Sindrome de Rett, causas, epidemiologia, sintomatologia., Tesi di laurea di Medicina Genetica

Scarica Sindrome de Rett, causas, epidemiologia, sintomatologia. e più Tesi di laurea in PDF di Medicina Genetica solo su Docsity! Síndrome de Rett 1 Síndrome de Rett: Índice: 1. Resumen. 2. Epidemiología. 3. Sintomatología. 4. Fisiopatología. 5. Descripción de los genes. 6. Descripción de la mutación y causas genéticas. 7. Relación de la afectación genética con los síntomas mencionados. 8. Herencia. 9. Diagnóstico molecular y clínico. 10. Tratamiento molecular y clínico. 11. Bibliografía. RESUMEN: El síndrome de Rett clásico es un trastorno neurológico, que afecta principalmente a niñas, aunque también puede darse en varones. Este trastorno se caracteriza por un retraso notable del desarrollo que afecta al sistema nervioso central, debido a una mutación en el gen MECP2, que codifica una proteína de unión a metilCpG. El gen se encuentra ligado al cromosoma X, y se considera un regulador transcripcional. En el fenotipo de estos niños observamos un crecimiento normal o saludable que puede durar desde los 6 hasta los 18 meses de vida, aunque posteriormente se observa una deceleración del crecimiento de la cabeza, que, a su vez, conlleva a una importante y notable atrofia cerebral, seguido de un estancamiento de las habilidades motoras y retención del lenguaje, aunque, claramente hay una gran variación en la tasa de progresión y gravedad de la enfermedad. A pesar de los notables avances científicos, se desconoce totalmente el mecanismo por el cual las mutaciones del gen MePC2 causan la sintomatología aparente de síndrome de Rett, es por ello que, los principales tratamientos se basan en paliar los síntomas, aplicando a su vez una terapia educacional apropiada. Pero como ya hemos dicho, no es una enfermedad que sea propia de mujeres, ya que los hombres también la padecen, aunque normalmente con encefalopatías, más agudas y severas, que, terminan con el fracaso fisiológico del paciente. Los últimos avances han descrito que, tanto en el cerebro, como en los tejidos periféricos de distintos modelos y experimentos realizados con ratones, muestran un metabolismo anormal de lípidos, con lo que con una terapia dietética adecuada y farmacología se podría alterar este metabolismo anormal de lípidos. EPIDEMIOLOGÍA: El trastorno afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 nacimientos de mujeres. En Europa, la tasa aumenta a 1 de cada 15.000 personas, haciendo un análisis de ambos datos, se concluye que la mayoría de personas que poseen este trastorno son mujeres. También se ha informado Síndrome de Rett 2 ocasionalmente de la enfermedad en varones, aunque suelen tener un curso letal antes de llegar a la adultez o incluso primera infancia. Afecta a todas las razas y es la segunda causa más común de retraso mental grave en el sexo femenino, ha sido reportado en 40 países de todo el mundo. Además, estudios epidemiológicos, han observado que del 2-3% de población infantil posee retraso mental, del cual el 30% se desconoce causa, y se indica que puede estar relacionado con RTT. SINTOMATOLOGÍA: El espectro de fenotipos relacionados con el gen MEPC2, en mujeres varía desde el síndrome de Rett clásico hasta el síndrome de Rett variante, con una sintomatología mucho más amplia, que puede ser más leve o grave que el síndrome de Rett clásico. El espectro fenotípico en varones abarca desde una encefalopatía grave hasta signos más claramente piramidales, Parkinson, macroorquidismos y discapacidad intelectual grave o no grave. Tras un período de desarrollo neurológico aparentemente saludable, desde los primeros 6 a 18 meses de vida, se producen manifestaciones en la primera infancia y aparecen etapas progresivas: 1. Estancamiento del desarrollo, que abarca desde los 6 a 18 meses de edad. 2. Regresión rápida, desde los 1 a 4 años de edad, en esta etapa es donde se produce la regresión del lenguaje y la habilidad motora. Se desarrollan los movimientos repetitivos y estereotipados de la mano que reemplazan el movimiento intencionado de la mano por el niño. 3. Deterioro motor tardío. Los síntomas característicos incluyen pérdida de las habilidades motoras y del habla adquiridas, irregularidades respiratorias y cardíacas, convulsiones, movimientos repetitivos de las manos. En hallazgos recientes se ha observado que la sintomatología incluye características autistas, problemas gastrointestinales, osteoporosis temprana, bruxismo, ataques de gritos y llanto inconsolables, ataques de pánico, ataxia y apraxia de la marcha, temblores, microcefalia adquirida… Es importante destacar, una disminución del volumen cerebral, la cual se debe al pequeño tamaño del cuerpo neuronal y al empaquetamiento más denso de las células, además, los pacientes cursan con una arborización dendrítica reducida, lo que deriva en un retraso en la maduración neuronal. Los pacientes de RTT también tienen desregulados los neurotransmisores, neuromoduladores y transportadores, lo cual es un defecto de la función sináptica. Varios pacientes presentan anomalías en el metabolismo, padeciendo dislipidemia, amoníaco elevado, inflamación en la vesícula biliar, además las mitocondrias, que son los principales Síndrome de Rett 5 La falta de MeCP2 en el desarrollo del invidividuo genera que otros genes se expresen sin control, y es esa falta de silenciamiento de genes lo que provoca la patología grave conocida como síndrome de Rett. DESCRIPCIÓN DE LA MUTACIÓN Y CAUSAS GENÉTICAS: Con respecto a la mutación, sabemos que se produce en el gen MECP2 (en un 95% de los casos). La mutación más común implica una transición de C a T en los dinucleótidos CpG, aunque también se pueden observar mutaciones sin sentido, desplazamiento del marco de lectura, deleciones que abarcan exones completos… Es interesante destacar que la mayoría de mutaciones son de novo en la región codificante del gen MECP2, que se encuentra en la banda 8 de la región 2 del brazo largo de cromosoma X. Sabiendo en que se basa la mutación, y la información correspondiente a los genes y proteínas, debemos saber que el gen MECP2 codifica una proteína, la MeCP2. Esta proteína tiene como función silenciar a otros genes, que deben dejar de actuar para regular adecuadamente la actividad del cerebro, porque como ya hemos dicho antes, esta proteína se encuentra fundamentalmente en células del sistema nervioso. La actuación de estos genes, que debían estar silenciados en cierto momento, pueden generar alteraciones en el desarrollo y funcionamiento del cerebro. Más concretamente, MeCP2 se localiza en cromocentro y está involucrada en la agrupación de cromocentros, como la mayoría las alteraciones producidas a causa de la mutación, se encuentran en los dominios MBD, estas provocan la retención de la proteína en el citoplasma de células. Si hablamos de la unión de MeCP2 a complejos represores, sabemos que, como he mencionado anteriormente se une a complejos represores, que regulan la transcripción, bien pues la formación de complejos de proteínas como HDAC, NCoR, SIN3 son necesarios para la represión transcripcional de los genes diana de MeCP2. Una de las mutaciones más comunes que interfieren entre la unión del complejo proteico y MeCP2 es, por ejemplo, la fosforilación de un residuo de treonina en la posición 308 previene la unión de MeCP2 a NCoR. Se concluye que las mutaciones comunes que afectan a la función represora de MeCP2 eliminan la interacción entre MeCP2, ADN y proteínas que forman parte del complejo. Síndrome de Rett 6 En resumen, la mutación del gen deriva en una alteración en la síntesis de la proteína MeCP2, y tiene como resultado una regresión en el cuerpo neural, reducción de tamaño de dendritas, reducción de establecer sinapsis entre neuronas, a su vez esto provoca que el tamaño de regiones cerebrales se vea afectado, de manera reducida. No obstante, se ha observado que el gen MECP2 no es el único implicado en la aparición de RT, sino que se han descrito mutaciones en otros genes como en el gen CDKL5, que está localizado en el cromosoma X (Xp22), que está asociado a la enfermedad en niñas. Raramente se produce mutaciones del gen Netrin G1 localizado en el brazo corto del cromosoma 1 y responsable de formar atípicas del RT. RELACIÓN DE LA AFECTACIÓN GENÉTICA CON LOS SÍNTOMAS MENCIONADOS: El síndrome de Rett es un trastorno ligado al cromosoma X, asociado preferentemente a mujeres, aunque también a hombres, estos suelen tener una esperanza de vida de menos de un año, y por lo general mueren en una infancia temprana, esto es debido a que los varones tienen una única copia del cromosoma X. Sabemos, además, que la mayoría de mutaciones afectan al dominio de unión metil-CpG o al dominio de represión transcripcional. Por ejemplo, cuando se ve alterado el dominio T158M (dominio de unión), se produce RTT grave, se produce una interrupción de la unión de MeCP2 al ADN metilado, lo que da lugar a irregularidades transcripcionales de su gen diana. Normalmente, las mutaciones relacionadas con deleciones de carbonos terminales se asocian a fenotipos más leves. Síndrome de Rett 7 HERENCIA: Los trastornos de MECP2 se heredan de forma ligada al cromosoma X, dominante y sujeto a la inactivación del cromosoma X, ya que el gen MeCP2 se encuentra Xq28. De modo que la enfermedad se puede transmitir tanto a varones como a mujeres, asociado principalmente a la donación del cromosoma X donado por la madre, ya que no se han observado casos de varones que posean el trastorno que se hayan reproducido. No obstante, se han observado varones con un cromosoma X de más (síndrome de Klinefelter) XXY, que padecen RT. Cada hijo de una mujer con MEPC2 a tiene un 50% de probabilidad de heredar la variante patógena de MEPC2. Es importante saber que las mujeres con un trastorno severo no se reproducen, mientras que las que están afectadas levemente sí. También es importante destacar, el efecto de una inactivación del cromosoma X, de modo que podría ocurrir que la madre de un paciente enfermo, que resulta ser heterocigota para la mutación el gen, pueda tener una inactivación del cromosoma X, lo que hace que no se vea afectada o que lo haga muy levemente. La prevalencia mundial es de 1: 10,000-1: 23,000 nacimientos de mujeres. DIAGNÓSTICO MOLECULAR Y CLÍNICO: En un principio el diagnóstico se realiza en base a hallazgos fenotípicos, que sugieran, que el paciente padece la enfermedad. Se procede de la misma manera en hombres y en mujeres - Clínicamente: el rasgo más distintivo, es en la infancia temprana un periodo de regresión del desarrollo, seguido de un proceso de recuperación o estabilización. Nos basamos en los síntomas para diagnosticar la enfermedad, pérdida parcial o completa de habilidades voluntarias manuales, reemplazo de movimientos voluntarios por movimientos involuntarios, rápidos, repetitivos e imprecisos con las manos, pérdida parcial o completa del lenguaje, anomalías en la marcha, bruxismo, alteraciones respiratorias…. - Diagnóstico molecular: hay pruebas diagnósticas que pueden utilizarse para diagnosticar, esta enfermedad con un rango tan amplio de variedades, enfermedad genética rara: Se utilizan tecnología NGS (Next generation sequencing), que se basa en una técnica se secuenciación simultánea de millones de fragmentos de ADN, preferente para aneuploidías, defectos monogenéticos, con herramientas de análisis integradas, decir se puede usar para secuenciación masiva o específica de un gen en concreto. La tecnología NGS ha reemplazado a la antigua técnica de secuenciación Sangre, ya que, captura una mayor variedad de mutaciones, aunque esta secuenciación no sería un método a descartar en el diagnóstico genético de la enfermedad. de un conjunto de genes: estos se centran en genes específicos, subconjuntos de genes relacionados con la patología o incluso regiones de interés. Los paneles dirigidos son el mejor enfoque en términos de diagnóstico genético. 2.WGS (Whole genoma sequencing): se considera la prueba genética más completa disponible, consta de una secuenciación de todo el genoma, posibilita detectar con precisión variaciones genéticas monogénicas causantes de la enfermedad. Hoy en día no se aplica a paciente, debido a su alto costo en comparación otras técnicas, y porque es una herramienta dotada de alta complejidad.