazione endocapillare causata da depositi di immunocomplessi che coinvolgono < 50% dei glomeruli in un campione bioptico. o nefrite lupica diffusa (classe 4): depositi di immunocomplessi che coinvolgono > 50% dei glomeruli in un campione bioptico. Quasi tutti i glomeruli sono danneggiati. Il glomerulo indicato dalla freccia a Sx è il più grave, è ormai difficile riconoscerne struttura e capillari. Si vedono molte cellule infiammatorie sia in forme “proliferative intra-capillari” (= quando c’è tanta infiammazione, l’interno dei capillari si riempie di cell infiammatorie) sia in forme “proliferative extra- capillari” (nella capsula di bowman). L’infiammazione coinvolge anche interstizio e tubuli. o nefrite lupica membranosa (classe 5): Fori diffusi, piccoli spuntoni e lieve espansione mesangiale con piccole aree di colorazione rosa indicano la presenza di depositi di immunocomplessi mesangiali (colorazione all'argento di Jones, ×400). Ø Oltre alla microscopia ottica, per la diagnosi è fondamentale l’immuno-fluorescenza: la Nefrite Lupica presenta C1q (patognomonico) e Ig dei 3 tipi G, M e A; se c’è attivazione della coagulazione, troverete anche fibrinogeno. La fluorescenza serve per la DD: a differenza delle nefropatie primarie, nel LES trovi Ig di 3 classi (G, M e A). DIAGNOSI Si fa diagnosi di LES SOLO SE il pz ha ANA (anti nuclear antibodies) e 10 o + punti risultanti dalla somma dei punti che si danno quando il pz soddisfa criteri clinici e laboratoristici aggiuntivi Esempio: ANA 6 punti + effusione pleurica 5 punti = 11 punti à diagnostichiamo LES Oppure secondo L’American College of Rheumatology, la diagnosi di LES prevedere l’individuazione di 4 o più criteri tra i seguenti: Ø Rash malare Ø Rash discoide Ø Fotosensibilità Ø Ulcere orali Ø Artrite non erosiva Ø Pleuropericardite Ø Malattia renale Ø Disturbi neurologici (es. epilessia) Ø Disturbi ematologici Ø Positività Ab anti-dsDNA Ø Positività ANA Sono importanti gli esami del sangue: Ø ¯ globuli rossi, bianchi e piastrine (triade che fa sospettare LES xk provoca anemia emolitica) Ø ¯ Complemento (C1q, C4, C3) Ø ­ gammaglobuline (poli-clonale) Ø ­ degli indici di flogosi (­ VES, ­ PCR) Ø presenza di crio-globuline Ø presenza di immunocomplessi circolanti Nel caso specifico della nefropatia lupica invece: all’esame delle urine: o ­ creatinina = deterioramento o ­ Ab anti DNA a doppio filamento o ¯ complemento C3 e C4 Follow up del pz dopo diagnosi, il pz viene monitorato tramite: Ø Proteinuria nelle 24 h Ø A#=,*"0,%"& /%+&$"0,%"& ­ se ­ albuminuria che è indice di riacutizzazione Ø Sedimento urinario: GR, GB ecc.. TERAPIA Il LES è una malattia cronica che alterna fasi di attività a fasi di remissione. Non si guarisce perché non esiste una terapia risolutiva La strategia è mantenere una terapia immuno- soppressiva di fondo, e in caso intervenire per spegnere le riacutizzazioni, come? La riattivazione è preceduta da ¯ complemento e ­ auto-anticorpi (es. anti-DNA), quindi non appena me ne accorgo devo ­ la terapia immuno-soppressiva per evitare la ricaduta clinica. In caso contrario il pz si ripresenterà con ¯ globuli rossi, bianchi e piastrine, con pleurite e ulcere e quindi dovrete comunque andare a spegnerle con terapia immuno-soppressiva. Perciò bisogna prevenire le ricadute, perché debilitano il pz sia clinicamente sia moralmente. Le ricadute spesso sono associate a: Ø cambi di stagione, Ø stress Ø esaurimento (sonno insufficiente) e Ø nutrizione (povera di anti-ossidanti) Nel caso specifico della nefrite lupica invece: Ø Classi 1 e 2 à idrossiclorochina (+ ACE-inibitori, sartani e spironolattone a basse dosi). Ø Classi 3, 4 e 5à immuno-soppressori: si inizia con una terapia d’induzione [= cortisone + anti-proliferativi (micofenolato o ciclofosfamide)] per spegnere la malattia; poi si fa il mantenimento con cortisone o micofenolato. Ø Classe 6 à dialisi. VASCULITI RENALI DEFINIZIONE Le vasculiti sono un gruppo eterogeneo di malattie accumunate da un’infiammazione dei vasi sanguigni di tipo autoimmune, con conseguente necrosi vascolare e relativa ischemia dei tessuti CLASSIFICAZIONE Vasculiti secondarie: se si associano ad altre malattie (es LES e sdr di Goodpasture) Vasculiti primitive: - Interessamento dei vasi di grosso calibro à arterite di Takayasu e arterite a cellule giganti - Interessamento dei vasi di medio calibro à Kawasaki disease e poliarterite nodosa - Interessamento dei vasi di piccolo calibro à vasculiti ANCA- associate, tra queste ricordiamo: o Granulomatosi di Wegener: Il pz si presenta con epistassi emottisi e sinusiti. Per la diagnosi si fa una radiografia che fa vedere noduli o cavitazioni polmonari. Sempre per la diagnosi si fa l’esame delle urine in cui si vede microematuria, cilindri di GR e proteinuria; alla biopsia del rene si vede GN necrotizzante e semilune. o Micro-poliangioite: causa fenomeno di Raynaud e deficit neurologici (xk interessa i vasi dei nervi). All’istologia renale si vede un quadro di glomerulosclerosi focale-segmentale con semilune. o Porpora di Henoch-Schonlein: è una malattia tipica dell’età pediatrica con una prevalenza stagionale in autunno- inverno. È caratterizzata da coinvolgimento di cute, articolazioni, tratto GI e reni. Il pz all’esordio si presenta con rash purpurico a livello degli arti inferiori, poi inizia ad avere dolori addominali e artrite e solo dopo questi si manifesta nel rene con insuff renale, proteinuria nefrosica e ipertensione. o sdr di Churg-Strauss: granulomi, ipereosinofilia e asma, interessa i polmoni e più raramente i reni o Glomerulonefrite necrosante pauci-immune idiopatica: è considerata una forma di micro- poliangioite ma limitata al rene o vasculite associata a crioglobuline: immunoglobuline che precipitano nel siero a temperature < a 37°C CAUSE Presenza di ANCA= auto anticorpi contro il citoplasma dei neutrofili. 2 tipi: Ø c-ANCA: in fluorescenza mostrano pattern citoplasmatico à causano Granulomatosi di Wegener Ø p-ANCA: ANCA peri nucleari à causano micro-poliangioite e sdr di Churg-Strauss PATOGENESI Fattori genetici, stress, presenza di stafilococco aureo nel naso à sregolazione del sistema immunitario à continua formazione di auto- anticorpi ANCA à riconoscono alcune proteine del citoplasma nei neutrofili à formazione immuno-complessi che si depositano nei vasi à infiammazione + trombi nei vasi del rene à chiusura glomeruli impedendone il funzionamento + infiammazione e riempimento dello spazio capsulare da parte delle cellule infiammatorie, e attivazione delle cellule epiteliali parietali della capsula di Bowman à NO filtrazione e produzione preurina MANIFESTAZIONI CLINICHE Ø ¯ diuresi Ø Stanchezza Ø Febbricola Ø ­ inidici di flogosi Ø Vasculite cutanea= infiammazione della parete dei vasi sanguigni di piccolo calibro, provocando porpora, petecchie e ulcere superficiali DIAGNOSI Ø Esame obiettivo x visualizzare le manifestazioni cliniche, soprattutto la vasculite cutanea + fare screening dell’apparato respiratorio. Ø Biopsia àpresenza di ANCA + riscontro di crescenze. DD con LES: Ø a differenza del LES, in queste vasculiti ci sono gli ANCA; Ø il LES non dà sindrome nefritica, ma quando dà sindrome nefritica anche nel LES alcuni glomeruli possono avere crescenze formate dalla proliferazione delle cellule epiteliali parietali della capsula di Bowman. Il monitoraggio delle vasculiti ANCA-associate si basa sulla valutazione delle urine: - proteinuria delle 24h - sedimento urinario, perché la presenza di ematuria precede la rapida progressione della glomerulonefrite TERAPIA Di induzione (neanche con questa xò si riesce a salvare il rene): Ø AF à trapianto di fegato, che è sede della sintesi della proteina mutata GLOMERULONEFRITI SECONDARIE A NEOPLASIE Neoplasie: • GI • Polmone • Sangue (es. linfomi) • Testicoli GLOMERULONEFRITI SECONDARIE A INFEZIONI Infezioni da batteri, virus, funghi à si complicano con glomerulonefrite à potremo curarla se curiamo l’infezione e possiamo anche usare cortisone DANNO RENALE ACUTO (AKI) DEFINIZIONE William Haberden nel 1802 fu il primo a dare un nome a questa patologia, introducendo il concetto di blocco renale tramite la valutazione della diuresi. Nel 2002 il termine “danno renale acuto” è stato coniato da un gruppo di nefrologi e anestesisti. Def àdisfunzione improvvisa e reversibile del rene, si ha quindi un peggioramento della funzione renale che provoca ¯VFG, ­ creatinemia e dell’urea sierica, oliguria o oligo-anuria. Tutto questo rende il rene incapace di controllare l’omeostasi idro-elettrolitica e acido-base. EPIDEMIOLOGIA Frequente: utilizzando valori di creatinemia >5 mg/dl, come cut off di AKI, alcuni autori hanno documentato un’incidenza di 140 casi/milione sulla popolazione totale all’anno. Tra il 33 e il 67% di tutti i pz ricoverati in terapia intensiva può sviluppare AKI e il 5-6% ha bisogno di dialisi extracorporea. È una condizione clinica complessa che ha elevata mortalità intraospedaliera. CAUSE (eziologia) e FATTORI DI RISCHIO FATTORI DI RISCHIO • Malattia renale cronica • Anzianità • Scompenso cardiaco • Diabete mellito • Abuso di farmaci analgesici e antibiotici • Sepsi • Esposizione a mezzi di contrasto CAUSE È La forma + comune di AKI con oltre il 55% dei casi. Definizione e patogenesi: questa forma di AKi è causata da ipoperfusione renale, in seguito ad alterazioni sistemiche del circolo; quindi, il rene funziona bene ma per questioni emodinamiche si ¯ il filtrato glomerulare. L’autoregolazione renale è un sistema che funziona benissimo ma quando la pressione arteriosa sistemica è tale da ridurre criticamente il flusso ematico renale, questo meccanismo non è più sufficiente a mantenere un normale FG. L’ipoperfusione renale è interpretata sal rene come deplezione del VEC quindi attiva il SRAA, grazie al quale si ha riassorbimento di Na e H2O (tentativo di ripristino del VEC). Ecco xk si ha contrazione della diuresi. Queste cause vengono divise in 6 categorie: Sintomi à giramenti di testa, contrazione della diuresi e ­ sete Terapia (dipende dalla causa) à trasfusione, soluzione fisiologica, plasma In caso di scompenso si ha ¯ del volume di eiezione e ristagno di sangue a livello cavale; tutto questo determina una ridotta perfusione renale. Il rene, interpreta questo come se ci fosse deplezione di VCE (come empre) così, continua a riassorbire Na e H2O peggiorando la congestione venosa già presente per alterazioni cardiache. Questo peggiora il quadro clinico e crea il “circolo vizioso dello scompenso” (immagine) La stretta relazione tra scompenso e alterazione della funzione renale viene definita “sindrome cardio-renale” e ce ne sono di vari tipi: - sdr tipo 1 (cardio-renale acuta)à peggioramento acuto della funzionalità cardiaca che porta a danno renale acuto - sdr tipo 2 (cardio-renale cronica) àè causata da uno scompenso cronico che causerà una insuff renale cronica progressiva. Da parte del cuore - Sdr tipo 3 (nefro-cardiaca acuta) àAKI che induce disfuzione cardiaca acuta - Sdr tipo 4 (nefro-cardiaca cronica) à la malattia renale cronica va a peggiorare la funzionalità cardiaca e ipertrofia cardiaca. Sintomi à ¯ diuresi, piedi gonfi, se è in pre edema è dispnoico in modo lapalissale (evidente) Terapia à o ¯ pre carico quindi la qtà di liquidi nella cava: diuretici e nitro derivati che sono veno-dilatatori o ¯ post carico: non possibile in caso di danno renale acuto xk i vasodilatatori sono gli inibitori del SRAA; quindi, interferirebbero con l’autoregolazione renale La sepsi causa una vasodilatazione dell’arteriola afferente, situazione aggravata dallo “shock con circolazione iperdinamica” in cui il cuore batte velocemente x la presenza di un’emodinamica scaduta a causa della vasodilatazione sistemica. Questo provoca: o ¯ GFR x l’alta gettata cardiaca e le basse resistenze o Vasodilatazione dell’arteriola efferente, che provoca bassa pressione nel glomerulo o Le proteine DAMs e PAMs (rilasciate durante la sepsi) provocano apoptosi del tubulo Sintomià febbre, ipotensione, oliguria, confusione Terapia à o Ammine: si migliorano condizioni emodinamiche o Antibiotici: si interviene sull’infezione o Dialisi se situazione complessa Viene anche chiamata sdr epato-renale, che è la compromissione della funzione renale conseguente alle importanti alterazioni dell’emodinamica splancnica e sistemica. In caso di cirrosi si ha la seguente situazione: Nel 1988 il ricercatore Schrier ipotizzò l’instaurarsi di una sdr epato-renale, ne esistono 2 tipi: o HRS 1: porta realmente al danno renale acuto e il peggioramento del rene si ha in 2 settimane o HRS 2: il danno renale si sviluppa gradualmente ed è associato a epatite B e C Diagnosi (ci devono essere tutti i criteri x fare diagnosi)à Terapia à o Vasocostrittori come la dopamina: l’evento iniziale è la vasodilatazione della circolazione splancnica; quindi, i vasocostrittori riducono la vasodilatazione o Analoghi della vasopressina associati ad albumina ev x migliorare press oncotica o Trattamento MARS: è una dialisi con albumina e si usa uno speciale dializzatore che permette di rimuovere le tossine legate all’albumina. Sostituisce la funzionalità epatica e renale In assenza di una terapia efficace si avvia la RRT (renal replacememmt therapy) che comprende le tecniche di emodialisi extracorporea intermittente o continua. Indicazioni assolute all’RRT: - Anuria (diuresi <50 ml/12 h) - Iperpotassiemia grave (K> 7 mEq/L) - Acidosi lattica - Edema polmonare acuto - Intossicazione da sostanze dializzabili STORIA NATURALE DELL’AKI Il danno renale acuto può talvolta essere irreversibile. Osservando le curve del grafico, si può notare come la ripresa funzionale sia indicata dal loro innalzamento sull’asse delle ordinate, che corrisponde ad una funzione renale maggiore; viceversa i peggioramenti della funziona renale sono indicati dalla discesa dalla curva. 1) la prima curva in alto (in verde chiaro) mostra un iniziale peggioramento della funzione renale, seguito da completa ripresa funzionale; 2) la seconda curva (in verde) indica la mancanza di una ripresa completa, e il permanere di un lieve danno renale: è questo il caso di una malattia renale cronica; 3) la terza curva (in verde scuro) mostra il caso in cui un danno renale acuto causi un’alterazione organica tale da sfociare, in poco tempo, in perdita completa di funzione renale; 4) l’ultima curva (in rosso) rappresenta la piccola percentuale di pazienti che non recupererà mai la funzione renale e necessiterà di un trattamento dialitico cronico. AKI E COVID-19 L’istituto superiore della sanità ha sottolineato che nei pz con COVID-19 il danno renale acuto è stata la seconda complicanza dopo quella polmonare. Il virus si lega, grazie alla sua proteina spike, ai recettori ACE 2, coadiuvato dalla trans- membrane protease serine 2 (TMPRSS2) Nel rene: - ACE 2 sono sulla superficie apicale delle cellule tubulari prossimali e sui podociti - TMPRSS2 sulle cellule tubulari Conseguenze: - Dirette à danno cellulare a livello tubulare e dei podociti - Indiretteà AKI pre-renale da ipovolemia e secondaria a febbre/diarrea PSEUDO-AKI DEFINIZIONE e CAUSE Condizione rara, nella quale il peggioramento della funzionalità d’organo non ha un’eziologia renale, bensì iatrogena. Il danno può presentarsi dopo interventi di laparoscopia con una lesione involontaria della vescica, che crea una fistola tra vescica e addome, determinando una fuoriuscita di urina nella cavità addominale à l’aumento della pressione intraddominale provoca dolore e riduce il passaggio dell’urina dalla vescica alla cavità addominale à leggero ­ diuresi DIAGNOSI Ø Anamnesi: chiedere info su traumi o interventi Ø Radiografia retrograda: si inserisce un mezzo di contrasto in vescica e si vede come rifluisce in addome TERAPIA Ø Si cateterizza il pz così l’urina non passa attraverso la fistola vescico-addominale Ø Terapia sostitutiva in caso di: o Anuria o Iperpotassiemia grave: K > 7 mEq/L o Iperazotemia: urea > 200 mg/dL o Acidosi lattica: intossicazione da metformina nei diabetici o Edema polmonare acuto o Intossicazione da sostanze dializzabili Ø Terapia intensiva nei casi gravi Ø Dialisi continua x pz emodinamicamente instabili e dialisi intermittente x pz stabili MALATTIA RENALE ACUTA (AKD) DEFINIZIONE È una condizione intermedia tra danno renale acuto (AKI) e malattia renale cronica (CKD). Si tratta di un lasso di tempo in cui, dopo l’AKI, il danno viene definito appunto “malattia renale acuta” (AKD) e tale lasso di tempo inizia da dopo il 7°-10° giorno, poiché il tempo di recupero standard dei tubuli renali è di 10 giorni. Se, dopo il 10° giorno, il rene non ha ancora recuperato la propria funzione in seguito a danno acuto, allora si entra nella fase di AKD. Prima di dichiarare la condizione di CKD, passano 90 giorni, perché per diagnosticare la malattia renale cronica occorre un dato di 3 mesi. I fattori che predispongono al passaggio diretto da danno renale acuto a malattia renale cronica sono: • Severità del danno renale • Malattia renale cronica non diagnosticata • Recidiva di danno renale acuto • Lunga durata del danno renale acuto • Esordio del danno renale acuto con proteinuria MALATTIA RENALE CRONICA (CKD) DEFINIZIONE La malattia renale cronica è caratterizzata dall’alterazione della funzionalità renale per più di 90 gg. Il rene presenza cambiamenti strutturali e funzionali del rene. Questa è una patologia irreversibile, l’unica possibilità terapeutica è quella di bloccarne la progressione. EPIDEMIOLOGIA Secondo l’OMS questa patologia viene classificata come epidemia cronica, infatti nel modo circa il 10% della popolazione ne è affetta. Ha raggiunto nella fine del secolo scorso lo status di epidemia in seguito all’aumento di incidenza delle patologie che la causano: Ø ipertensione arteriosa: il 40% della popolazione ha ipertensione e 1/5 di questi sviluppa una MRC. Ø diabete: 1/3 diabetici sviluppa MRC. L’incidenza aumenta con l’età: • Negli uomini tra il 65 e 74 anni è intorno al 20% • Oltre i 75 l’incidenza è quasi del 50% In Italia circa 4 milioni sono ne sono affetti, di questi: Ø 2 milioni sono affetti da MRC lieve; Ø 2 milioni presentano MRC moderata o severa; Ø 100mila in pre-dialisi; Ø 70mila sono in terapia dialitica sostitutiva. CAUSE Ø Diabete (50%) Ø Ipertensione (30%) Ø Glomerulonefriti: Ø Rene policistico (2-3%) Fattori di rischio: • Ipertensione • Diabete • Malattie cardiache (sdr cardio-renale cronica) • Obesità • Fumo • Storia famigliare di malattia renale PATOGENESI Teoria del nefrone intatto di Bricker: durante la MRC si osserva sclerosi glomerulare, causata dalla ¯ del numero dei nefroni funzionanti à si ha un meccanismo di compenso rappresentato da iperfiltrazione da parte dei glomeruli sani, dovuta a vasodilatazione dell’AA e/o vasocostrizione dell’AE x attivazione del SRAA à diventano ipertrofici à i glomeruli aumentano di volume à tutto questo porta a ipertensione glomerulare che è responsabile dell’­ proteinuria e dall’attivazione di citochine infiammatorie che velocizzano i processi di sclerosi Chiaramente il rene non riesce a mantenere l'omeostasi idroelettrolitica: ¯ della capacità di concentrare l'urina e, quando l'insufficienza renale è avanzata (velocità di filtrazione glomerulare ≤ 15 mL/min/1,73 m2), la capacità di diluire o concentrare efficacemente l'urina è perduta; pertanto l'osmolalità delle urine diventa, di solito, circa 300-320 mOsm/kg, molto simile a quella del plasma (275-295 mOsm/kg) e la diuresi non risponde prontamente alle variazioni dell'apporto idrico. A questo si aggiunge la ¯ capacità di escrezione di fosforo in eccesso, acidi e potassio. Valutiamo l’andamento di alcuni parametri in funzione della progressione di malattia: 1. La creatininemia rimane normale fino a una riduzione del 50% del GFR; 2. L’urea e gli altri elettroliti sono inalterati fino al 25% del GFR; 3. Sodio e acqua rimangono inalterati, salvo per una loro assunzione esagerata da parte del paziente STADIAZIONE E PROGNOSI • STADIO 1: il filtrato glomerulare è normale, la diagnosi viene fatta in base alle alterazioni urinarie (proteinuria, ematuria); • STADIO 2: il filtrato glomerulare è ridotto tra 89 e 60 ml/min; non c’è alterazione della creatinemia • STADIO 3°: il FG tra 59-45; si comincia ad assistere ad un’alterazione della creatinemia • STADIO 3B: FG è tra 44 e 30 ml/min; si ha accumulo di cataboliti azotati • STADIO 4: tra 29 e 15ml/min; si ha accumulo di cataboliti azotati e alterazioni endocrine • STADIO 5: FG <15 ml/min, si ha sdr uremica. La stadiazione ha anche un valore prognostico: pz anche di stadio 1 ma con ­ albuminuria avranno un discreto rischio di progressione rapida della MRC. MANIFESTAZIONI CLINICHE (p.s: nel paragrafo “spiegazione di alcune alterazioni”, vengono spiegate tutte le alterazioni qui riportate in maniera + specifica). Le conseguenze cliniche della MRC e giustificazione di alcuni sintomi: 1. Alterazioni omeostasi (riquadri verdi) • perdita del controllo sull’equilibrio di acqua e sodio, che causa accumulo di liquidià ipertensione arteriosa, edemi periferici e sindrome nefrocardiaca • alterazione nel bilancio del potassio à iperkaliemia; • mancata regolazione dell’equilibrio acido base à acidosi metabolica, la quale a sua volta può causare osteodistrofia. 2. Ridotta depurazione (riquadri gialli) • accumulo di cataboliti azotati (detti tossine uremiche) àuremia, a sua volta causa di pericardite e alterazioni della coagulazione; • Terapia sostitutiva nella quinta fase: o Dialisi àPiù è avanzata l’età, più si ritarda l’inizio della dialisi. Se il paziente rispetta alla perfezione la dieta ipoproteica, riusciamo a controllare anche il filtrato e il catabolismo azotato. Se il paziente non segue la dieta stretta, deve iniziare prima il trattamento. La dieta serve a rallentare la progressione della MRC. Il contenuto proteico di una dieta ipoproteica prevede di ridurre l’introito a 0,6-0,75 gr/kg/die e bisogna usare tutte le proteine ad alto valore biologico. Bisogna eliminare le proteine vegetali: pane, pasta, riso, cereali, noci che sono indicati in una dieta sana ma in questo caso bisogna assumere specificatamente proteine animali. Esistono varie formule per il controllare che il paziente svolga correttamente la dieta: proteine introdotte (gr/die) = urea urinaria (g/die) x 3. Il paziente deve anche fare una dieta ipofosforica,iposodica, ipopotassiemica. Un paziente diabetico inizia la dialisi molto prima rispetto a pazienti che non hanno tale comorbidità, e stesso discorso vale per gli scompensati. Esistono indicazioni assolute, fra cui il sovraccarico liquido che non si riesce più a controllare col diuretico e l’iperpotassiemia che non si controlla con le terapie. Esistono indicazioni anche relative, fra cui il filtrato. Non esiste però un filtrato in corrispondenza del quale il paziente inizia per forza la dialisi. Se ha un buon controllo dei cataboliti azotati, anche il catabolismo azotato è un’indicazione relativa: se riusciamo a mantenere un paziente sui 150 mg% di urea, si può provare a ritardare l’inizio della dialisi fin quando non supera questo limite. o Il trapianto renale àL’unico modo per evitare la dialisi è il trapianto da vivente perché se c’è un donatore vivente (per forza un parente), si riesce a programmare, quando il paziente è ancora prima del quinto stadio. Per gli altri pazienti viene praticata la dialisi, che può essere extracorporea o peritoneale. SPIEGAZIONE DI ALCUNE ALTERAZIONI Abbiamo detto che la MRC determina l’alterazione di alcune funzionalità renali ALTERAZIONE OMEOSTASI Nella MRC il rene perde la capacità di concentrare e diluire le urine. Capacità di concentrazione delle urine: la capacità di concentrare le urine che determina il volume obbligato, cioè la qtà minima di urina prodotta giornalmente, che normalmente è di 0,5L/die. Il volume obbligato si calcola dividendo la quantità di osmoli da eliminare per l’osmolarità massima della midollare. 600 1A41/7)2 1200 1A41/7)2 = 0,5 K/7)2 Con l’aumento del numero di glomeruli sclerotici e con la sclerosi della midollare stessa, questa capacità ¯ portando la capacità di eliminare osmoli fino a 300/400 mOsm. Questo comporta un aumento della diuresi obbligata a volumi di 1,5/2 L/die. Questo porta il paziente ad una falsa idea di essere in salute poiché vede un elevato flusso urinario. Capacità di diluizione delle urine: permette di eliminare l’acqua in eccesso che il soggetto assume durante la giornata. Normalmente questa capacità corrisponde al massimo a 12% del filtrato glomerulare, quindi un soggetto sano con GFR di 120 ml/min e un filtrato di 170 litri/die avrà una diuresi massima di 20 L/die, ovvero un’abbondante capacità di diluizione. Il paziente con MRC avanzata (STADIO 5), con GFR ridotta a 15 ml/min e quindi un filtrato di soli 21,5 L/die, potrà eliminare al massimo 2,6 litri al giorno. Questo significa che se il paziente fosse convinto di poter bere abbondantemente, tutto il volume al di sopra di questa capacità verrà accumulato. Quindi il range di diuresi normale che va da 0,5 a 20 L/die viene alterato nel paziente con MRC, fino a diventare 1,5 - 2 L/die: un range molto stretto che non permette di regolare efficacemente il bilancio idrico e necessita quindi di una assunzione di liquidi molto precisa per non andare incontro a scompenso. Proprio per questa incapacità di concentrazione delle urine il paziente avrà quella che si dice diuresi isotonica, in cui le urine sono ipoosmolari. L’altro segno che il paziente tende spesso a sottovalutare è la comparsa di nicturia, dovuta essenzialmente all’incapacità di concentrare le urine e al fatto che i tubuli diventano insensibili all’ADH. ALTERAZIONI DEL METABOLISMO DEL SODIO Queste si verificano soprattutto nella fase più avanzata della malattia renale cronica. Si hanno serie ripercussioni e il nefrone deve fare un “superlavoro” xk si ha difficoltà nel controllo dell’acqua e del sodio e ciò causa una ¯ nella capacità di eliminare Na. Man mano che la funzione renale si riduce, per mantenere in equilibrio il bilancio del sodio, il tubulo ¯ il riassorbimento di quest’ultimo. In questo modo si avrà un progressivo ­ della frazione escreta del sodio filtrato. Descrizione figura: Quando si ha il numero massimo di nefroni, la frazione escreta del sodio filtrato sarà = 1 o < 1. Quando avremo 500.000 nefroni, la frazione escreta del sodio filtrato arriverà al 4% e si porterà fino al 16% in caso di malattia renale cronica molto avanzata. Quindi il pz affetto da malattia renale cronica avanzata deve ¯ l’introito di sodio altrimenti i nefroni superstiti avranno difficoltà a smaltirlo (di solito già lo riducono xk spesso sono ipertesi). Effetto paradosso nel paziente affetto da nefropatia renale cronica: si ha un’alterazione tubulare che porta alla perdita di sale e stiamo parlando di un pz che già ha difficoltà a concentrare e diluire le urine, quindi quando ha anche una perdita di sale, rischia con facilità estrema la deplezione di volume. In questo caso si dovrà dare al paziente più sale, contrariamente a quanto si fa normalmente. Oltre a questo si misura il peso del paziente tutti i giorni. Questo ci fa capire se il paziente sta accumulando liquidi. ALTERAZIONI DEL POTASSIO L’introito di K è di 70-150 mEq/die. Se il pz ha 1.800.000 si ha una GFR di 120 ml/min quindi è in grado di eliminare 700 mEq/die à non c’è nessun problema Se il pz ha una GFR di 20 ml/min, elimina 115 mEq/die e, se assume normale o troppo k à iperpotassiemia Riassumendo possiamo dire che l’iperpotassiemia è legata alla ¯ dell’escrezione del K, ma dobbiamo anche considerare che: • in più questi pz magari prendono dei farmaci che inducono iperpotassiemia (inibitori del (SRAA) • Ci sono anche cause endogene che determinano iperpotassiemia: ematomi, lisi tumorale, rabdiomiolisi o acidosi metabolica Come la controlliamo? • Sostituzione farmaci o ¯ dosaggio • ¯ apporto di K • Assunzione resine a scambio ionico • Correzione acidosi metabolica con 3 gr di bicarbonato di sodio/die: il rene non riesce più a eliminare gli idrogenioni e non riesce a rigenerare i bicarbonati. Il paziente ha un bilancio acido positivo di circa 10 milliequivalenti/die. Se non si corregge la situazione, il paziente va incontro ad una grave acidosi metabolica. ALTERAZIONE DELLA DEPURAZIONE: UREMIA CAUSE L’alterazione della funzione depurativa porta ad uremia x accumulo di tossine uremiche. Questa condizione è associata ad un ­ di: • Soluti solubili in acqua: urea, ac urico, creatinina, guanidina e xantina • Soluti legati a proteine come omocisteina e fenoli • Molecole di medie dimensioni: β2- macroglobulina, citochine infiammatorie, PTH (che ­ a causa di un’alterazione di calcio e fosforo) SINTOMI E SEGNI • Cuore àpericardite uremica legata alla tossicità di tali molecole, se non si interviene si rischia il versamento pericardico e il tamponamento cardiaco • Polmone à il polmone uremico è caratterizzato da infiammazione e dunque fibrosi interstiziale che poi predispone a edema • GI à anoressia, nausea, vomito, alitosi, alterazioni del gusto, gastrite uremica legata a ipergastrinemia (xk la gastrina è catabolizzata a livello renale, quindi se ¯ funzione renale ­gastrina xk è ridotta la clearance). • SNP à o Neuropatia, in particolare polineuriti sensitivo-motorie come parestesie, dolori muscolari, ¯ dei riflessi tendinei o Sdr “gambe senza riposo”: il pz avverte la necessità di muovere continuamente le gambe • SNC à ansia, irritabilità, difficoltà concentrazione, depressione, convulsioni e mioclonie ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE NEUROENDOCRINA DEL RENE ERITROPOIETINA Per capire bene partiamo da cosa succede nella sdr reno-cardiaca cronica: pz con malattia renale cronica peggiora e ha un ­ del VEC e vasocostrizione à ­ del lavoro del cuore Un sintomo tipico di tutto ciò è l’anemia, perché? (eventi in sequenza): 2. il rene produce EPO che stimola eritropoiesi (quindi siamo portati a pensare ad un ­di GR, ma non succede) 3. non abbiamo ­ di GR xk questi sopravvivono poco a causa dell’ambiente uremico 4. l’EPO è prodotta dalle cell peritubulari che sono sensibili all’ipossia 5. inoltre, nella MRC, la fibrosi interstiziale causa un ulteriore ¯ del numero di queste cellule 6. alla fine, il rene non riesce a rispondere all’ipossia producendo EPO. X correggere l’anemia si da EPO ricombinante VITAMINA D ATTIVA PATOGENESI IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO A MALATTIA RENALE CRONICA Nel rene agisce un’idrossilasi che idrossila in posizione 1 la VIT D inattiva, attivandola. La vit D è importante x il metabolismo calcio-fosforo xk ­ l’assorbimento di entrambi a livello intestinale Tutto parte dall’incapacità del rene di attivare la vitamina D àimpossibilità di riassorbire il calcio dall’intestino à ¯ della calcemia. Contestualmente il rene è incapace di eliminare i fosfati xk non funzione bene à l’aumento di questi ultima porta alla precipitazione del calcio e del fosforo che si combinano insieme Le paratiroidi, una volta stimolate dall’ipocalcemia, produrranno PTH à PTH lega recettori sugli osteoblasti convertendoli in osteoclasti àriassorbire l’osso facendo aumentare la calcemia. Il PTH agisce anche a livello tubulare à ­ riassorbimento di calcio e ¯ assorbimento di fosfati à il problema dell’accumulo di fosfati è che oltre a far abbassare ulteriormente i livelli di calcemia, provocano calcificazioni metastatiche che si accumulano sotto la pelle causando prurito e si accumulano anche a livello dei vasi. GESTIONE DELL’IPERPARATIROIDISMO NEL PAZIENTE AFFETTO DA MALATTIA RENALE CRONICA Nel paziente affetto da malattia renale cronica la gestione dell’iperparatiroidismo è più delicata poiché non si può né far alzare troppo né abbassare troppo il PTH. Normalmente il valore di questo ormone, nel paziente con malattia renale cronica va mantenuto fra 150 e 250 picogrammi/ml, molto più alto rispetto ai 70 picogrammi/ml che ritroviamo nella persona normale. • Se lo si abbassa troppo si rischia di causare quella che prende il nome di malattia adinamica dell’osso. L’osso risulta “bloccato” poiché non c’è più PTH sufficiente e dunque si sviluppa osteomalacia. • Se invece lo si fa salire troppo si avrà osso iperdinamico, Il PTH stimolerà gli osteoclasti a rimuovere minerali dall’osso causando fibrosi ossea. TERAPIA IPERPARATIROIDISMO • calcio e la vitamina D: se si inizia la terapia sostituiva della vitamina D, si ottiene già un miglioramento della calcemia. Quando non si riesce con la vitamina D, si fanno le supplementazioni con il calcio. • ridurre le concentrazioni di fosfato usando chelanti del fosforo + dieta. I chelanti del fosforo sono dei farmaci che formano un complesso con il fosforo nell’intestino, evitandone l’assorbimento. Essi si dividono in due gruppi: • amputazioni xk i vasi non sono + elastici a causa delle calcificazioni; quindi, non trasportano sangue ai tessuti TERAPIA • teriparatide à PTH di sintesi, utile x facilitare la riparazione delle fratture. Questo farmaco non si usa nel px con VFG < 30mml/min, quindi se abbiamo un oz con alterazione delle funzioni renali, con PTH nella norma, bisogna sospendere i farmaci a base di vit D e analoghi x cercare di riattivare, attraverso PTH, il movimento dell’osso e non ricominciamo con la vit D finchè PTH non sia almeno 3 volte i valori normali. • Stent + lisi delle calcificazioni con ultrasuoni à nel caso di calcificazioni nei vasi • Vit D sottoforma di calcitriolo à lo si da quando il filtrato ¯ e diamo l’ormone che il nostro organismo non è in grado di attivare • Calcio à se pz è ipocalcemico e si somministra lontano dai pasti xk solo così viene assorbito • Chelanti del fosforo à x controllare iperfosforemia o Calcio: se diamo il calcio ai pasti, il fosforo si lega al calcio, si saponifica e viene eliminato con le feci o Savelamer: si lega al fosforo e non lo fa assorbire • Diete a basso contenuto proteico + evitare cibi inscatolati + evitare latte e pesce à xk sono cibi ricchi di fosforo e quindi si modifica la dieta x controllare iperfosforemia • Calciomimetici come il cinacalcetà mimano • il calcio, quindi la paratiroide sente il calcio molto alto e non produce PTH. Il problema è che dava intolleranza gastroenetrica (mal di pancia) ma poi la ditta che aveva prodotto la molecola, l’ha rielaborata, risolvendo questo problema. Con questa rielaborazione però l’emivita di questa molecola che si fa in endovena è brevissima e si allunga solo in chi ha insufficienza renale, ma se un pz poi viene trapiantato, con un iperparatiroidismo terziario e ha bisogno di questa forma in endovena dovrebbe recarsi tutti i giorni a farla in ospedale e quindi alla fine non aiuta nel pz trapiantato. Quindi l’iperparatiroidismo terziario misconosciuto prima del trapianto diventa un problema dopo il trapianto perché i pz sono tutti ipercalcemici e questo significa che dopo poco tempo si danneggia il rene poiché producono calcoli e il calcio si deposita ovunque. Allora in questo caso vanno studiati molto bene prima, va fatta una paratiroidectomia prima, in modo tale che nulla rovini il cammino del trapianto. • TRAPIANTO à è l’ultimo argomento spiegato per quanto riguarda nefro (quindi lo ritroveremo alla fine degli argomenti di nefro) NECROSI TUBULARE ACUTA (causa renale di AKI) DEFINIZIONE Danno delle cellule del tubulo CATEGORIE/CLASSIFICAZIONE 1. Ischemica: ischemia causata da riduzione del VEC, shock settico, arresto cardiaco e scompenso cardiaco à ¯ della perfusione e deplezione di ATP à dislocazione della pompa Na/K con danno ai meccanismi di riassorbimento àil deficit di ATP e l’attivazione di proteasi inducono un danno ossidativo + le cell endoteliali sintetizzano sostanze vasocostrittrici à ipoperfusione interstiziale e esposizione sulla membrana dei leucociti di molecole di adesione à citochine pro- infiammatorie che peggiorano il danno à disgregazione cellulare e fenomeno del back leak, cioè riassorbimento indifferenziato di pre- urina. Nell’immagine osserviamo: • Rigonfiamento cellule tubulari (cerchio rosso) • Tubuli alterati (frecce nere) • Cellule tubulari necrotiche • Cilindri 2. Tossica endogena: sostanze del nostro organismo come mioglobina, catene leggere e bilirubina che causano necrosi. MIOGLOBINA La rabdomiolisi (=danno alle fibre muscolari) è causata da farmaci come le statine o dallo sforzo muscolare. In entrambi i casi avremo ­ [creatinchinasi] (campanello d’allarme). La necrosi tubulare acuta deriva da 2 meccanismi: l’edema muscolare o ­ mioglobina CATENE LEGGERE È il caso del mieloma multiplo, che può provocare 2 danni: - Glomerulare (non acuto). - Tubulare acuto: le catene leggere sono normalmente presenti in una qtà limitata à quando però aumentano à aumenta il loro riassorbimento à cortocircuito delle cellule tubulari ànecrosi à cilindri SINDROME DA LISI TUMORALE Caratterizzata da alterazioni metaboliche conseguenti alla rapida distruzione delle cellule tumorali e rilascio acuto di ioni intracellulari, acidi nucleici, proteine nello spazio extracellulare. Questi eventi si verificano dopo l’inizio della chemioterapia. 3. Tossica esogena: sono sostanze esogene, non appartenenti al nostro organismo MEZZO DI CONTRASTO I mezzi di contrasto iodati sono utilizzati nelle TC per la loro capacità di assorbire alcuni raggi x e quindi mettere in evidenza le strutture che si vogliono osservare. La patogenesi si basa su 3 meccanismi: • Danno citotossico diretto: tutti i mezzi di contrasto hanno effetto citotossico in vitro come apoptosi, ridistribuzione delle proteine di membrana, frammentazione del DNA • Ipossia su base emodinammica: i mezzi di contrasto hanno un effetto bifasico sulla vascolarizzazione renale, poiché ad una breve vasodilatazione, segue una prolungata vasocostrizione che riduce il flusso plasmatico renale. Il tutto è mediato dai recettori A1 dell’adenosina • Radicali liberi dell’ossigeno: l’ipossia che si ha dopo somministrazione dei mezzi di contrasto induce ­ dei radicali liberi dell’ossigeno I fattori di rischio sono: • età avanzata; • diabete mellito; • scompenso cardiaco congestizio; • scompenso cardiaco a bassa portata; • mieloma multiplo (abbiamo una quantità importante di proteine a livello urinario e quindi c’è un maggiore rischio di produrre una diuresi osmotica e quindi aumenta anche il rischio di far perdere liquidi al paziente); • ipovolemia; • studi contrastografici (arteriografie) ad alte dosi, visto il bisogno di alte dosi di questo mezzo di contrasto. Prevenire il danno da mezzo di contrasto tramite: • la sospensione dei farmaci che interferiscono con l’autoregolazione renale • l’idratazione dei pz • somministrazione dell’acetil-cisteina: ha un’azione antiossidante. Non essendoci linee guida assolute, alcuni specialisti utilizzano anche i bicarbonati poiché l’alcalinizzazione delle urine riduce la possibilità di far precipitare qualsiasi tipo di sostanza. La sorveglianza del danno da mezzo di contrasto si esegue monitorando la creatininemia: questa deve essere misurata appena prima dell’esame e successivamente dopo 48 ore e dopo 6 giorni. La creatininemia non viene misurata subito dopo l’esecuzione dell’esame perché il danno da mezzo di contrasto non è visibile immediatamente, ma a distanza di un certo tempo. FARMACI • Farmaci nefrotossici: Aminoglicosidici, vancomicina, FANS, CIS-platino, litio, Anfotericina-B, Ciclosporina e Tacrolimus (questi ultimi due sono inibitori delle calcineurine); • chemioterapici come come il CIS-platino (che quello più tossico), Ciclofosfamide, il Metotrexate poiché induce la formazione di cristalli a livello renale tubulare. Per evitare che questo accada bisogna: • idratare pz • evitare alte dosi e prolungate • tenere a mente che il pz in età avanzata rischia molto di più di incorrere in un danno renale acuto; questo perché è un paziente che ha già una alterazione renale intrinseca data dalla mancanza di una riserva renale funzionale. ALTRE SOSTANZE Mercurio, arsenico, uranio, eroina, anfetamine. RIGENERAZIONE CELLULE DEL TUBULO Sono state scoperte delle cellule mesenchimali staminali nelle papille renali che, in presenza di Hepatocyte growth factor, possono differenziarsi e allinearsi. Nel 1987 il ricercatore giapponese nakamura ha scoperto alti livelli del fattore di crescita HGF (fattore di crescita epatocitario) in pz con necrosi del tubulo à si lega al suo recettore c-Met a livello delle cell mesenchimali à stimola la migrazione delle cellule mesenchimali à loro allineamento, proliferazione e differenziamento in cellule tubulari. Il tempo di ricostruzione tubulare è di 10 gg Il danno ischemico non coinvolge subito tutti i tratti del tubulo: per prima il tubulo contorto prossimale, poiché è quello che ha più mitocondri e quindi ha bisogno di più ossigeno. Con la caduta della pressione di ossigeno, queste cellule vanno subito in necrosi. DIAGNOSI 4. anamnesi: • nausea o vomito? • Alterazioni cardiologiche? • Alterazioni diuresi (anuria o oliguria)? • Assume farmaci? • Esami con mezzi di contrasto? 5. Rilevazione Na urinario • <20 mEq/L à sicuramente danno funzionale, il rene funziona bene e sta provando a riassorbire Na in circolo • > 40/60 mEq/L à danno tubulare 6. l’osmolarità urinaria. Se il rene sta funzionando, e quindi sta riassorbendo acqua e sodio, si avrà un’osmolarità elevatissima, maggiore di 500 mOsm/kg. Al contrario, se il rene non è più in grado di riassorbire acqua e soluti, l’osmolarità risulterà bassa. Ø difetti genetici: alterazione delle pompe di riassorbimento dei soluti a livello renale, oppure c’è un deficit a monte con troppa produzione di soluti Ø difetti endocrinologici: iperparatiroidismo è caratterizzato da un ­ [Ca] Ø alterazioni del metabolismo della cistina: viene eliminata troppo e va a formare i calcoli Ø infiammazioni intestinali: l’ossalato di calcio normalmente viene eliminato con le feci, ma in caso di infiammazione viene riassorbito e precipita a livello renale Ø tubulopatie che modificano il PH urinario Ø farmaci antiretrovirali: si accumulano nel rene in concentrazione a 2000/3000 volte quelle plasmatiche (altri farmaci sono l’aspirina e il Malox, un antiacido) Ø malattie croniche sistemiche à amiloidosi più nello specifico: IPERCALCIURIA Calciuria nelle 24h > 8 mmol Causata da: - eccessivo riassorbimento intestinale à ipercalcelia à ­ Ca filtrato nel glomerulo à ¯ riassorbimento tubulare - ipercalciuria tubulare à si ha solo ¯ riassorbimento tubulare - iperparatiroidismo primario IPERURICIURIA L’acido urico si trova nelle urine per il 50% sottoforma di acido urico e per l’altra metà sottoforma di sale sodico. Essendo un acido, la sua solubilità nelle urine aumenta a PH superiori, diminuisce in presenza di urine acide. La precipitazione di cristalli di acido urico può rappresentare il nucleo per il progressivo stratificarsi di depositi di ossalato di calcio. L’iperuriciuria è legata all’iperuricemia, causata per esempio da gotta o malattie mieloproliferative. IPOCITRATURIA Il citrto è importantissimo nel ridurre la sovrasaturazione e la formazione di calcoli (x es chelando il calcio a livello urinario). Le infezioni urinarie riducono l’escrezione di citrato xk ci sono dei germi capaci di metabolizzarlo. PATOGENESI Il processo che porta alla formazione dei calcoli è definita litogenesi; Ci sono tre momenti importanti: 1. la sovrasaturazione dei sali nelle urine 2. Fisiologicamente, nelle urine ci sono dei soluti di sali minerali che sono in uno stato “metastabile”, cioè di parziale stabilità e la presenza di inibitori della precipitazione (es. citrati) fanno si che non precipitino. La carenza dei fattori inibitori della precipitazione di questi Sali che porta alla loro precipitazione e formazione del microlita-piccolo calcolo (matrice proteica che fa da nucleo centrale). 3. formazione del calcolo vero e proprio che si forma per aggregazione di cristalli Questi 3 step sono favoriti da: • alterazione del pH urinario: un pH acido delle urine favorisce la precipitazione dei sali di acido urico • stasi urinaria, ovvero residui di urina a livello vescicale o delle vie urinarie • presenza di urine concentrate che si verifica in uno stato di disidratazione. MANIFESTAZIONI CLINICHE Ø asintomatici: se i calcoli sono piccoli e vengono espulsi spontaneamente. Ci sono dei calcoli che restano nella via escretrice e non danno sintomi, ma sono pericolosi xk si causa idronefrosi e poi un danno irreversibile al rene Ø colica renale (dolore lombare e gravativo e si irradia dal fianco al legamento inguinale): xk i calcoli migrano lungo la via escretrice, provocano dilatazione, distendono la capsula renale e causano la colica reno-ureterale che si irradia nella regione costo-vertebrale e genito-femorale. Ø Ematuria macroscopica Ø Pollachiuria Ø Leucocituria Ø Infezioni à a causa dell’indronefrosi con conseguente moltiplicazione dei germi che causa piuria e pielonefrite a cui si associano sintomi come; brividi, nausea, vomito, diarrea, urine maleodoranti DD con: Ø Colica biliare Ø Colecistite Ø Gastrite Ø Pancreatite Ø Appendicite Ø Diverticolite Come fare DD? Il pz con colica reno-ureterale ha dolore con irradiazione tipica e non presenta addome acuto, blumberg + (la DD è stata messa nelle manifestazioni cliniche perché si basa sulla differenza del dolore) La calcolosi non trattata porta a danni a livello tubulare per stasi urinaria à insuff renale cronica à dialisi DIAGNOSI Ø Anamnesi: àAnamnesi familiare xk la calcolosi presenta familiarità, quindi se un familiare ha un tipo di calcolo è probabile che quel pz avrà lo stesso tipo di calcolo. Indagare anche x patologie come cisti renali, stenosi uretrali, rene a ferro di cavallo. àinfo sul dolore à patologie come ipercalcemia o malattie del tratto GI àinfo sul’età, dieta e professione àfarmaci Ø Esame obiettivo: manovra di giordano + e possibile ileo paralitico Ø Esami del sangue: lieve leucocitosi, azotemia, creatinina, urea, glucosio, elettroliti (Na, K ecc). Ache in questi esami (oltre che quelli delle urine) si misura la [PTH] nelle 24 h Ø Esami delle urine: ­ creatinemia, ematuria. Ricerchiammo nelle urine delle 24h ac. urico, calcio, fosforo, ossalato, magnesio, citrato per studiare la composizione del calcolo. Si ricerca la [PTH] nelle 24 h Ø Ecografia addominale: x vedere i calcoli (sia radio-opachi, che radio-trasparenti) e dilatazioni del sistema escretore Ø RX addome: utile x calcoli radio-opachi Ø TC spirale senza MDC: x casi particolari come stravasi o rottura della via escretrice Ø Pielografia ascendente retrograda (solo x accertamenti + approfonditi): MDC iniettato x via retrograda, dal basso apparato urinario, x studiare le cavità uretrali Ø Valutazione metabolica: si esegue dopo il primo episodio di colica renale ed è utilissimo x prevenire le recidive. Un passaggio essenziale è l’esame chimico dei calcoli espulsi e l’analisi spettrofotometrica in infrarosso è la più attendibile. TERAPIA Tre step: 1. Terapia della colica à farmaci analgesici come oppiacei, antispastici e FANS 2. Rimozione del calcolo urinario à sono quelle elencate sotto 3. Prevenzione delle recidive Ø Terapia idropinica: somministrazione di H2O oligominerale xk la diluizione urinaria ¯ la cristallizzazione dei sali Ø Terapia dietetica: ridurre apporto di Na e non di calcio xk alcuni studi hanno dimostrato che la riduzione di calcioa umenta il rischio di calcolosi. Si consiglia l’assunzione di proteine vegetali rispetto alle animali (xk queste hanno effeto pro- litogeno, in quanto hanno azione acidificante) Ø Terapia farmacologica: si usa citrato di K o bicarbonato di Na x alcalinizzare le urine, famraci ipouricemizzanti (nella calcolosi di acido urico), antibiotici (calcolosi struvite) • Farmaci antiinfiammatori (FANS • Antiedemigeni (cortisone o escina se pz diabetico) • a litici à rilassano il meato uretrale <4 mm 70% espulsione spontanea >6 mm 15% espulsione spontanea >8 mm Rara espulsione spontanea Litotrissia extracorporea che sfrutta le onde d’urto x colpire il calcolo e viene eseguita in day Hospital senza anestesia • Litotrissia intracorporea: si usa l’ureteroscopio che risale fino a raggiungere il calcolo e lo si frammenta con una fibra laser e poi si aspira • Nefrolitotomia percutanea: il nefroscopio viene fatto passare nel rene x via percutanea dalla parte bassa del fianco o dell’addome del pz Si usa il cestello di Dormia che, x via endoscopica, raggiunge il calcolo nell’uretere, si apre il cestello, lo si chiude e si retrae. Oltre al cestello si possono usare pinze o anse Riservata a calcoli > 4 cm e attraverso dei fori nell'addome si introducono gli strumenti che frammentano il calcolo nella cavità renale e si aspirano oggi la chirurgia a cielo aperto è accantonata Ø Consigliare di bere molto x diluire i soluti il più possibile (+ frequenti i calcoli d’estate rispetto all’inverno) Ø Integratori di citrato e magnesio àquesti 2 impediscono la cristallizzazione dei calcoli e sono in basse concentrazioni nei pz che hanno colelitiasi Ø Dieta povera di calcio, fosforo e ossalato + bere molto à se si ha ambiente soprassaturo di questi minerali Ø Probiotici con ceppi batterici come l’Oxalobacter Formigens sono implicati nel metabolismo dell’ossalato di calcio a livello intestinale, inibendo la formazione di calcoli.