Sbobine di Neuroscienze (esplorando il cervello), Sbobinature di Neuroscienze

Scarica Sbobine di Neuroscienze (esplorando il cervello) e più Sbobinature in PDF di Neuroscienze solo su Docsity! martedì 2 marzo 2021 NEUROSCIENZE Fino a circa 7000 anni fa, si riteneva che il cuore fosse la sede di proprietà come l’intelletto, la memoria e l’anima. Il cervello veniva invece considerato come la sede dei disturbi comportamentali. I disturbi comportamentali e il mal di testa venivano trattati con la chirurgia, attraverso la trapanazione. Ippocrate riconobbe il cervello come organo deputato alla percezione e alle emozioni, ma anche all’intelligenza. Questa osservazione, però, non fu accettata da tutti. Aristotele infatti aderì alla credenza che fosse il cuore il centro dell’intelletto. Dall’intuizione di Ippocrate passarono diversi secoli. Galeno, medico militare, fu testimone delle conseguenze di lesioni spinali e cerebrali. Iniziò a dissezionare gli animali, in particolare la pecora, analizzando l’encefalo. Erano evidenti due porzioni di dimensioni maggiori: il cervello anteriormente e il cervelletto posteriormente. Galeno cercò di dedurre la funzione di encefalo e cervelletto dalla loro struttura. Studiò prima la consistenza delle due parti, notando che il cervelletto ha una consistenza più solida mentre l’encefalo è più tenero. In seguito, per studiarlo meglio, dissezionò il cervello con una sezione orizzontale scoprendo che il cervello fosse cavo e la presenza dei ventricoli. Questi ventricoli sono ripieni di liquido, il liquor, che conducono verso i muscoli quando sono in uso. Galeno suggerì quindi che l’encefalo si occupasse della sensazione e della percezione, mentre il cervelletto è il centro di controllo del movimento. Inoltre, l’encefalo è il magazzino della memoria. Secoli dopo, a partire dalle osservazioni di Galeno, furono riprodotti degli schizzi del cervello umano da Andrea Vesalio e Cartesio. Il concetto della teoria ventricolare venne rafforzato agli inizi del XVII secolo, quando degli inventori francesi iniziarono a sviluppare congegni meccanici controllati idraulicamente. Questi congegni avvalorarono la nozione che il cervello fosse simile a una macchina nelle sue funzioni: sembrava possibile che i fluidi spinti fuori dai ventricoli attraverso i nervi fossero letteralmente pompati inducendo il movimento degli arti. Secondo Cartesio, le capacità mentali unicamente umane esistevano all’esterno del cervello, nella mente. Era convinto che la mente fosse un’entità spirituale che riceveva sensazioni e comandava i movimenti mediante la comunicazione con il cervello attraverso l’epifisi o ghiandola pineale. 1 martedì 2 marzo 2021 Tra il XVII e il XVIII secolo altri scienziati iniziarono a esaminare la sostanza cerebrale più da vicino. Osservarono, per esempio, che il tessuto cerebrale era diviso in due parti: la sostanza grigia e la sostanza bianca. Riconobbero che il sistema nervoso era formato da una porzione centrale o sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) e una porzione periferica o sistema nervoso periferico (rete di nervi). Un altro progresso importante fu la distribuzione sulla superficie del cervello di protuberanze, dette giri, e avvallamenti, detti solchi o fessure. Questa distribuzione introduceva la ripartizione del cervello in lobi. Nei secoli successivi, la concezione che i nervi comunicassero con il corpo mediante il movimento di fluidi fu soppiantata da un nuovo concetto, ossia che i nervi fossero fili che conducevano segnali elettrici al e dal cervello. 31 paia di nervi si dipartono dal midollo spinale per raggiungere la cute e i muscoli. La recisione di un singolo nervo spinale comporta la perdita di sensibilità e della capacita di movimento nella regione del corpo coinvolta. All’interno di ogni nervo del corpo esistono numerosi filamenti sottili, o fibre nervose. Le fibre sensitive in entrata e le fibre motorie in uscita si dividono in due radici spinali nel punto di connessione con il midollo spinale. Bell e Magendie scoprirono che le radici ventrali contengono solamente fibre motorie e la recisione di queste radici causava una paralisi muscolare, mentre le radici dorsali contengono soltanto fibre sensitive. La frenologia prende spunto dalle osservazioni di Bell e Magendie, in cui radici dorsali e ventrali portano informazioni diverse. Allo stesso modo, secondo questa scienza, regioni differenti del cranio potrebbero avere funzioni comportamentali diverse. Questa teoria fu però abbandonata presto, poiché ci furono persone come Paul Broca che riuscirono ad esaminare il cervello, specialmente post-mortem. Egli scoprì l’area deputata alla produzione del linguaggio attraverso l’analisi post-mortem di un paziente con una lesione nel lobo frontale sinistro. Basandosi su questo caso e su altri casi simili, Broca concluse che questa regione del cervello umano fosse responsabile della produzione del linguaggio parlato. L’area fu successivamente chiamata area di Broca. Ad oggi l’imaging funzionale fornisce informazioni utili senza dover sperimentare su persone o animali. La teoria evoluzionistica di Darwin specifica che le diverse specie animali si sono evolute perfezionando le caratteristiche le avvantaggiano. Ad esempio, nel macaco è più evoluta la corteccia visiva, ossia la zona occipitale, mentre nel ratto è più evoluta la zona a cui proiettano le informazioni dalle vibrisse. 2 martedì 2 marzo 2021 LE CELLULE DEL SISTEMA NERVOSO Tutti i tessuti gli organi del corpo umano sono costituiti da cellule. Il sistema nervoso è costituito da neuroni e cellule gliali o glia. I neuroni sono responsabili delle più importanti funzioni, uniche del cervello, infatti rilevano i cambiamenti nell'ambiente, comunicano questi cambiamenti ad altri neuroni e comandano le risposte del corpo alle sensazioni. La glia contribuisce alle funzioni cerebrali in particolar modo isolando, sostenendo e nutrendo i neuroni vicini, infatti, la parola “glia” deriva dalla parola greca “colla”. Queste cellule furono caratterizzate solamente dopo l'avvento del microscopio. Questi nuovi progressi tecnici produssero un nuovo campo di ricerca chiamato istologia, lo studio tramite microscopia della struttura dei tessuti. Il tessuto cerebrale appena preparato è caratterizzato da un aspetto uniforme di color crema, senza differenze nella pigmentazione che permettano di analizzare individualmente le cellule. La svolta finale avvenne con l'introduzione di tinture che coloravano selettivamente alcune parti delle cellule del tessuto cerebrale. Un colorante che viene usato ancora oggi fu scoperto da Nissl ed è noto come colorante di Nissl. Colora con il cresyl, una tinta violetta, i corpi cellulari e delle strutture interne ai corpi cellulari. É in grado di distinguere i neuroni dalle cellule gliali e permette di studiare la citoarchitettura dei neuroni in diverse parti del cervello. Anni dopo, Camillo Golgi sviluppò un nuovo metodo. Scoprì che impregnando del tessuto cerebrale con una soluzione di cromato di argento, ora chiamata colorante di Golgi, una piccola percentuale di neuroni diveniva più scura rispetto alla totalità. Questa scoperta rivelò che il corpo del neurone evidenziato con il colorante di Nissl, è in realtà solo una piccola frazione della struttura totale del neurone. Il colorante di Golgi mostra che i neuroni hanno almeno due parti distinguibili: una regione centrale, che contiene il nucleo della cellula, e numerosi piccoli tubicini che si irradiano dalla regione centrale. La regione contenente il nucleo della cellula si chiama corpo cellulare o soma. I tubicini sottili che si irradiano dal soma vengono chiamati neuriti e si possono dividere in due categorie: assoni e dendriti. Generalmente, il corpo del neurone dà origine a un singolo assone. Gli istologi capirono che gli assoni si comportano come fili che trasportano i messaggi in uscita dei neuroni, mentre i dendriti si comportano 5 martedì 2 marzo 2021 come delle antenne neuronali che ricevono segnali in arrivo detti anche input. Santiago Ramon y Cajal usò il metodo di Golgi per comprendere i circuiti cerebrali di molte regioni del cervello. Golgi sostenne il punto di vista secondo cui i neuriti di differenti cellule nervose sono fusi insieme per costruire un reticolo continuo e sviluppò così la teoria reticolare. Cajal, invece, intuì correttamente che neuriti dei differenti neuroni non sono connessi in maniera continua e comunicano per contatto e non per continuità. Questa idea finì per essere ricordata come la teoria del neurone. La dimostrazione finale giunse grazie al microscopio elettronico e fu finalmente possibile dimostrare che i neuriti di diversi neuroni non sono uniti uno all’altro. IL NEURONE Il neurone è composto da vari organuli: - Il nucleo: la struttura sferica contenente DNA del corpo cellulare che stabilisce le specifiche connessioni con determinate cellule. - Il reticolo endoplasmatico: sistema di membrane ripiegate presente nel corpo cellulare. Produce e trasporta le proteine e i lipidi. - I ribosomi: strutture cellulari a livello delle quali vengono sintetizzate le proteine. Sono situati sul reticolo endoplasmatico rugoso. - I mitocondri: siti di rilascio di molecole di ATP, fonte di energia per la cellula. - Apparato di Golgi: sistema di membrane in cui alcune molecole sintetizzate nel neurone vengono immagazzinate in vescicole. - Microtubuli: responsabili del rapido trasporto di materiali attraverso i neuroni. Tutti questi organuli, escluso il nucleo, prendono il nome di citoplasma. Il fluido acquoso interno alla cellula, chiamato citosol, è una soluzione salina ricca di potassio che è separata dall’esterno dalla membrana neuronale. 6 martedì 2 marzo 2021 IL NUCLEO Il nucleo è sferico ed è contenuto all’interno di un doppio involucro chiamato membrana nucleare. All’interno del nucleo vi sono i cromosomi, che contengono il materiale genetico, cioè il DNA (acido desossiribonucleico). I segmenti di DNA sono chiamati geni. Ciascun cromosoma contiene un’ininterrotta doppia elica di DNA. La lettura del DNA viene chiamata espressione genica e il prodotto finale di tale espressione è la sintesi di particolari molecole chiamate proteine. Le proteine esistono in un’ampia varietà di forme e grandezze, compiono molte differente funzioni e praticamente conferiscono ai neuroni tutte le loro caratteristiche. La sintesi proteica, ovvero l’assemblaggio delle molecole proteiche, si verifica nel citoplasma. Siccome il DNA non lascia mai il nucleo, un intermediario deve trasportare il messaggio genetico nei siti del citoplasma in cui avviene la sintesi proteica. Questa funzione viene compiuta da un’altra lunga molecola chiamata acido ribonucleico messaggero, o mRNA. È costituito da quattro differenti acidi nucleici legati insieme secondo varie sequenze a formare una catena. La sequenza dettagliata degli acidi nucleici nella catena rappresenta l’informazione nel gene. Il processo di assemblaggio di un segmento di mRNA che contiene l’informazione di un gene viene chiamata trascrizione e l’mRNA che ne risulta è chiamato mRNA trascritto. Ogni gene è costituito da una regione specializzata, situata a una delle due estremità, chiamata promotore, dove l’enzima che sintetizza l’RNA, ossia l’RNA polimerasi, si lega per avviare la trascrizione. Il processo di legame della polimerasi al promotore è strettamente regolato da altre proteine chiamate fattori di trascrizione. All’altra estremità del gene, invece, si trova una sequenza di DNA chiamata terminante, o sequenza Stop, che l’RNA polimerasi riconosce come sequenza di terminazione per la trascrizione. Alle due estremità dei geni, sono spesso presenti frammenti addizionali di DNA all’interno del gene stesso che non codificano per le proteine. Queste regioni sono chiamate introni e le sequenze codificanti esoni. I trascritti iniziali contengono sia gli introni sia gli esoni: successivamente, tuttavia, attraverso un processo chiamato taglio o ricucitura dell’RNA (splicing), gli introni vengono rimossi e i rimanenti esoni fusi insieme. Le copie di mRNA emergono dal nucleo attraverso i pori della membrana nucleare e si dirigono verso i siti in cui avviene la sintesi proteica. In questi siti una molecola proteica viene assemblata più o meno come era stata assemblata la molecola dell’mRNA: unendo molte piccole molecole in una catena. Nel caso delle proteine, i mattoni di costruzione sono gli aminoacidi, di cui esistono 20 tipi differenti. Questo assemblaggio di 7 martedì 2 marzo 2021 APPARATO DEL GOLGI Nel soma, il gruppo di dischi di membrane che giacciono più lontano dal nucleo si chiama apparato del Golgi, descritto per la prima volta da Camillo Golgi. È un sito di ampia elaborazione chimica dopo la traduzione proteica. Una funzione importante dell'apparato del Golgi sembra che sia quella della selezione di certe proteine che sono destinate a essere liberate in diverse parti del neurone, quali dendriti o l’assone. IL MITOCONDRIO Un altro organo presente in grandi quantità nel soma è il mitocondrio. Presenta molteplici ripiegature membranose interne chiamate creste. Tra le creste si trova uno spazio interno denominato matrice. I mitocondri sono la sede della respirazione cellulare. Quando un mitocondrio respira, inspira acido piruvico, derivato dagli zuccheri e digerito dalle proteine e dai grassi, e ossigeno, che galleggiano nel citosol. Nel compartimento interno del mitocondrio l'acido piruvico entra a far parte di una serie di complesse reazioni biochimiche chiamate ciclo di Krebs. I prodotti biochimici del ciclo di Krebs forniscono energia che determina l'aggiunta di fosfato all’adenosindifosfato, o ADP, dando origine all'adenosintrifosfato o ATP, che è la fonte di energia della cellula. L'energia chimica immagazzinata tramite l'ATP alimenta gran parte delle reazioni biochimiche neuronali. LA MEMBRANA NEURONALE La membrana neuronale serve come barriera per contenere il citoplasma all'interno del neurone e per escludere alcune sostanze che galleggiano nel fluido extracellulare. La membrana è costellata di proteine. Alcune di esse pompano sostanze dall'interno verso l'esterno, mentre altre formano dei pori che selezionano le sostanze che possono avere accesso al neurone. 10 martedì 2 marzo 2021 IL CITOSCHELETRO Il citoscheletro conferisce al neurone la sua caratteristica forma. Gli elementi del citoscheletro sono i microtubuli, i microfilamenti e neurofilamenti. Questi elementi sono regolati dinamicamente e sono in continuo movimento. I MICROTUBULI. I microtubuli sono relativamente grandi: misurano 20 nm di diametro. Le loro pareti sono costituite da cavi composti da una proteina chiamata tubulina. Una classe di proteine che partecipa alla regolazione dell'assemblaggio e del funzionamento di microtubuli è costituita dalle proteine associate ai microtubuli, anche chiamate MAP. Tra le altre funzioni, le MAP ancorano i microtubuli uno all'altro e ad altre parti del neurone. Modificazioni patologiche in una MAP assonale, denominata tau, sono state implicate nella demenza che accompagna la malattia di Alzheimer. I MICROFILAMENTI. Misurano solamente 5 nm di diametro. Essi si possono trovare in ogni parte del neurone e sono particolarmente numerosi. Sono polimeri della proteina detta actina. L’ actina è una delle proteine presenti in quantità abbondante in tutti i tipi di cellule, inclusi i neuroni, e si pensa che essa riveste un ruolo nel modificare la forma delle cellule. Infatti, i filamenti di actina sono coinvolti attivamente nel meccanismo di contrazione muscolare. Come i micro tubuli, così i microfilamenti di actina sono costantemente sottoposti all'assemblaggio e smontaggio, e questo processo viene regolato da segnali nel neurone. Essi sono ancorati alla membrana. I NEUROFILAMENTI. Con un diametro di 10 nm, i neurofilamenti hanno dimensioni intermedie rispetto ai microtubuli e microfilamenti. Essi si ritrovano in tutte le cellule del corpo come filamenti intermedi; solo nei neuroni vengono chiamati neurofilamenti. Sono costituiti da lunghe molecole proteiche che li rendono molto solidi dal punto di vista meccanico. 11 martedì 2 marzo 2021 L’ASSONE L'assone è una struttura che si trova solo nei neuroni ed è altamente specializzata per il trasporto dell'informazione a distanza del sistema nervoso. L'assone comincia con una parte chiamata cono di integrazione che rappresenta il segmento iniziale dell’assone. Due notevoli caratteristiche distinguono l'assone dal soma. 1. Nell'assone non non c'è nessun reticolo endoplasmatico rugoso e si osservano solo rari ribosomi liberi. 2. La composizione della membrana assonica è differente da quella della membrana somatica. Queste differenze strutturali si traducono in distinzioni funzionali. Poiché non vi sono ribosomi, nell'assone non vi è alcuna sintesi proteica. E sono le diverse proteine nella membrana assonica che permettono alla membrana stessa di fungere da filo per veicolare informazioni attraverso grandi distanze. Spesso gli assoni si ramificano, questi rami sono chiamati assoni collaterali. Il diametro di un assone è variabile, va da meno di 1 nm a circa 25 nm negli esseri umani. La velocità dell'impulso nervoso, ossia il segnale elettrico, varia a seconda del diametro assonico. Più grosso è l'assone, più l'impulso viaggia velocemente. IL TERMINALE ASSONICO La parte finale dell'assone viene chiamata terminale dell'assone o bottone terminale. Il terminale è un sito dove l'assone viene in contatto con altri neuroni o altre cellule e passa loro informazione. Il punto di contatto è chiamato sinapsi. A volte gli assoni hanno parecchie brevi ramificazioni nelle loro parti finali e ciascun ramo forma una sinapsi sui dendriti o sui corpi cellulari nella stessa zona. Questi rami sono chiamati collettivamente arborizzazione terminale. Talvolta gli assoni contraggono sinapsi in regioni rigonfie lungo l'assone stesso. Tali rigonfiamenti sono chiamati bottoni sinaptici. Il citoplasma del terminale assonico differisce da quello dell'assone per molte ragioni. 12 martedì 2 marzo 2021 CLASSIFICAZIONE NEURONI: STRUTTURA NUMERO DEI NEURITI. I neuroni possono essere classificati in base al numero totale di neuriti (assoni e dendriti) che si estendono dal soma. Un neurone con un singolo neurite viene chiamato unipolare. Se vi sono due neuriti, la cellula è detta bipolare. Se ve ne sono sono tre o più, la cellula viene detta multipolare. La stragrande maggioranza dei neuroni è multipolare. DENDRITI. Gli alberi dendritici possono variare da un tipo di neurone a un altro. La classificazione è spesso unica per una particolare zone del cervello. Per esempio, nella corteccia cerebrale vi sono due ampie classi: le cellule piramidali e le cellule stellate. I neuroni possono anche essere classificati in relazione al fatto che i loro dendriti abbiano spine: vi sono quelli chiamati spinosi e quelli non spinosi. CONNESSIONI. L'informazione viene inviata verso il sistema nervoso da neuroni che hanno neuriti e sulla superficie sensoriale del corpo umano, come la pelle e la retina dell’occhio. Cellule con queste connessioni sono chiamati neuroni sensitivi primari. Altri neuroni hanno assoni che contraggono sinapsi con i muscoli e comandano i movimenti: questi sono chiamati motoneuroni. Molti neuroni nel sistema nervoso fanno sinapsi solo con altri neuroni: essi sono chiamati interneuroni. LUNGHEZZA DELL’ASSONE. Alcuni neuroni possiedono lunghi assoni che si estendono da una parte del cervello all'altra; queste cellule sono chiamate neuroni di I tipo di Golgi o neuroni di proiezione. Altri neuroni possiedono assoni più corti che non si estendono al di là dei dintorni del corpo cellulare; questi neuroni sono chiamati neuroni di II tipo di Golgi o neuroni a circuito locale. 15 martedì 2 marzo 2021 LA GLIA GLI ASTROCITI. Il maggior numero di cellule gliali nel cervello è costituito da astrociti. Queste cellule riempiono la maggior parte dello spazio tra i neuroni. Un ruolo essenziale degli astrociti è quello di regolare il contenuto chimico dello spazio extracellulare. Limitano la diffusione delle molecole di neurotrasmettitore che sono state liberate e rimuovono attivamente molti neurotrasmettitori dello spazio intersinaptico. CELLULE DI SCHWANN. A differenza degli astrociti, la funzione dell’oligodendroglia e delle cellule di Schwann è chiara. Queste cellule gliali forniscono strati di membrana che isolano gli assoni. Questo involucro, chiamato mielina, si appoggia a spirale intorno agli assoni nel cervello. Il nome guaina mielinica descrive l'intero rivestimento. Tale guaina si interrompe periodicamente e lascia un breve spazio dove la membrana assonica rimane scoperta. Questa regione viene chiamata nodo di Ranvier. La mielina serve a rendere più veloce la propagazione degli impulsi lungo l’assone. L'oligodendroglia e le cellule di Schwann differiscono per la sede e per altre caratteristiche. L’oligodendroglia si trova solo nel sistema nervoso centrale, mentre le cellule di Schwann si trovano solo nel sistema nervoso periferico. Un'altra differenza è che è una cellula dell'oligodendroglia contribuisce a mielinizzare molteplici assoni, mentre ciascuna cellula di Schwann mielinizza solamente un singolo assone. CELLULE NON NEURONALI. Nel cervello sono presenti delle cellule ependimali che svolgono un ruolo nel determinare la direzione della migrazione cellulare durante lo sviluppo cerebrale. È presente inoltre una seconda classe di cellule chiamate microglia. Queste cellule operano come fagociti per rimuovere gli avanzi di neuroni e di glia morti o in via di degenerazione. La microglia è in grado di migrare dal sangue al cervello, e un’alterazione di questo processo può interferire con le normali funzioni cerebrali. Oltre alla glia e alle cellule epindemali , Il cervello contiene una propria vascolarizzazione: arterie, vene e capillari che trasportano sostanze nutritive e ossigeno ai neuroni tramite il sangue. 16 martedì 2 marzo 2021 LA MEMBRANA DEL NEURONE A RIPOSO La membrana assonica gode di proprietà che la rendono capace di condurre uno speciale tipo di segnale, l'impulso nervoso o potenziale d’azione. Diversamente dei segnali elettrici condotti in maniera passiva, i potenziali d'azione non si attenuano con la distanza; si tratta di segnali aventi dimensioni e durata ben definite. L'informazione viene codificata nell'ordinato complesso degli impulsi elettrici. Le cellule capaci di generare e condurre potenziali d'azione si dice che possiedono una membrana eccitabile. Il potenziale d'azione viene tradotto in azione a livello della membrana cellulare. Quando una cellula con membrana eccitabile non sta generando impulsi, viene detta a riposo. In un neurone a riposo, il citosol adiacente alla superficie interna della membrana presenta una carica elettrica negativa rispetto a quella esistente all’esterno. La differenza di carica elettrica ai due lati della membrana è chiamato potenziale di membrana a riposo. Il potenziale d'azione non è altro che l'inversione di questa situazione per un breve istante sufficiente, però, a far si che il versante interno della membrana diventi elettricamente positivo rispetto al lato esterno. IL CITOSOL E IL FLUIDO EXTRACELLULARE L'acqua è il principale costituente sia del fluido presente all'interno del neurone, il citosol, sia del fluido presente all'esterno, in cui il neurone è immerso, il fluido extracellulare. Gli atomi caricati elettricamente, gli ioni, che sono dissolti nell'acqua sono responsabili del potenziale a riposo e d’azione. L’ACQUA. La proprietà più importante della molecola d'acqua, H2O, è la sua ineguale distribuzione di carica elettrica. I due atomi di idrogeno e l'atomo di ossigeno sono tenuti insieme da un legame covalente, il che significa che essi condividono degli elettroni. L'atomo di ossigeno ha una maggiore affinità per gli elettroni di quanta non ne abbiano gli atomi di idrogeno. L'atomo di ossigeno acquisisce una carica negativa netta dal 17 martedì 2 marzo 2021 - Un gruppo variabile denominato gruppo R. La differenza tra i vari aminoacidi deriva dalla diversità di dimensioni natura di questi gruppi R. Le proprietà dei gruppi R determinano le relazioni chimiche a cui ciascun amminoacido può partecipare. Le proteine sono sintetizzate sui ribosomi del corpo cellulare del neurone. In questo processo, gli aminoacidi si riuniscono a formare una catena tenuta assieme da legami peptidici, che collegano il gruppo amminico di un amminoacido con il gruppo carbossilico del successivo amminoacido. Le proteine costituite da una singola catena di aminoacidi vengono anche denominate polipeptidi. Le proteine presentano quattro strutture. La struttura primaria è come una catena al cui interno gli aminoacidi sono connessi tra loro da legami peptidici. Non appena una molecola proteica è stata sintetizzata la catena polipeptidica è in grado di attorcigliarsi in una configurazione a spirale detta alfa-elica. L'Alfa-elica è un esempio di quella che è indicata come struttura secondaria. Le interazioni tra i gruppi R possono indurre la molecola a cambiare la sua conformazione tridimensionale. In questo modo, la proteina può curvarsi, piegarsi e assumere una forma tridimensionale complessa. Questa forma è detta struttura terziaria. Infine, differenti catene polipeptidiche possono legarsi insieme per formare una molecola più grande: si dice che una simile proteina presenta una struttura quaternaria. Ciascuno dei diversi polipeptidi che contribuiscono a formare una proteina quaternaria è denominato subunità. I CANALI PROTEICI I canali ionici sono costituiti da proteine che attraversano la membrana, unite tra loro a formare un poro. Il canale proteico è costituito da subunità polipeptidiche. Ciascuna subunità è dotata di una regione superficiale idrofoba che si unisce efficacemente al doppio strato fosfolipidico. La composizione delle subunità varia da un tipo di canale all'altro, e questo è ciò che determina le loro differenti proprietà. Un'importante proprietà di molti canali ionici, definita dal diametro del poro e dalla natura dei gruppi R che lo rivestono, è la selettività ionica. Esistono canali per il potassio che sono selettivamente permeabili a K+. Allo stesso modo, i canali per il sodio sono permeabili solamente a Na+, i canali per il calcio a Ca+ e così via. Un'altra importante proprietà di molti canali è la variabilità all'accesso o dipendenza. 20 martedì 2 marzo 2021 I canali con questa proprietà possono aprirsi e chiudersi in base a cambiamenti del microambiente locale della membrana. LE POMPE IONICHE Oltre alle proteine transmembrana che formano i canali, ne esistono altri che si uniscono a formare le pompe ioniche. Le pompe ioniche sono enzimi che usano l'energia rilasciata dall'ATP per trasportare determinati ioni attraverso la membrana. Rivestono un ruolo critico nel processo di ritrasmissione dei segnali nervosi mediante trasporto di Na+ e Ca+ dall'interno del neurone all’esterno. IL MOVIMENTO DEGLI IONI I movimenti ionici attraverso i canali sono influenzate da due fattori: la diffusione e l’elettricità. LA DIFFUSIONE. Gli ioni e le molecole dissolti in acqua sono in costante movimento. Questo movimento casuale, che dipende dalla temperatura, tende a distribuire uniformemente gli ioni nella soluzione. Pertanto, vi è un movimento netto di ioni da regioni ad alta concentrazione a regioni a bassa concentrazione; questo movimento è chiamato diffusione. Anche se gli ioni, tipicamente, non attraversano in modo diretto il doppio strato fosfolipidico, la diffusione farà sì che gli ioni vengano spinti attraverso i canali della membrana. Per esempio, se NaCl viene sciolto in un fluido da un lato della membrana permeabile, dotata di canali che permettono il passaggio di Na+ e Cl+, alcuni ioni Na+ e Cl+ la attraverseranno finché si troveranno distribuiti uniformemente nella soluzione da entrambi i lati. Il movimento netto di ioni avviene dalla regione ad alta concentrazione verso quella a bassa concentrazione. Una simile differenza di concentrazione è denominata anche gradiente di concentrazione. Il movimento di diffusione degli ioni attraverso la membrana, perciò, avviene quando la membrana possiede canali permeabili agli ioni, ed esiste un gradiente di concentrazione attraverso la membrana. 21 martedì 2 marzo 2021 L’ELETTRICITA. Oltre la diffusione secondo il gradiente di concentrazione, vi è un altro modo di indurre un movimento netto di ioni in una soluzione, ovvero usando un campo elettrico, dal momento che gli ioni sono particelle elettricamente cariche. Si consideri che le estremità dei due poli di una batteria sono posti in una soluzione in cui è stato disciolto NaCl. Si ricordi che cariche opposte si attraggono e cariche simili si respingono. Come conseguenza, si avrà un movimento netto di Na+ verso il polo negativo, chiamato catodo, e di Cl- in direzione di quello positivo, chiamato anodo. La quantità di cariche elettriche in movimento, detta corrente elettrica, è rappresentata dal simbolo I e si misura in unità chiamate Ampère (A). La corrente è definita come positiva quando segue la direzione di un movimento di cariche positive. In questo esempio, quindi, la corrente positiva fluisce nella direzione del movimento di NA+, dall’anodo al catodo. Due importanti fattori determinano la quantità di corrente che fluisce: il potenziale elettrico e la conduttanza elettrica. Il potenziale elettrico, detto anche voltaggio, è la forza esercitata su una particella carica e riflette la differenza di carica tra l’anodo e il catodo. Quando questa differenza aumenta, fluisce più corrente. Il voltaggio è rappresentato dal simbolo V ed è misurato in unità chiamate volt. La conduttanza elettrica è la misura della facilità con cui una carica elettrica può migrare da un punto all’altro. Essa viene rappresentata dal simbolo g e misurata in unità chiamate siemens (S). La conduttanza dipende dal numero di ioni o elettroni in grado di portare una carica elettrica e dalla facilità con cui queste particelle cariche possono viaggiare attraverso lo spazio. Un termine che esprime la stessa proprietà in modo differente è la resistenza elettrica, una misura della difficoltà con cui può migrare una carica elettrica. Essa è rappresentata dal simbolo R e misurata in unità denominate ohm. La resistenza è, in pratica, l'inverso della conduttanza. Vi è una semplice relazione tra il potenziale (V), la conduttanza (g) e la quantità di corrente (I) che scorre. Questa relazione, nota come la legge di Ohm, può essere scritta come I=gV, a indicare che la corrente è il prodotto tra la conduttanza e la differenza di potenziale. Se la conduttanza è 0, non fluirà alcuna corrente anche quando la differenza di potenziale è molto grande. Quando la differenza di potenziale è zero, non fluirà alcuna corrente anche quando la conduttanza è molto elevata. 22 martedì 2 marzo 2021 II. La parte del potenziale d'azione in cui l'interno del neurone è carico positivamente rispetto all'esterno viene chiamata potenziale a punta (overshoot). III. La fase discendente del potenziale d'azione è una rapida ripolarizzazione che porta l'interno della membrana a diventare più negativo del potenziale di riposo. Quest'ultima parte della fase discendente viene chiamata iperpolarizzazione (undershoot). Alla fine, vi è un graduale ristabilirsi del potenziale di riposo. Il potenziale d'azione dura circa 2 millisecondi. La percezione di un dolore acuto quando la puntina da disegno penetra nel piede è causata dalla generazione di potenziali d'azione in specifiche fibre nervose presenti nella pelle. La membrana di queste fibre possiede un tipo di canale selettivo per il sodio che si apre quando il terminale nervoso viene messo in tensione. Quindi: 1. La puntina da disegno penetra nella pelle. 2. La membrana delle fibre nervose presenti nella pelle viene messa in tensione. 3. I canali permeabili al sodio si aprono. L'entrata di Na+ depolarizza la membrana; questo significa che la superficie interna della membrana diventa meno negativa. Se questa depolarizzazione, chiamata potenziale generatore, raggiunge un livello critico, la membrana genererà un potenziale d’azione. Il livello critico di depolarizzazione che deve essere raggiunto per causare un potenziale d'azione viene chiamato livello di soglia. I potenziali d'azione sono causati dalla depolarizzazione della membrana oltre il livello di soglia. Nei vari neuroni, la depolarizzazione che causa potenziali d'azione si crea in modi diversi. La depolarizzazione crescente di un neurone non ha alcun effetto fino a che non oltrepassa una soglia, per questa ragione, si dice che i potenziali d'azione sono "tutto o nulla”. Se in un neurone facciamo passare una corrente continua depolarizzante attraverso un microelettrodo, genereremo non uno, ma molti potenziali in 25 martedì 2 marzo 2021 successione. Se facciamo passare sufficiente corrente attraverso un microelettrodo per depolarizzare il neurone al livello di soglia, ma non oltre, troveremo che la cellula genera dei potenziali d'azione alla frequenza di circa uno al secondo, cioè un Hertz (1 Hz). Se aumentiamo un po' la corrente, noteremo che la frequenza di scarica del potenziale d'azione aumenta a 50 impulsi al secondo (50 Hz). Perciò, la frequenza di scarica dei potenziali d'azione riflette l'entità della corrente depolarizzante. Sebbene la frequenza di scarica aumenta con l'aumentare della corrente depolarizzante, esiste un limite alla frequenza con cui un neurone è in grado di generare dei potenziali d’azione. La frequenza massima di scarica è di circa 1000 Hertz; una volta che un potenziale d'azione è cominciato, è impossibile iniziarne un altro per almeno 1 ms. Questo periodo di tempo è chiamato periodo refrattario assoluto. Per controllare artificialmente la frequenza di scarica neuronale, i neuroscienziati hanno usato dei microelettrodi che facevano passare corrente elettrica nella cellula. Questa limitazione è stata recentemente superata mediante un approccio rivoluzionario chiamato optogenetica, che consiste nell'introduzione nei neuroni di geni estranei che esprimono canali ionici di membrana che si aprono in risposta alla luce. Alcuni ricercatori hanno caratterizzato un fotopigmento che hanno chiamato canal-rodopsina-2 (ChR2).introducendo il gene ChR2 in cellule di mammiferi, questi studiosi hanno dimostrato che esso codifica per un canale cationico sensibile alla luce che è permeabile a Na+ e Ca2+. Il canale si apre rapidamente in risposta alla luce blu, e nei neuroni il flusso verso l'interno di cationi è sufficiente a produrre depolarizzazione oltre la soglia del potenziale d’azione. Alcuni ricercatori hanno documentato che il comportamento di ratti e topi era marcatamente influenzato puntando una luce blu su neuroni nei quali era stato introdotto il gene ChR2. Un altro elemento importante è l’alorodopsina, una proteina derivata da microbi unicellulari che provoca l'inibizione dei neuroni in risposta alla luce gialla. Una svolta fondamentale arrivò con la tecnica del blocco del voltaggio (voltage clamp). La tecnica del blocco del voltaggio permise ai fisiologi Hodgkin e Huxley di bloccare il potenziale di membrana di un assone a qualunque valore scelto. Misurando le correnti che fluivano attraverso la membrana, essi furono quindi in grado di dedurre i cambiamenti nella conduttanza della membrana che avvenivano in presenza di differenti 26 martedì 2 marzo 2021 potenziali di membrana. Per spiegare questi cambiamenti essi proposero l'esistenza di cancelli per il sodio nella membrana assonica. Ipotizzarono che questi cancelli fossero attivati, ossia aperti, dalla depolarizzazione sovrasoglia e inattivati, ossia chiusi e bloccati, quando la membrana aveva un potenziale positivo. Questi cancelli sarebbero stati de-inattivati, ossia sbloccati e pronti per essere aperti di nuovo, solo dopo che il potenziale di membrana fosse tornato un valore negativo. Le loro ipotesi sui cancelli della membrana arrivarono più di 20 anni prima della dimostrazione diretta dei canali proteici voltaggio dipendenti della membrana neuronale. IL CANALE VOLTAGGIO-DIPENDENTE SELETTIVO PER IL SODIO La proteina forma un poro nella membrana che è altamente selettivo a Na+ e tale poro si apre si chiude in base ai cambiamenti di voltaggio della membrana. Il canale voltaggio-dipendente per il sodio è formato da un singolo lungo polipeptide. La molecola ha quattro distinti domini, numerati da I a IV. I quattro domini si raggruppano fra loro a formare un poro. Quando il potenziale di membrana a riposo è negativo, il poro è chiuso.quando la membrana viene depolarizzata al livello di soglia, la molecola si deforma assumendo una configurazione che permette il passaggio di Na+ attraverso il poro. Il canale per il sodio contiene le anse del poro che sono assemblate all'interno a formare un filtro di selettività. Tale filtro rende il canale per il sodio 12 volte più permeabile a Na+ che a K+. Quando attraversano il canale, gli ioni Na+ vengono privati della maggior parte, ma non di tute, le molecole d'acqua a cui sono associati. L'acqua trattenuta agisce come una sorta di accompagnatore molecolare dello ione ed è necessaria perché lo ione attraversi il filtro di selettività. Quindi, il complesso ione-acqua può essere usato per far passare Na+ ed escludere K+. Le ricerche condotte in Germania hanno rivelato le proprietà funzionali dei canali voltaggio dipendenti per il sodio. Un nuovo metodo, chiamato patch clamp, è stato usato per studiare le correnti ioniche che passano attraverso un singolo canale ionico. Il metodo del patch clamp comporta la messa a stretto contatto della punta di un microelettrodo con un'area piccolissima 27 martedì 2 marzo 2021 LA CONDUZIONE DEL POTENZIALE D’AZIONE Per trasferire l'informazione da un punto all'altro del sistema nervoso, è necessario che il potenziale d'azione, una volta generato, si propaghi lungo l’assone. Quando un pezzetto della membrana assonale è sufficientemente depolarizzato da raggiungere il livello soglia, i canali voltaggio dipendenti per il sodio si aprono in modo esplosivo, e il potenziale d'azione ha inizio. Il flusso di cariche positive si propaga all'interno dell'assone per poi depolarizzare il segmento adiacente di membrana e, quando anch’esso raggiunge la soglia, anche in questo nuovo pezzetto di membrana si aprono i canali per il sodio. Il potenziale d'azione si propaga lungo l'assone fino a raggiungere il terminale assonico e dare inizio così alla trasmissione sinaptica. Un potenziale d'azione che parte da un'estremità dell'assone si propaga solamente in una direzione, mai a ritroso. Normalmente, i potenziali d'azione vanno in una sola direzione, dal soma al terminale assonico; questo processo è detto conduzione ortodromica. La propagazione in direzione contraria, provocata sperimentalmente, è chiamata conduzione antidromica. L'assone è in grado di rigenerare la propria capacità di scarica. La velocità di conduzione del potenziale d'azione può variare, anche se 10 m/sec è la velocità più comune. La velocità con cui il potenziale d'azione si propaga lungo l'assone dipende da quanto lontano riesce a diffondere la depolarizzazione che precede il potenziale d'azione, e questo a sua volta dipende dalle specifiche caratteristiche fisiche dell'assone. Sono due le strade che la carica positiva può seguire: lungo l'interno dell'assone o attraverso la membrana assonica. Se l'assone è stretto e vi sono molti pori aperti nella membrana, gran parte della corrente scorrerà attraverso la membrana. Se l'assone è largo e vi sono pochi pori aperti nella membrana, gran parte della corrente scorrerà lungo l'interno dell’assone. Più lontano va il flusso di corrente lungo l'assone, più lontane saranno le porzioni della membrana depolarizzata e più velocemente si propagherà il potenziale d’azione. Perciò, la velocità di conduzione del potenziale d'azione aumenta con l'aumentare del diametro dell’assone. Nelle vie neuronali che sono particolarmente importanti per la sopravvivenza dell'individuo si sono evoluti assoni eccezionalmente larghi. Un esempio è 30 martedì 2 marzo 2021 l'assone gigante di calamaro, che è parte di una via che media il riflesso di fuga in risposta a una forte stimolazione sensoriale. Il vantaggio degli assoni di grosso calibro è che essi conducono più velocemente i potenziali d'azione; lo svantaggio è che occupano molto spazio. Fortunatamente, i vertebrati si sono evoluti sviluppando un'altra soluzione per aumentare la velocità di conduzione del potenziale d'azione: rivestire l'assone con un isolante chiamato mielina. La guaina mielinica consiste di molti strati di membrana forniti dalle cellule gliali di supporto: le cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico e l'oligodendroglia nel sistema nervoso centrale. La mielina favorisce lo scorrere della corrente nell'interno dell'assone, aumentando in tal modo la velocità di conduzione del potenziale d’azione. La guaina mielinica non si estende con continuità per l'intera lunghezza dell’assone,. Vi sono delle interruzioni nel rivestimento isolante dell'assone tramite le quali gli ioni attraversano la membrana per generare i potenziali d'azione. Le interruzioni nella guaina mielinica sono i nodi di Ranvier. I canali voltaggio dipendenti per il sodio sono concentrati nella membrana dei nodi. La membrana dei dendriti e i corpi dei neuroni non producono potenziali d'azione sodio dipendenti, perché hanno pochissimi canali voltaggio dipendenti per il sodio. Solo la membrana che contiene queste molecole proteiche specializzate è capace di generare potenziali d'azione, e questo tipo di membrana eccitabile si trova di solito solo negli assoni. Di conseguenza, il monticolo assonico, cioè la parte del neurone in cui l'assone si origina dal soma, viene spesso chiamato anche zona di innesco dello spike. In un caratteristico neurone del cervello o del midollo spinale, la depolarizzazione dei dendriti e del soma causata da un input sinaptico porta alla generazione di potenziali d'azione se la membrana del monticolo assonico è depolarizzata oltre il livello di soglia. Nella maggior parte dei neuroni sensitivi la zona di innesco dello spike si trova vicino alle terminazioni nervose sensoriali, dove la depolarizzazione causata dalla stimolazione sensoriale porta alla generazione di potenziali d'azione che si propagano lungo i nervi sensitivi. 31 martedì 2 marzo 2021 LA TRASMISSIONE SINAPTICA Una sinapsi è una giunzione specializzata nella quale una parte di un neurone entra in contatto e comunica con un altro neurone o con qualche altro tipo di cellula. L’informazione generalmente viaggia in una sola direzione, da un neurone alla sua cellula bersaglio. Il primo neurone viene chiamato presinaptico, mentre la cellula bersaglio è definita post-sinaptica. Ci sono diversi tipi di sinapsi: SINAPSI ELETTRICHE. Sono relativamente semplici nella struttura e nella funzione, e consentono il diretto trasferimento della corrente ionica da una cellula alla successiva. Le sinapsi elettriche si trovano presso siti specializzati chiamati giunzioni comunicanti (gap junctions). Queste si trovano quasi in ogni parte del corpo e mettono in connessione molte cellule non neurali, tra cui le cellule epiteliali, le cellule epatiche, alcune cellule ghiandolari e la glia. Quando le giunzioni comunicanti connettono neuroni, possono avere la funzione di sinapsi elettriche. In una giunzione comunicante, le membrane di due cellule sono separate da uno spazio di soli circa 3 nm attraversato da raggruppamenti di speciali proteine denominate connessine. Sei subunità di connessine si uniscono a formare un canale chiamato connessone, e due connessoni si incontrano e si uniscono a formare un canale detto canale della giunzione comunicante. Tale canale permette agli ioni di passare direttamente dal citoplasma di una cellula al citoplasma dell’altro. Il poro della maggior parte dei canali delle giunzioni comunicanti è relativamente largo ed è sufficientemente grande da permettere a tutti i maggiori ioni delle cellule e a molte piccole molecole organiche di attraversarlo. Le sinapsi elettriche sono bidirezionali. Dal momento che la corrente elettrica, sottoforma di ioni, può passare attraverso questi canali, le cellule connesse tra loro per mezzo delle giunzioni comunicanti sono dette elettricamente accoppiate. La trasmissione attraverso le sinapsi elettriche è molto veloce. Studi effettuati in anni recenti hanno rivelato che le sinapsi elettriche sono comuni in ogni parte del sistema nervoso centrale dei mammiferi. Quando due neuroni sono connessi elettricamente, un potenziale d'azione del neurone presinaptico fa si che una piccola quantità di corrente ionica fluisca nell'altro neurone attraverso i canali 32 martedì 2 marzo 2021 sinaptiche sono esattamente allineate con queste pieghe giunzionali e la membrana post sinaptica delle pieghe contiene recettori per il neurotrasmettitore. Le giunzioni neuromuscolari possiedono anche una considerevole rilevanza clinica; malattie, farmaci e veleni che interferiscono con queste sinapsi chimiche hanno effetti diretti sulle funzioni vitali dell’organismo. I NEUROTRASMETTITORI Da quando fu scoperta la trasmissione sinaptica chimica, la ricerca è stata incentrata sull’identificazione dei neurotrasmettitori nel cervello. Sappiamo che i principali neurotrasmettitori rientrano in una di tre categorie chimiche: aminoacidi, ammine, peptidi. I neurotrasmettitori aminoacidi e amminici sono tutte piccole molecole organiche contenenti almeno un atomo di azoto e sono immagazzinati dentro le vescicole sinaptiche e da esse liberati. I neurotrasmettitori peptidici, invece, sono grandi molecole, ossia catene di amminoacidi, immagazzinati dentro i granuli secretori e da essi rilasciati. I peptidi spesso sono presenti negli stessi terminali assonici che contengono neurotrasmettitori aminici o aminoacidici. Questi differenti neurotrasmettitori sono liberati sotto differenti condizioni di stimolazione. Nel cervello, neuroni diversi rilasciano neurotrasmettitori diversi. Le forme veloci di trasmissione sinaptica hanno una durata di circa 10-100 ms e, nella maggior parte delle sinapsi del sistema nervoso centrale, sono mediate dagli amminoacidi glutammato (Glu), acido gamma-amminobutirrico (GABA) e glicina (Gly). L’ammina acetilcolina (ACh) media la trasmissione sinaptica veloce delle giunzioni neuromuscolari. Forme più lente di trasmissione sinaptica possono durare da centinaia di millisecondi fino a minuti. La trasmissione sinaptica di tipo chimico richiede che il neurotrasmettitore sia sintetizzato e pronto per essere liberato. Neurotrasmettitori differenti vengono sintetizzati in modi differenti. Per esempio, il glutammato e la glicina appartengono al gruppo dei venti amminoacidi che sono parti costituenti delle proteine; di conseguenza, essi si ritrova in abbondanza in tutte le cellule del corpo, neuroni inclusi. Al contrario, il GABA e le ammine sono prodotti soprattutto da neuroni che li rilasciano. Questi neuroni contengono enzimi 35 martedì 2 marzo 2021 specifici che sintetizzano i neurotrasmettitori a partire da vari precursori metabolici. Gli enzimi sintetizzanti vengono trasportati nel terminale assonico, dove guidano rapidamente la sintesi del trasmettitore. Una volta sintetizzati nel citosol del terminale assonico, i neurotrasmettitori aminici e aminoacidici devono essere incorporati nelle vescicole sinaptiche. Il concentrare questi neurotrasmettitori dentro le vescicole è compito dei trasportatori, speciali proteine che si trovano nella membrana delle vescicole. Per sintetizzare e immagazzinare i peptidi nei granuli secretori vengono utilizzati i meccanismi piuttosto diversi. I peptidi si formano quando gli aminoacidi vengono legati insieme dai ribosomi del corpo cellulare. Nel caso dei neurotrasmettitori peptidici, questo processo avviene all'interno del reticolo endoplasmatico rugoso. Un lungo peptide sintetizzato nel reticolo endoplasmatico rugoso viene spezzettato nell'apparato del Golgi e uno dei frammenti del peptide è il neurotrasmettitore attivo. I granuli secretori che contengono il neurotrasmettitore peptidico hanno origine dall'apparato del Golgi e sono veicolati fino al terminale assonico dal trasporto assoplasmatico. Il rilascio del neurotrasmettitore è attivato dall'arrivo di un potenziale d'azione nel terminale assonico. La depolarizzazione della membrana del terminale induce l'apertura dei canali voltaggio dipendenti per il calcio nelle zone attive. Vi è una grande forza di spinta verso l'interno su Ca2+. La concentrazione ionica interna del calcio a riposo è molto bassa; di conseguenza, il calcio si riverserà nel citoplasma del terminale assonico per tutto il tempo che i canali rimarranno aperti. L'innalzamento risultante di Ca2+ è il segnale che causa il rilascio del neurotrasmettitore da parte delle vescicole sinaptiche. Le vescicole liberano il loro contenuto mediante un processo denominato esocitosi. La membrana della vescicola sinaptica si fonde con la membrana presinaptica nella zona attiva, permettendo al contenuto della vescicola di riversarsi nella fessura sinaptica. Le sinapsi dei mammiferi sono molto veloci, perché Ca2+ entra nella zona attiva, precisamente dove le vescicole sinaptiche sono pronte in attesa di liberare il loro contenuto. Il calcio può raggiungere concentrazioni relativamente alte. La velocità di rilascio del neurotrasmettitore suggerisce che le vescicole implicate siano quelle già ancorate alle zone attive. In presenza di un'elevata concentrazione ionica interna del calcio, queste proteine cambiano la loro conformazione così che i doppi strati lipidici della vescicola della membrana presinaptica si fondono, formando un poro che permette al neurotrasmettitore di fuoriuscire nella fessura sinaptica. L'imboccatura di 36 martedì 2 marzo 2021 questo poro di fusione esocitotica continua espandersi fino a che la membrana della vescicola non è completamente incorporata nella membrana presinaptica. La membrana della vescicola viene successivamente recuperata attraverso un processo di endocitosi, e la vescicola riciclata viene nuovamente riempita di neurotrasmettitore. Anche i granuli secretori rilasciano i neurotrasmettitori peptidici per esocitosi, attraverso la modalità calcio dipendente, ma di solito non nelle zone attive. Poiché i siti di esocitosi dei granuli si trovano a distanza dai siti di entrata del calcio, di norma i neurotrasmettitori peptidici non vengono rilasciati in risposta a ogni potenziale d'azione che investe il terminale assonico. Il rilascio dei peptidi di regola richiede treni di potenziale d'azione ad alta frequenza, cosicché il calcio in tutto il terminale possa raggiungere il livello richiesto per innescare il rilascio anche lontano dalle zone attive. Il rilascio dei peptidi è un processo più lento. I RECETTORI I neurotrasmettitori liberati nella fessura sinaptica influenzano il neurone post sinaptico legandosi a specifiche proteine recettrici, i recettori, incastonate nella densità posta sinaptica. Il legame di un neurotrasmettitore con il recettore causa cambiamenti nella conformazione della proteina, tali che la proteina può poi operare in maniera diversa. I recettori possono essere classificati in due principali categorie: i canali ionici trasmettitore-dipendenti e recettori accoppiati alla proteina G. CANALI IONICI TRASMETTITORE-DIPENDENTI. I recettori conosciuti come canali ionici trasmettitore dipendenti sono proteine transmembrana costituite da subunità che si uniscono a formare un poro. In assenza di neurotrasmettitori, il poro di norma è chiuso. Quando il neurotrasmettitore si lega a specifici siti sulla regione extracellulare del canale, questo induce un cambiamento conformazionale che in pochi micro secondi provoca l'apertura del poro, le cui conseguenze funzionali dipendono da quali ioni possono attraversarlo. I canali generalmente non mostrano lo stesso grado di selettività ionica che hanno invece i canali voltaggio 37 martedì 2 marzo 2021 LA NEUROFARMACOLOGIA Tutti gli stadi della trasmissione sinaptica visti finora sono di tipo chimico, perciò ciascuno di essi può subire gli effetti di specifici agenti farmacologici e tossine. Lo studio degli effetti di agenti farmacologici sul sistema nervoso è chiamato neurofarmacologia. Ci sono diversi tipi di interferenze: la prima rappresenta un tipo di azione farmacologica che consiste nell'inibire il normale funzionamento di proteine specifiche coinvolte nella trasmissione sinaptica; questi agenti farmacologici vengono chiamati inibitori. Gli inibitori dei recettori per il neurotrasmettitore, chiamati antagonisti dei recettori o antagonisti recettoriali, si legano al recettore bloccando l'azione normale del trasmettitore. Un esempio di antagonista del recettore è il curaro, un veleno tradizionalmente utilizzato sulla punta delle frecce dagli indigeni del Sudamerica per paralizzare le prede. Il curaro si lega saldamente ai recettori per l'acetilcolina delle cellule del muscolo scheletrico bloccando l'azione dell’ACh e impedendo così la contrazione muscolare. Esistono altri agenti farmacologici che si legano ai recettori ma simulano l'azione dei neurotrasmettitori normalmente presenti. Questi agenti farmacologici sono chiamati agonisti del recettore o agonisti recettoriali. Un esempio di agonista del recettore è la nicotina, derivata dalla pianta del tabacco. La nicotina si lega, attivandoli, ai recettori per l'acetilcolina del muscolo scheletrico. Infatti, i canali ionici ACh-dipendenti del muscolo vengono anche chiamati recettori nicotinici per l’ACh, per distinguerli da altri tipi di recettori per l'ACh. Vi sono recettori nicotinici dell'ACh anche nel sistema nervoso centrale, e questi recettori sono coinvolti negli effetti di dipendenza dell'uso di tabacco. Si pensa che una neurotrasmissione difettosa sia la prima causa di un gran numero di disturbi neurologici e psichiatrici. Grazie alla nostra crescente conoscenza della neurofarmacologia della trasmissione sinaptica, i clinici dispongono di nuovi e sempre più efficaci farmaci per trattare questi disturbi. 40 martedì 2 marzo 2021 L’INTEGRAZIONE SINAPTICA La trasformazione di molti input sinaptici in un singolo output neuronale costituisce una computazione neurale. L'integrazione sinaptica è il processo attraverso cui, all'interno di un unico neurone post sinaptico, molteplici potenziali sinaptici si combinano tra loro. La risposta postsinaptica più elementare consiste nell'apertura di un singolo canale trasmettitore-dipendente. Una corrente diretta verso l'interno, che passa attraverso questi canali, depolarizza la membrana postsinaptica, provocando il PPSE. L'unità elementare di neurotrasmettitore rilasciato equivale al contenuto di una singola vescicola sinaptica. Ogni vescicola contiene approssimativamente lo stesso numero di molecole di trasmettitore. I PPSE in una data sinapsi sono quantizzati; sono multipli di un'unità indivisibile, il quanto, che riflette il numero di molecole di trasmettitore presenti in una singola vescicola sinaptica e il numero di recettori postsinaptici disponibili in quella sinapsi. In molte sinapsi l’esocitosi delle vescicole avviene, per quanto a frequenza molto bassa, anche in assenza di stimolazione presinaptica. Questa piccolissima risposta è il potenziale post sinaptico miniatura, spesso chiamato semplicemente mini. Ciascun mini è generato dal trasmettitore contenuto in una sola vescicola. L'ampiezza del PPSE causato dal potenziale d'azione presinaptico è dunque un multiplo intero dell'ampiezza del mini. L'analisi quantica, un metodo per comparare l'ampiezza di PPS miniatura con quella dei PPS evocati, può essere utilizzata per determinare quante vescicole rilasciano neurotrasmettitore durante la normale trasmissione sinaptica. L'analisi quantica della trasmissione nella giunzione neuromuscolare rivela che un singolo potenziale d'azione nel terminale presinaptico innesca l'esocitosi di circa 200 vescicole sinaptiche, provocando un PPSE di 40 mV o più. La maggior parte dei neuroni sembra eseguire computazione più sofisticate, che richiedono che molti PPSE siano sommati insieme per produrre una depolarizzazione postsinaptica significativa. Questo è ciò che si intende per integrazione dei PPSE. La sommazione dei PPSE è la forma più semplice di integrazione sinaptica del sistema nervoso centrale. Esistono due tipi di sommazione: spaziale e temporale. La sommazione spaziale si ha quando si 41 martedì 2 marzo 2021 sommano insieme i PPSE generati simultaneamente da molte sinapsi diverse su un unico dendrite. La sommazione temporale si ha quando si sommano insieme PPSE generati in rapida successione, 1-15 ms l'uno dall'altro, nella stessa sinapsi. Persino con la sommazione di parecchi PPSE su un unico dendrite, la depolarizzazione può ancora non essere sufficiente a evocare nel neurone un potenziale d'azione. L'efficacia di una sinapsi eccitatoria nel produrre un potenziale d'azione dipende da quanto la sinapsi è lontana dalla zona di innesco dello spike e dalle proprietà della membrana dendritica. Vi sono due vie che la corrente sinaptica può seguire: nell'interno del dendrite o attraverso la membrana dendritica. Man mano che la corrente procede lungo il dendrite e si allontana dalla sinapsi, l'ampiezza del PPSE diminuisce a causa della perdita di corrente ionica attraverso i canali di membrana. La costante di spazio è un indice di quanto lontano la depolarizzazione possa diffondere lungo un dendrite e un assone. Quanto più grande è la costante di spazio, tanto più è probabile che i PPSE generati da sinapsi distanti depolarizzino la membrana a livello del monticolo assonico. Il valore della distanza nel nostro dendrite reale elettricamente passivo dipende da due fattori: (1) la resistenza al fluire della corrente longitudinalmente lungo il dendrite, chiamata resistenza interna; (2) la resistenza al fluire della corrente che attraversa la membrana, chiamata resistenza di membrana. La resistenza interna dipende esclusivamente dal diametro del dendrite e dalle proprietà elettriche del citoplasma; di conseguenza, essa è relativamente costante in un neurone maturo. La resistenza di membrana, al contrario, dipende dal numero di canali ionici aperti, che dipende di volta in volta da quante altre sinapsi sono attive, per questo non è affatto costante. L’INIBIZIONE Non tutte le sinapsi del cervello sono di tipo eccitatorio. La funzione di alcune sinapsi è di allontanare il potenziale di membrana dal valore soglia del potenziale d'azione; queste sinapsi sono chiamate sinapsi inibitorie. I recettori postsinaptici della maggior parte delle sinapsi inibitorie sono canali ionici trasmettitore dipendenti. Le uniche importanti differenze dalle sinapsi di 42 martedì 2 marzo 2021 Sono stati utilizzati molti metodi per verificare se questi requisiti possono essere soddisfatti. Due fra le più importanti tecniche usate oggi sono l'immunocitochimica e l'ibridazione in situ.i IMMUNOCITOCHIMICA. Il metodo dell'immunocitochimica viene usato per localizzare anatomicamente specifiche molecole in specifiche cellule. Quando questa tecnica viene applicata a sezioni sottili di tessuto, compreso quello cerebrale, è spesso chiamata immunoistochimica. Una volta che il candidato neurotrasmettitore è stato purificato chimicamente, viene iniettato sotto pelle o nel circolo sanguigno di un animale, in cui induce una risposta immunitaria. Una caratteristica della risposta immunitaria è la generazione di grandi proteine chiamate anticorpi. Gli anticorpi sono in grado di legarsi strettamente a siti specifici di una molecola estranea, detta anche antigene - in questo caso, il candidato trasmettitore. Gli anticorpi migliori per l'immunocitochimica si legano molto strettamente al trasmettitore di interesse. Questi specifici anticorpi possono essere raccolti da un campione di sangue dell'animale immunizzato e marcati chimicamente con un colorante che può essere visualizzato al microscopio. Quando questi anticorpi marcati vengono applicati a una sezione di tessuto nervoso, colorano solamente quei neuroni che contengono il candidato trasmettitore. L'immunocitochimica può essere usata per localizzare qualsiasi molecola per le quali possa essere generato uno specifico anticorpo. IBRIDAZIONE IN SITU. Anche il metodo conosciuto come ibridazione in situ è utile per confermare l'ipotesi che una cellula sintetizza una particolare proteina o peptide. Esiste un'unica molecola di mRNA per ciascun polipeptide sintetizzato da un neurone. L'mRNA trascritto è formato da quattro diversi acidi nucleici uniti insieme in vari seguenze per formare un lungo filamento. Ciascun acido nucleico possiede la particolare caratteristica di legarsi più strettamente possibile a un altro acido nucleico complementare. Perciò, se si conosce la sequenza degli acidi nuclei in un filamento di mRNA, è possibile costruire laboratorio il filamento complementare che si incollerà, come una striscia di velcro, alla molecola di mRNA. Tale filamento complementare è denominato sonda e il processo attraverso il quale la sonda si lega la molecola di mRNA viene definito ibridazione. Per sapere se la molecola di mRNA per un particolare peptide sia localizzato in un neurone, bisogna marcare chimicamente la sonda 45 martedì 2 marzo 2021 appropriata in modo che possa essere localizzata, applicarla a una sezione di tessuto cerebrale, lasciar trascorrere il tempo necessario perché le sonde si aggancino ai filamenti complementari di mRNA, quindi lavare via tutte le sonde in eccesso che non si sono legate. Infine, si va alla ricerca di neuroni che contengono la marcatura. Per visualizzare le cellule marcate dopo l'ibridazione in situ, le sonde possono essere marcate chimicamente in vari modi. Un approccio comune è renderle radioattive. Per rilevare la radioattività è possibile usare dei dispositivi elettronici di neuroimmagine digitale. Questa tecnica di visualizzazione della distribuzione di radioattività si chiama autoradiografia. Un'alternativa è marcare le sonde con molecole a luminosità fluorescente colorata che possono essere visualizzati direttamente con un adeguato microscopio. L'ibridazione in situ fluorescente è anche detta FISH (fluorescente in situ hybridation). Si analizza poi l'attività biologica del campione prelevato per vedere se esso mima l'effetto delle sinapsi integre, e in seguito il campione può essere analizzato chimicamente per individuare la struttura della molecola attiva. A differenza del sistema nervoso periferico, molte regioni del sistema nervoso centrale contengono una varietà notevole di sinapsi mescolate tra loro che usano neurotrasmettitori diversi. Questo ha in molti casi reso impossibile stimolare una singola popolazione di sinapsi contenenti un unico neurotrasmettitore. Un modo per fare questo è usare fettine di tessuto nervoso che vengono mantenute vive in vitro. Per stimolare il rilascio del neurotrasmettitore, le fettine vengono immerse in una soluzione che contiene un'alta concentrazione di K+. Questa procedura provoca un'ampia depolarizzazione della membrana e stimola il rilascio del trasmettitore dai terminali assonici presenti nel tessuto. Poiché la liberazione del trasmettitore richiede l'entrata di Ca2+ nel terminale assonico, si deve dimostrare anche che il rilascio del candidato neurotrasmettitore si verifichi solo quando gli ioni Ca2+ sono presenti nella soluzione in cui è messo il tessuto. Nuovi metodi, come l’optogenetica, rendono ora possibile attivare uno specifico tipo di sinapsi alla volta. Allo scopo di valutare l'attività post sinaptica di un candidato trasmettitore, si usa talvolta un metodo chiamato microionoforesi. La maggior parte dei candidati neurotrasmettitori può essere sciolta in soluzioni che portano ad acquisire una carica elettrica netta. Una pipetta di vetro dotata di una punta 46 martedì 2 marzo 2021 molto sottile viene riempita con una soluzione ionizzata. La punta della pipetta viene posizionata accuratamente vicino alla membrana postsinaptica del neurone e il candidato trasmettitore viene immesso in quantità molto piccole facendo passare una corrente elettrica attraverso la pipetta. Per misurare gli effetti del candidato trasmettitore sul potenziale di membrana può essere usato un microelettrodo inserito nel neurone postsinaptico. Se l'applicazione ionoforesica o a pressione della molecola causa modifiche elettrofisiologiche che mimano gli effetti di rilascio del trasmettitore nella sinapsi, e se gli altri criteri sono soddisfatti, allora in genere si ritiene che la molecola il trasmettitore siano la stessa sostanza chimica. I RECETTORI Di regola, due neurotrasmettitori non si legano allo stesso recettore; tuttavia, lo stesso neurotrasmettitore può legarsi a diversi recettori. Ogni differente recettore a cui si lega un neurotrasmettitore viene chiamato sottotipo recettoriale. Gran parte di ciò che sappiamo riguardo i sottotipi recettoriali è stato appreso usando l'analisi neurofarmacologica. La nicotina, derivata dalla pianta del tabacco, è un agonista dei recettori colinergici del muscolo scheletrico, ma non ha alcun effetto nel muscolo cardiaco. Al contrario, la muscarina, derivata dalla specie velenosa di funghi, ha poco o nessun effetto sul muscolo scheletrico, ma è un agonista del sottotipo del recettore colinergico nel muscolo cardiaco. Perciò, si possono distinguere due sottotipi di recettori per l’ACh attraverso l'azione di diversi agenti farmacologici. Ai recettori sono stati assegnati i nomi dei loro agonisti: recettore colinergico nicotinico nel muscolo scheletrico e recettore colinergico muscarinico nel muscolo cardiaco. Un altro modo per distinguere i sottotipi recettoriali consiste nell'uso di antagonisti selettivi.il curaro inibisce l'azione dell'ACh sui recettori nicotinici, mentre l'atropina derivata dalle piante di belladonna si comporta come antagonista dell’ACh sui recettori muscarinici. Agenti farmacologici diversi sono stati usati anche per distinguere vari sottotipi di recettori per il glutammato. I tre sottotipi sono i recettori AMPA, i recettori NMDA, e recettori kainato. 47 martedì 2 marzo 2021 tirosina in un composto denominato dopa. L’attività dell’enzima TH è la fase che limita la quantità di sintesi delle catecolamine. L’enzima dopa-decarbossilasi trasforma la dopa in dopamina (DA). Tale enzima è presente in grande quantità nei neuroni catecolaminergici, e di conseguenza la quantità di DA sintetizzata dipende soprattutto dalla quantità disponibile di dopa. Nel disturbo del movimento conosciuto come malattia di Parkinson, i neuroni dopaminergici del cervello degenerano lentamente fino a morire. Una strategia di trattamento per la malattia di Parkinson consiste nella somministrazione di dopa, che fa aumentare la sintesi di DA nei neuroni superstiti e aumenta la quantità di DA disponibile per il rilascio. I neuroni che usano la noradrenalina (NA) quale neurotrasmettitore contengono, oltre agli enzimi TH e dopa-decarbossilasi, l’enzima dopamina beta-idrossilasi (DBH), che trasforma la DA in NA. La DBH non si trova nel citosol bensì nelle vescicole sinaptiche. Perciò, nei terminali assonici noradrenergici la DA viene trasportata dal citosol alle vescicole sinaptiche e lì è trasformata in NA. L’ultimo dei neurotrasmettitori catecolaminici è l’adrenalina. I neuroni adrenergici contengono l’enzima fentolamina N-metiltransferasi (PNMT), che trasforma la NA in adrenalina. La PNMT si trova nel citosol dei terminali assonici adrenergici. Così, la NA deve essere prima sintetizzata nelle vescicole e rilasciata nel citosol per essere convertita in adrenalina, e in seguito l’adrenalina deve essere nuovamente trasportata nelle vescicole per essere rilasciata. L’adrenalina agisce come ormone quando viene rilasciata dalla ghiandola surrenale nel circolo sanguigno. L’attività delle catecolamine nella fessura sinaptica termina con la ricaptazione selettiva del neurotrasmettitore nel terminale assonico per mezzo di trasportatori Na+-dipendenti. Questo passaggio è sensibile a molte droghe diverse. Per esempio, l’anfetamina e la cocaina bloccano la ricaptazione delle catecolamine, prolungando in questo modo l’azione del neurotrasmettitore nella fessura. Una volta all’interno del terminale assonico, le catecolamine possono essere reinserite nelle vescicole sinaptiche per il riutilizzo, oppure possono essere degradate attraverso l’attività di un enzima chiamato monoaminossidasi (MAO), che si trova nella membrana esterna dei mitocondri. 50 martedì 2 marzo 2021 NEURONI SEROTONINERGICI. Il neurotrasmettitore amminico serotonina, abbreviato in 5-HT, deriva dall’aminoacido triptofano. I neuroni serotoninergici sono relativamente poco numerosi ma hanno un ruolo importante nei sistemi cerebrali che regolano il tono dell’umore, il comportamento emozionale e il sonno. La sintesi della serotonina avviene in due passaggi. Il triptofano viene convertito prima in un composto intermedio detto 5-idrossitriptofano (5- HTP), tramite l’enzima triptofano idrossilasi. Il 5-HTP è poi convertito in 5- HT grazie all’attività dell’enzima 5-HTP decarbossilasi. La sintesi di serotonina appare limitata dalla quantità di triptofano disponibile nel fluido extracellulare in cui i neuroni sono immersi. La fonte del triptofano cerebrale è il sangue, e la fonte del triptofano nel circolo sanguigno è la dieta. Dopo il rilascio dal terminale assonico, la 5-HT viene rimossa dalla fessura sinaptica grazie all’azione di uno specifico trasportatore. Il processo di ricaptazione della serotonina è sensibile all’effetto di numerosi farmaci differenti, come alcuni antidepressivi e ansiolitici clinicamente efficaci, tra cui la fluoxetina (Prozac), che sono inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Una volta tornato nel citosol del terminale assonico serotoninergico, il trasmettitore viene immagazzinato nuovamente nelle vescicole sinaptiche oppure degradato dagli enzimi MAO. NEURONI AMINOACIDERGICI. Gli aminoacidi glutammato (Glu), glicina (Gly) e acido gamma-amino-butirrico (GABA) hanno la funzione di neurotrasmettitori in gran parte delle sinapsi del SNC. Solamente il GABA serve solo per quei neuroni che lo usano come neurotrasmettitore; gli altri fanno parte del gruppo di 20 aminoacidi che formano le proteine. Il glutammato e la glicina vengono sintetizzati a partire dal glucosio e da altri precursori grazie all’azione di enzimi presenti in tutte le cellule. La distinzione principale fra neuroni glutammatergici e non glutammatergici è il trasportatore che riempie le vescicole sinaptiche. Il GABA viene sintetizzato in grandi quantità solo da quei neuroni che lo usano come neurotrasmettitore. Il precursore del GABA è il glutammato e l’enzima fondamentale che lo sintetizza è l’acido glutammico decarbossilasi (GAD). I neuroni GABAergici sono ampiamente distribuiti nel cervello e sono la sorgente principale dell’inibizione sinaptica nel sistema nervoso. 51 martedì 2 marzo 2021 L’attività sinaptica dei neurotrasmettitori aminoacidici si conclude grazie alla ricaptazione selettiva nei terminali presinaptici e nella glia, attraverso specifici trasportatori Na+ -dipendenti. All’interno dei terminali o delle cellule glia, il GABA viene metabolizzato dall’enzima GABA-transaminasi. ALTRI NEUROTRASMETTITORI. Oltre alle amine e agli aminoacidi, poche altre molecole fungono da messaggeri chimici fra i neuroni. Una delle più comuni è l’adenosin-trifosfato (ATP), una molecola chiave nel metabolismo cellulare. L’ATP funge anche da neurotrasmettitore. È concentrato in tutte le vescicole sinaptiche del SNC e del SNP. Spesso l’ATP è immagazzinato in vescicole insieme a un altro trasmettitore classico. L’ATP si trova anche come co-trasmettitore di GABA, glutammato, ACh, DA e trasmettitori peptidici in vari tipi specializzati di neuroni. L’ATP eccita direttamente alcuni neuroni aprendo dei canali cationici. L’ATP si lega ai recettori purinergici, alcuni dei quali sono canali ionici trasmettitore-dipendente. Esiste anche un’ampia classe di recettori purinergici accoppiati alla proteina G. Dopo il suo rilascio dalle sinapsi, l’ATP è degradato dagli enzimi extracellulari, con la produzione di adenosina. L’adenosina attiva parecchi recettori selettivi per l’adenosina. La scoperta più interessante degli ultimi anni sui neurotrasmettitori è stata che piccole molecole lipidiche, chiamate endocannabinoidi, ossia cannabinoidi endogeni, possono essere rilasciate dai neuroni post-sinaptici e agire sui terminali presinaptici. La comunicazione in questo senso, dal post al pre, è chiamata trasmissione retrograda, e pertanto gli endocannabinoidi sono messaggeri retrogradi. Operano come una specie di sistema a feedback per regolare le forme classiche di trasmissione sinaptica, che ovviamente vanno dal pre al post. Scariche ad alta frequenza di potenziali d’azione nel neurone post-sinaptico comportano l’apertura dei canali voltaggio-dipendenti per il calcio, che entra nella cellulare in grandi quantità e stimola la sintesi delle molecole di endocannabinoidi dai lipidi di membrana, attivando in qualche modo gli enzimi di sintesi degli endocannabinoidi. Questi hanno diverse caratteristiche: • Non sono immagazzinati in vescicole ma sono sintetizzati rapidamente e a comando; 52 martedì 2 marzo 2021 L'entrata di Ca2+ attraverso i canali NMDA-dipendenti è in grado di causare cambiamenti che costituiscono la base biologica della memoria a lungo termine. Quando i canali NMDA-dipendenti si aprono, Ca2+ e Na+ entrano nella cellula, ma la grandezza di questo flusso di corrente ionica diretta verso l'interno dipende dal potenziale della membrana postsinaptica per una strana ragione. Quando il glutammato si lega al recettore NMDA, il poro si apre; tuttavia, al potenziale di membrana riposo, il canale è bloccato da ioni Mg2+ e questo blocco del magnesio impedisce il libero passaggio di altri ioni attraverso il canale NMDA. Gli ioni Mg2+ sono scalzati fuori dal poro solo quando la membrana viene depolarizzata, situazione che si verifica generalmente dopo l'attivazione dei canali AMPA. Così, il flusso di corrente ionica attraverso il canale NMDA è voltaggio dipendente, oltre a essere trasmettitore dipendente. CANALI GABA- E GLICINA-DIPENDENTI. Il GABA media la maggior parte dell'inibizione sinaptica nel sistema nervoso centrale e la glicina media gran parte dell'inibizione rimanente. L'inibizione sinaptica deve essere strettamente regolata nel cervello. Troppa inibizione porta alla perdita di coscienza e al coma; troppa poca inibizione porta ad attacchi convulsivi. La necessità di controllo dell'inibizione può spiegare perché il recettore GABA possiede parecchi altri siti dove altre sostanze chimiche possono marcatamente modulare la sua funzione. Per esempio, due classi di farmaci, le benzodiazepine e i barbiturici si uniscono ai loro siti specifici sulla superficie esterna del canale GABA. Di per sé, queste sostanze influenzano il canale in misura veramente minima; ma quando è presente il GABA, le benzodiazepine aumentano la frequenza di apertura del canale, mentre i barbiturici ne aumentano la durata di apertura. Il risultato finale è un aumento della corrente inibitoria per il Cl-, potenziali post sinaptici inibitori più forti e le conseguenze comportamentali di un'aumentata inibizione. Un altro famoso agente farmacologico che aumenta considerevolmente la funzione del recettore GABA è l'etanolo, l'alcol presente in alcune bevande. 55 martedì 2 marzo 2021 I RECETTORI E GLI EFFETTORI ACCOPPIATI ALLA PROTEINA G In ogni sistema neurotrasmettitoriale conosciuto vi sono molteplici sottotipi di recettori accoppiati alla proteina G. LE UBIQUITARIE PROTEINE G. Le proteine G sono l'elemento di collegamento normale nella maggior parte delle vie di segnale che cominciano con un recettori neurotrasmettitoriali e finiscono con degli effettori proteici. Il termine proteina G è l'abbreviazione di proteina di legame guanosin-trifosfato (GTP). Le prime proteine G individuate avevano l'effetto di stimolare gli effettori proteici. In seguito, si scoprì che altre proteine G potevano inibire questi stessi effettori. Così, lo schema più semplice per suddividere le proteine G è: Gs per designare che la proteina G è stimolatoria; Gi per designare che la proteina G è inibitoria LA VIA PIU BREVE. Una notevole varietà di neurotrasmettitori usa la via più breve, che va dal recettore alla proteina G al canale ionico. Le vie più brevi sono le più rapide tra i sistemi accoppiati alla proteina G, con risposte che iniziano da 30 a 100 ms dopo il legame del neurotrasmettitore. La via più breve è anche estremamente localizzata, in confronto ad altri sistemi effettori. Sebbene la proteina G si diffonda all'interno della membrana, essa non si sposta di molto: di conseguenza, solo i canali vicini ne vengono influenzati. Poiché tutta l'attività della via più breve avviene all'interno della membrana, essa è chiamata talvolta via delimitata dalla membrana. LE CASCATE DEL SECONDO MESSAGGERO. Le proteine G hanno la capacità di esercitare la loro influenza anche attivando direttamente alcuni enzimi. L'attivazione di tali enzimi può innescare un'elaborata serie di reazioni biochimiche, una cascata che spesso termina nell'attivazione di altri enzimi “a valle" che modificano la funzione neuronale. Tra il primo enzima e l'ultimo vi sono numerosi secondi messaggeri. L'intero processo che accoppia il neurotrasmettitore all'attivazione di un enzima a valle viene 56 martedì 2 marzo 2021 denominato cascata del secondo messaggero. Molti processi biochimici sono regolati da un processo push-pull: da una parte il processo viene stimolato, dall'altra viene inibito. Alcune cascata del secondo messaggero possono ramificarsi: l'attivazione di varie proteine G può stimolare la fosfolipasi C (PLC), un enzima sospeso nella membrana. La PLC agisce su un fosfolipide della membrana suddividendolo in due molecole che fungono da secondi messaggeri: diacilglicerolo (DAG) e inositolo-1,4,5-trifosfato (IP3). Il DAG, che è liposolubile, rimane dentro lo strato superficiale della membrana dove attiva un enzima a valle detto protein-chinasi C (PKC). Nello stesso tempo l’IP3, che è solubile in acqua, si diffonde ampiamente nel citosol e si lega a recettori specifici sul reticolo plasmatico liscio e su altri organuli cellulari racchiusi da membrana. Questi recettori sono canali per il calcio IP3-selettivi; in questo modo l’IP3 induce gli organuli a rilasciare la loro riserva di Ca2+. L'aumento di Ca2+ nel citosol può provocare effetti diffusi e durevoli. Uno di questi è l'attivazione dell'enzima protein-chinasi calcio-calmodulina- dipendente (CaMK). È un enzima implicato, tra le altre cose, nei meccanismi molecolari della memoria. FOSFORILAZIONE E DEFOSFORILAZIONE. Le protein-chinasi trasferiscono il fosfato dall'ATP alle proteine, una reazione chimica denominata fosforilazione. L'aggiunta di gruppi fosfati a una proteina modifica leggermente la sua conformazione, cambiando di conseguenza la sua attività biologica. La fosforilazione dei canali ionici è in grado di influenzare fortemente la probabilità che si aprono o si chiudono. Se le chinasi stimolate dal trasmettitore venissero lasciate libere di fosforilare senza alcun sistema per invertire il processo, tutte le proteine verrebbero presto saturate dai fosfati e una successiva regolazione del processo diverrebbe impossibile. Gli enzimi denominati protein-fosfatasi risolvono questo problema, in quanto agiscono rapidamente per rimuovere i gruppi fosfato. LA FUNZIONE DEL SEGNALE A CASCATA. La trasmissione sinaptica che fa uso dei canali trasmettitore-dipendenti è un tipo di trasmissione veloce e semplice. La trasmissione che coinvolge recettori 57 martedì 2 marzo 2021 (C) 1-8, il toracico (T) 1-12, il lombare (L) 1-5 e il sacrale (S) 1-5. I motoneuroni inferiori non sono distribuiti con regolarità all'interno del midollo spinale. I MOTONEURONI ALFA Ci sono due categorie di motoneuroni inferiori del midollo spinale: i motoneuroni alfa e motoneuroni gamma. I motoneuroni alfa sono direttamente responsabili della generazione della forza da parte del muscolo. Un motoneurone alfa e tutte le fibre muscolari che sono da esso innervate sono raggruppati e prendono il nome di unità motoria. L'insieme di motoneuroni alfa e tutte le fibre muscolari che innervano un singolo muscolo è chiamato insieme di motoneuroni. È importante esercitare la giusta quantità di forza durante i movimenti. La maggior parte dei movimenti che facciamo richiede solo deboli contrazioni muscolari. Ogni tanto sono necessarie delle contrazioni più forti. Riserviamo la massima forza di contrazione muscolare per eventi rari. Il sistema nervoso utilizza alcuni meccanismi per controllare la forza della contrazione muscolare in modo finemente graduato. Il primo modo in cui sistema nervoso centrale controlla la contrazione dei muscoli è variando la frequenza di scarica dei motoneuroni. Un motoneurone alfa comunica con la fibra muscolare mediante il rilascio del neurotrasmettitore acetilcolina sulla giunzione neuromuscolare. A causa dell'elevato grado di precisione della trasmissione sinaptica, l’ACh viene rilasciata in risposta ad un potenziale d'azione presinaptico che causa un potenziale post sinaptico eccitatorio nella fibra muscolare, detto anche potenziale di placca, il quale è sufficientemente ampio da produrre un potenziale d'azione post sinaptico che induce una contrazione della fibra muscolare. Una contrazione sostenuta richiede una scarica continua di potenziali d’azione. La sommatoria delle contrazioni incrementa la tensione all'interno delle fibre muscolari e facilita la contrazione. Un secondo modo mediante il quale il sistema nervoso centrale può graduare la contrazione muscolare è il reclutamento di unità motorie sinergiche addizionali. La tensione supplementare dipende da quanto sono numerose 60 martedì 2 marzo 2021 le fibre muscolari presenti in quell’unità. Piccole unità motorie sono dotate di piccoli motoneuroni alfa mentre grandi unità motorie presentano grandi motoneuroni alfa. L'idea che il reclutamento ordinato di motoneuroni sia dovuto alle differenti dimensioni dei motoneuroni alfa, denominata principio della dimensione, fu avanzata per la prima volta dal neurofisiologo Elwood Henneman. I motoneuroni inferiori sono controllati dai loro segnali sinaptici nel corno ventrale. Esistono soltanto tre principali fonti di afferenze a un motoneurone alfa: 1. Cellule gangliari dorsali. 2. Motoneuroni superiori della corteccia motoria e del tronco dell’encefalo. 3. Interneuroni del midollo spinale. I TIPI DI UNITA MOTORIE Il diverso aspetto dei vari muscoli è dovuto alla presenza nelle fibre muscolari di costituenti biochimici diversi. Le fibre muscolari rosse sono caratterizzate da un gran numero di mitocondri e di enzimi specializzati nel metabolismo energetico ossidativo. Queste sono talvolta chiamate fibre lente (S), e si contraggono in modo relativamente lento, ma sono in grado di sostenere la contrazione per molto tempo senza fatica. Si trovano nei muscoli antigravitari della gamba e del tronco, e nei muscoli alari degli uccelli capaci di volare. Le fibre muscolari chiare o bianche contengono pochi mitocondri e si basano soprattutto su un metabolismo anaerobico, ossia senza ossigeno. Queste fibre, chiamate fibre veloci (F), si contraggono in modo rapido e potente, ma hanno un affaticamento più rapido rispetto alle fibre lente. Sono tipiche dei muscoli coinvolti nei riflessi di fuga, per esempio i muscoli per saltare delle rane dei conigli. Negli esseri umani, i muscoli del braccio contengono un numero considerevole di fibre bianche. Possono essere ulteriormente suddivise in due sottotipi: le fibre veloci resistenti alla fatica (FR) generano contrazioni moderatamente forti e veloci e sono relativamente 61 martedì 2 marzo 2021 resistenti all'affaticamento; le fibre veloci suscettibili alla fatica (FF) generano le contrazioni più forti e veloci, ma si esauriscono rapidamente. Anche se in un dato muscolo possono coesistere i tre tipi di fibre muscolari, ciascuna unità motoria contiene fibre muscolari di un solo tipo. Quindi, vi è un tipo di unità motorie lente che contiene solo fibre rosse con lenta velocità di affaticamento e due tipi di unità motorie veloci che contengono fibre bianche FR o FF. I motoneuroni delle unità veloci FF sono generalmente più grandi e presentano il diametro più grande, poiché contengono assoni che conducono nel modo più veloce; le unità veloci FR hanno motoneuroni e assoni di grandezza intermedia; e le unità lente hanno motoneuroni con diametro piccolo, poiché contengono assoni a conduzione lenta. I motoneuroni veloci (FF) tendono a generare occasionali scariche ad alta frequenza di potenziali d'azione, mentre i motoneuroni lenti si caratterizzano per un'attività a bassa frequenza relativamente regolare. La connessione corretta tra specifici neuroni e le appropriate fibre muscolari avviene durante il primo sviluppo embrionale. In alternativa, potremmo immaginare una situazione in cui le proprietà del muscolo siano determinate esclusivamente dal tipo di innervazione che riceve. Se un muscolo riceve un contatto sinaptico da un motoneurone veloce diventa una fibra veloce, e viceversa per le unità lente. John Eccles e i suoi collaboratori affrontarono questo problema con un esperimento nel quale la normale innervazione di un muscolo veloce fu rimossa e sostituita con un nervo che normalmente innervava un muscolo lento. Questa procedura ebbe l’esito di conferire al muscolo le proprietà di una fibra lenta. Queste nuove proprietà includevano non solo il tipo di contrazione, ma anche una modificazione di molti processi biochimici sottostanti. Tale modificazione si riferisce al cambiamento del fenotipo del muscolo poiché il tipo di proteine espresse dal muscolo veniva alterato dalla sua nuova innervazione. Questo cambiamento nel fenotipo del muscolo può essere indotto semplicemente modificando l'attività del motoneurone da un modello veloce a un modello lento. Queste scoperte appaiono particolarmente interessanti poiché è da essi che prende corpo la possibilità che i neuroni alterino il fenotipo come conseguenza di un'attività sinaptica, ossia un'esperienza, e che questo possa rappresentare le basi per l'apprendimento e la memoria. Le fibre muscolari possono anche venire 62 martedì 2 marzo 2021 assoni Ia sono i più grandi e i più rapidi. Gli input Ia sono anche molto potenti. IL RIFLESSO DI STIRAMENTO La funzione degli input sensoriali sul midollo spinale venne spiegata per la prima volta da Sherrington, il quale notò che quando un muscolo è stirato, esso tende a ritrarsi (contrarsi). Il fatto che il riflesso di stiramento, a volte chiamato riflesso niotatico, coinvolga feedback sensoriali da parte del muscolo venne dimostrato tagliando le radici dorsali. Anche se i motoneuroni alfa erano stati lasciati intatti, questa procedura eliminò il riflesso di stiramento e determinò anche un minor tono muscolare. La deduzione di Sherrington fu che i motoneuroni devono ricevere una continua afferenza sinaptica da parte dei muscoli. La scarica di assoni sensoriali Ia è strettamente correlata alla lunghezza del muscolo. Quando il muscolo è stirato, la frequenza di scarica aumenta, mentre quando il muscolo si accorcia la frequenza di scarica si abbassa. La fibra Ia e il motoneurone alfa sul quale fa sinapsi formano l’arco riflesso di stiramento monosinaptico che serve come un circuito di feedback antigravitazionale. Quando viene posto un peso su un muscolo e il muscolo inizia ad allungarsi, i fusi muscolari sono allungati. Lo stiramento della regione equatoriale della fibra muscolare porta alla depolarizzazione delle terminazioni dell’assone Ia a causa dell’apertura dei canali ionici. Il conseguente aumento della scarica di potenziali d’azione degli assoni Ia depolarizza sinapticamente i motoneuroni alfa, i quali rispondono incrementando la frequenza dei loro potenziali d’azione. Questo induce la contrazione del muscolo, accorciando cosi il muscolo. 65 martedì 2 marzo 2021 I MOTONEURONI GAMMA Il fuso muscolare contiene fibre muscolari scheletriche modificate ospitate all’interno di una capsula fibrosa. Queste fibre muscolari sono denominate fibre intrafusali, per distinguerle dalle più numerose fibre extrafusali che si trovano all’esterno del fuso e formano la maggior parte del muscolo. Le fibre extrafusali sono innervate dai motoneuroni alfa. Le fibre intrafusali ricevono la loro innervazione motoria dai motoneuroni gamma. I motoneuroni gamma innervano le fibre muscolari intrafusali ai due estremi del fuso muscolare. L’attivitazione di queste fibre determina la contrazione dei due poli del fuso muscolare, stirando la regione equatoriale non contrattile e mantenendo attive le afferenze Ia. Si noti che l’attivazione dei motoneuroni alfa e gamma ha effetti opposti sull’efferente Ia; la sola attivazione alfa deprime l’attività Ia, mentre la sola attivazione gamma incrementa l’attività Ia. Una modificazione nell’attività dei motoneuroni gamma cambia il punto fisso del circuito di risposta di stiramento. Questo circuito, motoneurone gamma- fibre muscolari intrafusali-assone afferente Ia-motoneurone alfa-fibre muscolari extrafusali, è talvolta chiamato ciclo gamma. Un altro sensore presente nel muscolo scheletrico è l’organo tendine del Golgi, che registra la tensione muscolare, ovvero la forza di contrazione. Gli organi tendinei si localizzano nella giunzione tra il muscolo e il tendine e sono innervati da un gruppo di assoni sensitivi Ib che sono più lenti e più piccoli degli assoni Ia. All’interno dell’organo tendineo del Golgi, le ramificazioni sottili degli assoni Ib si intrecciano con le fibrille di collagene. Quando il muscolo si contrae, la tensione sulle fibrille di collagene aumenta. Quando le fibrille si raddrizzano e comprimono gli assoni Ib, vengono attivati i loro canali ionici e si innescano i potenziali d’azione. Mentre i fusi si situano in parallelo con le fibre muscolari, gli organi tendinei del Golgi si situano in serie. Questa differente disposizione anatomica consente di determinare tutti i tipi di informazione che i due sensori provvedono a inviare al midollo spinale: l’attività degli assoni Ia del fuso codifica informazioni riguardanti la lunghezza del muscolo, mentre l’attività degli assoni Ib degli organi tendinei del Golgi codifica informazioni relative alla tensione del muscolo. 66 martedì 2 marzo 2021 Le efferenze Ib entrano nel midollo spinale, si ramificano rapidamente e vanno a fare sinapsi sugli interneuroni speciali del corno ventrale, chiamati interneuroni inibitori Ib, i quali ricevono input anche da altri recettori sensoriali e dalle vie discendenti. L’arco riflesso Ib protegge il muscolo evitando che debba sopportare un eccessivo sovraccarico, anche se la normale funzione è quella di regolare la tensione muscolare che, al suo aumentare, l’inibizione del motoneurone alfa rallenta la contrazione muscolare. Quando la tensione muscolare diminuisce, si riduce l’inibizione del motoneurone alfa e aumenta la contrazione muscolare. Questo tipo di risposta propriocettiva è particolarmente importante per la corretta esecuzione degli atti motori fini come la manipolazione di oggetti fragili. Nei tessuti connettivi delle articolazioni sono presenti diversi assoni propriocettivi, particolarmente nel tessuto fibroso che circonda le articolazioni e i legamenti. Questi assoni meccanosensibili rispondono ai cambiamenti di angolo, direzione e velocità di movimento di un’articolazione. La maggior parte è ad adattamento rapido, poiché l’informazione sensoriale di un’articolazione in movimento è abbondante, mentre i nervi che codificano le posizioni a riposo sono pochi. Per stimare l’angolo di un’articolazione, il SNC mette insieme l’informazione proveniente dai recettori articolari con quella proveniente dai fusi muscolari, dagli organi tendinei del Golgi e anche con quella proveniente dai recettori della pelle. GLI INTERNEURONI SPINALI Le afferenze Ib provenienti dagli organi tendinei del Golgi vengono mediate dagli interneuroni spinali. Questi sono legati assieme in una rete in modo tale da consentire la coordinazione di programmi motori generati in risposta alle loro numerose afferenze. LE AFFERENZE INIBITORIE. Gli interneuroni giocano un ruolo critico nell’esecuzione precisa anche del più semplice riflesso. La contrazione di un gruppo di muscoli accompagnata dal rilasciamento dei muscoli antagonisti è un processo denominato inibizione reciproca. 67 martedì 2 marzo 2021 IL CONTROLLO CEREBRALE DEL MOVIMENTO Il sistema motorio centrale è strutturato in una gerarchia di livelli di controllo, con il proencefalo in cima e il midollo spinale al livello più basso. La gerarchia appare divisa in tre livelli: 1. Il più alto comprende le aree associative della corteccia e i gangli della base del proencefalo e riguarda le capacità del cervello di produrre strategie motorie, cioè lo scopo finale del movimento e la strategia migliore per giungere allo scopo. 2. Il livello intermedio, che comprende la corteccia motoria e il cervelletto, riguarda la tattica, cioè le sequenze spazio-temporali della contrazione muscolare necessarie a raggiungere in modo accurato lo scopo finale del movimento. 3. Il livello più basso, costituito dal tronco encefalico e dal midollo spinale, riguarda l’esecuzione motoria, cioè l’attivazione di gruppi di motoneuroni e interneuroni che generano il movimento diretto a uno scopo e permettono qualunque aggiustamento necessario della postura corporea. La funzione di ciascun livello della gerarchia di controllo motorio è talmente fondata sull’informazione sensoriale che il sistema motorio cerebrale potrebbe essere propriamente considerato un sistema sensomotorio. I TRATTI SPINALI DISCENDENTI Il cervello comunica con i motoneuroni del midollo spinale attraverso due vie principali: • La via laterale, che decorre nella colonna laterale del midollo, è coinvolta nel movimento volontario della muscolatura distale e dipende dal controllo diretto della corteccia. • La via ventromediale, che decorre nella colonna ventromediale, è coinvolta nel controllo della postura e della locomozione e dipende dal controllo del tronco encefalico. 70 martedì 2 marzo 2021 LA VIA LATERALE. La componente principale della via laterale è il tratto corticospinale, che ha origine nella neocorteccia. È uno dei più grandi tratti del sistema nervoso centrale. La maggior parte degli assoni che costituiscono questo tratto hanno origine dalla corteccia motoria. Gli assoni rimanenti derivano dalle aree somatosensoriali del lobo parietale e servono a regolare il flusso dell’informazione somatosensoriale verso il cervello. Gli assoni provenienti dalla corteccia passano attraverso la capsula interna collegando il telencefalo al talamo, decorrono attraverso la base del peduncolo cerebrale, ossia un raggruppamento di assoni nel mesencefalo, poi attraversano il ponte e si uniscono per formare un tratto alla base del bulbo. Questo tratto forma un rigonfiamento, chiamato piramide bulbare. Al taglio, la sezione del tratto è approssimativamente triangolare, per questo viene chiamato tratto piramidale. Presso la giunzione del bulbo con il midollo spinale, il tratto piramidale si incrocia nella decussazione piramidale: ciò vuol dire che la corteccia motoria destra controlla i movimenti della parte sinistra del corpo e la corteccia motoria sinistra controlla i movimenti della parte destra del corpo. Un componente di dimensioni più piccole delle vie laterali è il tratto rubrospinale, che origina dal nucleo rosso del mesencefalo, cosi chiamato per la sua tinta rossastra in un cervello appena dissezionato. Sebbene il tratto rubrospinale contribuisca in maniera fondamentale al controllo motorio nei mammiferi, negli uomini risulta essere di minore importanza, poiché le sue funzioni sono state in parte assunte dal tratto corticospinale. Questi componenti della via laterale controllano i movimenti fini delle braccia e delle dita, infatti delle lesioni sperimentali dei tratti sia corticospinale sia rubrospinale rendevano le scimmie incapaci di muovere le braccia con movimenti frazionati, cioè incapaci di muovere la spalla, il gomito, il polso e le dita della mano in modo indipendente. Nonostante tutto ciò, gli animali erano comunque in grado di stare seduti con la schiena diritta e di rimanere in piedi in una postura normale. 71 martedì 2 marzo 2021 LA VIA VENTROMEDIALE. La via ventromediale è costituita da quattro tratti discendenti che originano nel tronco encefalico e terminano negli interneuroni spinali. La via ventromediale utilizza l’informazione sensoriale sull’equilibrio, sulla posizione del corpo e sull’ambiente visivo per mantenere in via riflessa l’equilibrio e la postura corporea. I tratti discendenti sono: - I tratti vestibolospinali. Originano nei nuclei vestibolari del bulbo, che trasmettono le informazioni sensoriali provenienti dal labirinto vestibolare nell’orecchio interno. Il labirinto vestibolare è costituito da canali ripieni di liquido e cavità nell’osso temporale che sono in stretta relazione con la coclea. Il movimento del liquido nel labirinto, che accompagna il movimento del capo, attiva le cellule ciliate che inviano l’informazione ai nuclei vestibolari. La loro funzione è quella di mantenere la testa in posizione bilanciata sulle spalle quando il corpo si muove nello spazio e di far girare il capo in risposta a nuovi stimoli sensoriali. La stabilità della testa è importante poiché essa contiene gli occhi. Il mantenere gli occhi stabili, anche quando il corpo si muove, assicura che la nostra immagine del mondo rimanga stabile. Inoltre, aiutano a mantenere una postura eretta ed equilibrata. - Il tratto tettospinale. Origina nel collicolo superiore del mesencefalo che riceve un input diretto dalla retina, proiezioni dalla corteccia visiva, e assoni afferenti con informazioni somatosensoriali e uditive. In base a questo input, il collicolo superiore costruisce una mappa del mondo circostante. La stimolazione di una parte di questa mappa causa un riflesso di orientamento che dirige il capo e gli occhi in maniera tale che l’immagine visiva si formi sempre sulla fovea retinica. Gli assoni del tratto tettospinale inoltre contribuiscono a controllare i muscoli del collo, del tronco superiore e delle spalle. - I tratti reticolospinali pontino e bulbari. I tratti reticolospinali originano principalmente nella formazione reticolare del tronco encefalico, la quale percorre l’intera lunghezza del tronco. Riceve input da molte zone del cervello e partecipa a numerose funzioni. Per ciò che riguarda il controllo motorio, la formazione reticolare viene suddivisa in due parti che danno inizio a due diversi tratti discendenti: il tratto reticolospinale pontino 72 martedì 2 marzo 2021 PIANIFICAZIONE DEL MOVIMENTO Lavori sperimentali condotti sulle scimmie confermano ulteriormente l’ipotesi che l’area 6 rivesta un ruolo estremamente importante nella pianificazione del movimento e delle sequenze motorie complesse che fanno uso della muscolatura distale. Grazie a un metodo sviluppato da Edward Evarts è stato possibile registrare l’attività elettrica dei neuroni delle aree motorie in alcune scimmie in stato di vigilanza che portavano a termine un compito motorio. Si è osservato che le cellule dell’AMS (area motoria supplementare) aumentano in maniera caratteristica la loro frequenza di scarica circa un secondo prima dell’esecuzione di un movimento della mano o del polso, coerentemente con l’ipotesi che esse siano coinvolte nella pianificazione del movimento. Una caratteristica importante di questa attività elettrica è che essa si verifica in anticipo rispetto al movimento di ciascuna mano. I deficit di movimento che si osservano dopo una lesione unilaterale dell’AMS, sia negli esseri umani sia nelle scimmie, risultano particolarmente evidenti in compiti che richiedono azioni coordinate di entrambe le mani, come per esempio abbottonarsi la camicia. Negli esseri umani, l’incapacità selettiva di compiere atti motori complessi viene denominata aprassia. Michael Weinrich e Steven Wise registrarono la scarica di una cellula nervosa dell’APM (area premotoria) mentre la scimmia portava a termine un compito che richiedeva un movimento specifico del braccio verso un bersaglio visivo. Prima di tutto, all’animale veniva inviato uno stimolo istruzione che lo informava in che cosa sarebbe consistito il bersaglio, seguito da uno stimolo di innesco che avvisava l’animale che poteva muoversi. Quando il compito veniva portato a termine in maniera corretta la scimmia veniva ricompensata. Il neurone dell’APM iniziava a scaricare se l’istruzione era di muovere il braccio a sinistra, e continuava a scaricare fino a che appariva lo stimolo e l’animale muoveva il braccio. Se l’istruzione era di muovere il braccio verso destra, tale neurone non scaricava, evidentemente perché un altro gruppo di neuroni dell’APM diventava attiva. Perciò, l’attività elettrica di tale neurone facente parte dell’APM riportava in maniera corretta la direzione del movimento che stava per verificarsi e continuava fino a quando il movimento veniva portato a termine. Anche se non siamo ancora in 75 martedì 2 marzo 2021 grado di comprendere come avvenga questa codifica della direzione del movimento nell’APM e nell’AMS, il fatto che tali neuroni siano attivi in maniera selettiva prima dell’inizio dei movimenti è coerente con l’idea che essi svolgano un ruolo importante nella pianificazione motoria. NEURONI SPECCHIO Alcuni neuroni nell’area 6 rispondono non solo quando i movimenti sono eseguiti, ma anche quando lo stesso movimento è solamente immaginato mentalmente, ad esempio quando una scimmia osserva un’altra scimmia, o un essere umano, eseguire lo stesso tipo di movimento. Queste cellule sono state chiamate neuroni specchio da Giacomo Rizzolatti. Questi neuroni sembrano rappresentare particolari atti motori (afferrare, muovere..) indipendentemente dal fatto che la scimmia esegua effettivamente l’atto motorio o semplicemente osservi gli altri durante l’esecuzione. È molto probabile che anche gli esseri umani abbiamo neuroni specchio nella APM e in altre aree corticali. I neuroni specchio potrebbero far parte di un esteso sistema cerebrale per la comprensione delle azioni e persino delle intenzioni degli altri. Quest’ipotesi implica che gli stessi circuiti motori siano usati sia per pianificare i movimenti sia per comprendere le azioni e gli obiettivi degli altri. Altre ipotesi suggeriscono che i neuroni specchio siano anche responsabili della capacità di leggere le emozioni e le sensazioni degli altri e di entrare in empatia. Alcuni ricercatori hanno anche suggerito che disfunzioni dei neuroni specchio siano alla base di alcune caratteristiche dell’autismo, come la ridotta capacità di comprendere i pensieri, le intenzioni, i sentimenti e le idee degli altri, ma le prove a sostegno sono ancora limitate. 76 martedì 2 marzo 2021 I GANGLI DELLA BASE L’input che viene inviato all’area 6 proviene da un nucleo del talamo dorsale, denominato nucleo ventrale laterale (VL). L’input a questa parte di VL, chiamata VLo, proviene dai gangli della base posizionati profondamente nel telencefalo. I gangli della base sono i bersagli della corteccia cerebrale. In questo modo si ha l’immagine di un circuito o loop dove l’informazione circola dalla corteccia ai gangli della base e al talamo e quindi ritorna alla corteccia. Una delle funzioni di questo circuito sembra essere la selezione e l’inizio dei movimenti volontari. I gangli della base sono costituiti da: - Nucleo caudato. - Putamen, che insieme al nucleo caudato forma lo striato, ossia il bersaglio dell’input corticale ai gangli della base. - Globo pallido, costituito da un segmento interno GPi, e da un segmento esterno GPe. È la fonte dell’output verso il talamo. - Nucleo subtalamico. Inoltre possiamo aggiungere la substantia nigra, una struttura del mesencefalo che è connessa reciprocamente con i gangli della base del proencefalo. LE VIE DIRETTA E INDIRETTA Il circuito motorio attraverso i gangli della base comincia con connessioni eccitatorie che provengono dalla corteccia. La via diretta permette ai gangli della base di facilitare l’inizio dei movimenti desiderati. La via si sviluppa in tre passaggi: 1. L’attivazione corticale eccita i neuroni del putamen. 2. I neuroni del putamen inibiscono i neuroni del GPi. 77 martedì 2 marzo 2021 immediatamente prima e durante un movimento volontario e che questa attività sembra codificare due aspetti essenziali: la forza e la direzione. In seguito a degli esperimenti, Georgopoulus ipotizzò che la direzione del movimento fosse codificata dall’attività collettiva di una popolazione di neuroni. La codificazione di popolazione nel sistema motorio implica che gruppi di neuroni sono ampiamente sintonizzati per le proprietà dei movimenti. Per verificare quest’ipotesi, Georgopoulus e collaboratori registrarono l’attività elettrica di più di 200 neuroni della M1; per ciascuna cellula nervosa essi costruirono una curva di codifica della direzione del movimento. Sulla base di questi dati, i ricercatori poterono capire con quanta attività ogni cellula della popolazione rispondesse durante il movimento in ciascuna direzione. L’attività di ognuna di queste cellule veniva rappresentata come un vettore direzionale che puntava nella direzione preferita della cellula. La lunghezza del vettore rappresentava l’attività del neurone durante un particolare movimento. I vettori che rappresentavano l’attività di ciascuna cellula potevano essere visualizzati insieme in un grafico per ogni direzione del movimento, quindi venivano calcolati la media e il vettore risultante, detto vettore di popolazione. I ricercatori trovarono una forte correlazione fra questo vettore, che rappresentava l’attività dell’intera popolazione delle cellule della M1, e la reale direzione del movimento. Questi studi suggeriscono tre importanti conclusioni riguardo al modo in cui la M1 comanda i movimenti volontari: 1. Gran parte della corteccia motoria è attiva per ogni movimento. 2. L’attività di ciascuna cellula rappresenta un voto singolo per una particolare direzione di movimento. 3. La direzione del movimento è determinata da un conteggio dei voti registrati da ciascuna cellula facente parte della popolazione. Più grande è l’ampiezza della popolazione che rappresenta un tipo di movimento, più preciso è il controllo del movimento stesso. Dalla lettura della mappa motoria siamo in grado di dedurre che il controllo più preciso si verifica nei movimenti manuali e facciali. La corteccia di un adulto è estremamente plastica, perciò è in grado di riorganizzarsi (in seguito a un danno o un trauma), e questo è alla base dell’apprendimento di abilità motorie molto sofisticate. 80 martedì 2 marzo 2021 IL CONTROLLO CHIMICO DEL CERVELLO E DEL COMPORTAMENTO Si ritiene che molte delle disfunzioni comportamentali generalmente note come disturbi mentali siano il risultato di specifici squilibri delle sostanze chimiche che appartengono ai sistemi dell'ipotalamo, del sistema nervoso autonomo, e del sistema nervoso centrale. I costituenti di queste componenti del sistema nervoso sono denominati sistemi modulatori diffusi del cervello. Si ritiene che i sistemi diffusi regolino il livello di attivazione e l’umore. LE SECREZIONI IPOTALAMICHE L'ipotalamo giace sotto al talamo ed è connesso attraverso un peduncolo all’ipofisi. L'influenza dell'ipotalamo sulla fisiologia del corpo è enorme. L'ipotalamo integra le risposte viscerali e somatiche conformemente alle necessità del cervello, perciò, una piccola lesione dell'ipotalamo può provocare sconvolgimenti e spesso fatali delle funzioni corporee più disparate. L’OMEOSTASI. Per garantire la sopravvivenza dei mammiferi, è necessario che la temperatura corporea e le sostanze chimiche disciolte nel sangue rientrino in uno stretto intervallo di valori. L'ipotalamo regola questi livelli in risposta a modificazioni dell'ambiente esterno e questo processo regolatore è chiamato omeostasi, cioè il mantenimento di un ambiente interno nell'ambito di una stretta gamma di valori fisiologici. Le reazioni chimiche di molte cellule del corpo sono regolate per avvenire a circa 37 °C. Le cellule ipotalamiche sensibili alla temperatura rilevano cambiamenti della temperatura del cervello e organizzano le risposte appropriate. Per esempio, se andiamo a zonzo nudi sulla neve, l'ipotalamo invia dei comandi che fanno venire i brividi (generando calore nei muscoli), la pelle d'oca e ci fanno diventare bluastri (deviando il sangue lontano dalla superficie fredda dei tessuti). Al contrario, se andiamo a correre ai tropici, l'ipotalamo attiva meccanismi di dispersione del calore che ci fanno diventare rossi (deviando il sangue verso la superficie dei tessuti da cui il calore può essere disperso) e 81 martedì 2 marzo 2021 sudati (raffreddando la pelle per evaporazione). Altri esempi di omeostasi consistono nella regolazione del volume del sangue, della pressione, dell’acidità… STRUTTURA E CONNESSIONI DELL’IPOTALAMO. Ciascun lato dell'ipotalamo presenta tre zone funzionali: laterale, mediale e periventricolare. La zona periventricolare è così chiamata perché le cellule di questa regione giacciono proprio a fianco della parete del terzo ventricolo. All'interno di questa zona esiste un complesso insieme di neuroni che hanno funzioni differenti: - Il primo gruppo di cellule costituisce il nucleo soprachiasmatico che giace proprio sopra anche al chiasma ottico. La loro funzione è quella di sincronizzare i ritmi circadiani con il ciclo giornaliero di luce-buio. - Il secondo gruppo controlla il sistema nervoso autonomo e regola l’efflusso dell'innervazione simpatica e parasimpatica degli organi viscerali. - Il terzo gruppo di cellule, denominate neuroni neurosecretori, invia i suoi assoni fino al peduncolo ipofisario. L’IPOFISI. L'ipofisi è contenuta in una concavità ossea alla base del cranio. Essa richiede questa speciale protezione poiché è la struttura mediante la quale la maggior parte dell'ipotalamo parla al corpo. L'ipofisi presenta due lobi, uno posteriore e uno anteriore che vengono controllati in modi diversi dall’ipotalamo. Le più grandi cellule neurosecretrici dell'ipotalamo, i neuroni neurosecretori magnocellulari, fanno discendere i loro assoni nel lobo posteriore dell’ipofisi, così da rilasciare due tipi di neurormoni (sostanze rilasciate nel sangue dai neuroni) nel flusso sanguigno, l'ossitocina e la vasopressina. In entrambi i casi si tratta di peptidi. L'ossitocina è stata a volte denominata l'ormone dell'amore perché i suoi livelli si innalzano durante comportamenti sessuali o intimi e perché favorisce i legami sociali. Nelle donne essa riveste anche un ruolo fondamentale durante la fase finale del parto, provocando le contrazioni uterine e facilitando l'espulsione del nascituro. Essa stimola anche l'eiezione di latte delle ghiandole mammarie. 82 martedì 2 marzo 2021 reagisce di conseguenza e il sistema nervoso autonomo innesca una miriade di risposte fisiologiche, tra cui un incremento della frequenza cardiaca, un aumento della pressione arteriosa, un'inibizione delle funzioni digestive e una mobilizzazione delle riserve di glucosio. Queste risposte sono tutte regolate dalla divisione simpatica del sistema nervoso autonomo. Quando si capisce se lo stimolo è una minaccia o meno, l'attività della divisione simpatica diminuisce sino a tornare a bassi livelli, e le funzioni della divisione parasimpatica si rimettono nuovamente in moto: il battito cardiaco rallenta, la pressione arteriosa diminuisce rapidamente, le funzioni digestive tornano a operare attivamente e si smetti di sudare. I corpi cellulari di tutti i motoneuroni autonomici superiori giacciono all'esterno del sistema nervoso centrale entro gruppi di cellule chiamati gangli autonomi. I neuroni di questi gangli sono detti neuroni postgangliari e sono attivati dai neuroni pregangliari, i cui corpi cellulari sono contenuti nel midollo spinale e nel tronco-encefalico. Le divisioni simpatica e parasimpatica operano in parallelo, ma impiegano vie che sono abbastanza distinte sia dal punto di vista strutturale sia da quello dei sistemi di trasmissione: • I neuroni pregangliari della divisione simpatica si trovano nella sostanza grigia intermedia laterale del midollo spinale. I loro assoni escono attraverso le radici ventrali per contrarre sinapsi nei gangli della catena del simpatico, localizzata in prossimità della colonna vertebrale. • I neuroni parasimpatici pregangliari si trovano all'interno di un certo numero di nuclei del tronco-encefalico e nel midollo spinale inferiore (o sacrale), e i loro assoni decorrono sia entro i diversi nervi cranici sia nei nervi del midollo spinale sacrale. Il sistema nervoso autonomo innerva tre tipi di tessuti: ghiandole, muscolatura liscia il muscolo cardiaco. Il nucleo del tratto solitario, situato nel bulbo e connesso con l'ipotalamo, è un altro importante centro di controllo autonomico. Integra le informazioni sensitive provenienti dagli organi interni e coordina le efferenze ai nuclei autonomici del tronco-encefalico. LA DIVISIONE ENTERICA. La divisione enterica del sistema nervoso autonomo è un particolare sistema neurale inserito in una sede insolita: il rivestimento dell'esofago, dello stomaco, dell'intestino, del pancreas e della cistifellea. Essa consiste di due complesse reti, ognuna delle quali è dotata di nervi sensitivi, di interneuroni e di neuroni motori autonomi, chiamate rispettivamente plesso mioenterico, o di Auerbach, e plesso 85 martedì 2 marzo 2021 sottomucoso, o di Meissner. Queste reti controllano molti processi fisiologici coinvolti nel trasporto e nella digestione del cibo dall'orifizio orale a quello anale. È in grado di operare con un grande margine di indipendenza ma non è completamente indipendente poiché riceve afferenze dirette dal cervello per mezzo degli assoni delle divisioni simpatica e parasimpatica. Queste forniscono un controllo supplementare e possono supplire alle funzioni della divisione enterica in alcune circostanze. Per esempio, la forte attivazione del sistema nervoso simpatico che si verifica durante agonista stati di stress inibisce il sistema nervoso enterico e le funzioni digestive. I NEUROTRASMETTITORI PREGANGLIARI. Il principale trasmettitore dei neuroni autonomi periferici è l’acetilcolina (ACh). I neuroni pregangliari di entrambe le divisioni, simpatica e parasimpatica, rilasciano ACh. L'effetto immediato consiste nel fatto che l’ACh si lega ai recettori nicotinici che sono canali ACh-dipendenti, e suscita un potenziale post-sinaptico eccitatorio (PPSE) che casualmente genera un potenziale d'azione nella cellula postgangliare. L’ACh gangliare, è più potente dell’ACh neuromuscolare. Esso può attivare anche recettori muscarinici per l’ACh. Oltre a questo, alcuni terminali pregangliari liberano una grande varietà di piccoli peptidi neuroattivi come il neuropeptide Y (NPY) e il polipeptide intestinale vasoattivo (VIP). Anche questi interagiscono con i recettori accoppiati alla proteina G e sono in grado di suscitare piccoli PPSE che durano diversi minuti. I NEUROTRASMETTITORI POSTGANGLIARI. I neuroni postgangliari parasimpatici rilasciano ACh, mentre quelli della maggior parte della divisione simpatica utilizzano la noradrenalina (NA). I farmaci che promuovono l'attività della noradrenalina oppure che inibiscono l'azione muscarinica dell’acetilcolina sono detti simpaticomimetici. D'altro canto, i farmaci che promuovono l'attivazione muscarinica dell’ACh oppure che inibiscono l'azione della noradrenalina sono detti parasimpaticomimetici. 86 martedì 2 marzo 2021 IL CERVELLETTO Le funzioni di controllo motorio appartengono al cervelletto. Una lesione cerebellare, infatti, provoca movimenti non coordinati e imprecisi, condizione nota come atassia. Il cervelletto è attaccato al resto del cervello tramite solidi cordoni di assoni denominati peduncoli, che hanno origine nel ponte. La parte visibile del cervelletto è una sottile fettina di corteccia ripiegata, mentre la parte dorsale è caratterizzata da una serie di crinali poco profondi, chiamati folia, che decorrono da un lato all’altro. Troviamo anche profonde fessure trasversali che dividono il cervelletto in 10 lobuli. I lobuli e i folia servono ad aumentare la superficie della corteccia cerebellare. I neuroni si trovano anche nella sostanza bianca del cervelletto formando i nuclei cerebellari profondi. Il cervelletto costituisce solo circa il 10% del volume totale del cervello, ma la sua corteccia ha una densità di neuroni sorprendentemente alta. La maggior parte di questi è costituita da piccoli neuroni eccitatori chiamati cellule dei granuli. La maggior parte dei neuroni della corteccia cerebellare è costituita da cellule inibitorie di Purkinje che ricevono input eccitatori dalle cellule dei granuli nello strato molecolare e inviano i loro assoni inibitori ai nuclei cerebellari profondi. A differenza del cervello, il cervelletto non appare diviso. Infatti, presso la linea di demarcazione i folia decorrono ininterrotti da una parte all’altra. Una sorta di protuberanza è l'unica caratteristica che permette di distinguere una linea divisoria, che viene chiamata verme e separa i due emisferi cerebellari. Il verme invia output alle strutture del tronco encefalico che controllano la muscolatura assiale. Gli emisferi sono connessi ad altre strutture celebrale cerebrali che fanno parte della via laterale, in particolare la corteccia cerebrale. 87