Sindrome di Cushing: diagnosi e terapia, Dispense di Endocrinologia

Scarica Sindrome di Cushing: diagnosi e terapia e più Dispense in PDF di Endocrinologia solo su Docsity! GHIANDOLE SURRENALI SINDROME DI CUSHING Quadro clinico sostenuto da ipercortisolismo cronico. Classificazione eziologica -Forme ACTH dipendenti: ipercortisolismo+alti liv di ACTH • Malattia di Cushing: adenoma ipofisario ACTH secernente ◦ F:M=8:1 ◦ Perdita del ritmo circadiano della secrezione di cortisolo (specialmente il calo notturno) ◦ Alterazioni asse ipotalamo-ipofisi: ▪ Poco feedback negativo del cortisolo sulle cellule corticotrope (no inibizione con basse dosi di desametasone, sì inibizione con alte dosi) ▪ A volte c'è risposta dell'asse a CFR esogeno e desmopressina (analogo ADH) ▪ No feedback negativo da ipoglicemia insulinica ◦ Spesso c'è ipersecrezione di androgeni surrenalici • Secrezione ectopica di ACTH/CFR: da neoplasie → microcitoma polmonare, carcinoma midollare tiroide, s del carcinoide (polmone, intestino, pancreas, ovaio), feocromocitoma. ◦ Più freq nei M di 50-70aa ◦ Produzione ACTH>m di Cushing ◦ Non risposta a CFR esogeno ◦ Ipersecrezione di androgeni surrenalici (>m di Cushing) • Terapia con ACTH: rarissima anche perchè i pz sono in cura per ipocortisolismo. -Forme ACTH indipendenti: cortisolo elevato, ACTH basso/indosabile • Terapia steroidea: causa più freq • Tumori surrenalici: adenomi, raramente carcinomi ◦ F:M=5:1 ◦ No risposta a test funzionali dinamici (dxm, CRF) ◦ Androgeni bassi negli adenomi; alti nei carcinomi • Displasia surrenalica micronodulare: rara. Di solito fa parte del complesso di Cooley → Ipersecrezione di GH o PRL, mixomi, schwannomi) Dovuta a mutazione attivante della subunità 1alfa della PKA. -Iperplasia surrenalica macronodulare: insieme di patologie non ben inquadrate: • ACTH dipendenti: autonomia funzionale del surrene • ACTH indipendenti: s di Cushing da rec illegittimi (GIP, CA, 5HT, LH) Mutazioni del gene ARMC5. Segni e sintomi • Obesità a gibbo di bufalo: lipodistrofia con accumulo di adipe nella fossa sopraclaveare e nella zona cerv post • Obesità tronculare • Moon face • Perdita massa muscolare: arti con mm ipotrofici (palpazione → consistenza a pasta di pane) • Strie rubre e atofiche (smagliature) • Petecchie e porpore non vascolari • Irsutismo, acne, seborrea • DM/IGT • Ipertensione e ipokaliemia (attività mineralcorticoide dei gc e inibizione della sintesi di PG, IL e altre citochine vasodilatanti) • Disfunzioni sessuali: ◦ Calo libido, impotenza, sterilità ◦ Amenorrea (iperPRL) • OP e iperclacemia: no osteoprotegerina e osteocalcina • Calcolosi renale (ipercalciuria) • Alterazioni psichiche: agitazione psicomotoria, ansia, ipervigilanza, psicosi. Forse per antagonismo allosterico su GABAr • Scompenso cardiaco • Iperpigmentazione (SOLO forma ACTH dipendenti) NB: sintomi variabili in base a entità e durata dell'ipercortisolismo, sensibilità individuale e secrezioni steroidee associate. Diagnosi e terapia Screening, conferma, DD. Screening • Clinica • CLU 24h (colesterolo libero urinario), ripetere almeno 3 volte perchè molto variabile • Test di Liddle a basse dosi da overnight: dxm 1mg po prima di dormire → controllo di cortisolo e ACTH ematici il mattino dopo (diminuiscono in sogg standard) Conferma • Ripetere CLU • Ritmo di secrezione circadiano: studio dei liv plasmatici e salivari durante la giornata (particolare attenzione a sera/notte, quando deve esserci picco negativo) • Test di Liddle a dose media: dxm 2mg po prima di dormire per 2gg consecutivi DD Dosaggio ACTH 1. Basso → forma ACTH indipendente → a) Ridurre dosi terapia con gc orale b) TC/RMN addome per localizzazione → intervento chirurgico su surrenali in Ipotensione non presente nell'insufficienza secondaria perchè l'aldosterone è regolato solo in minima parte da ACTH. • Disturbi psichici • Nausea, vomito e diarrea (addome acuto non chirurgico) Forma cronica • Calo ponderale • Iperpigmentazione (POMC) • Ipotensione • Nausea, vomito, diarrea • Oligo/amenorrea • Perdita di peli pubici e ascellari (donne) • Tendenza a mangiare salato Diagnosi e esami di laboratorio Reperti li laboratorio: • Iponatremia • Iperkaliemia • Ipoglicemia • Iperazotemia (vasocostrizione vasi renali → IRA prerenale) • Leucocitosi (linfocitosi e eosinofilia) Esami da richiedere per diagnosi iniziale: • ACTH plasmatico : aumentata nell'Addison; assente in ipofisectomia • Cortisolo plasmatico: ridotto • PRA (attività plasmatica della renina): aumentata • Aldosterone plasmatico: ridotto • ACTH test: dà conferma nei casi border-line → si dà ACTH e si vede se le surrenali rispondono Diagnosi eziologica: • Ricerca autoAb: ◦ ACA: anti-centromero ◦ Anti 21 beta idrossilasi ◦ SCA: anti cellule steroidogenica • Dosaggio VLCFA (maschi) e RMN del SNC • TC addome per studio surreni • Indagini genetiche ◦ ACTHr ◦ DAX1=gene diff sessuale maschile ◦ SF1=fattore steroidogenico; da cercare se i surreni sono ipoplastici Terapia TOS per tutta la vita. -Mineralcorticoidi: fludrocortisone 0,05-0,2 mg/die -Glucocorticoidi: dose frazionata in 2-3 dosi a seconda del farmaco (2/3 mattina e 1/3 pomeriggio), per mimare il ritmo circadiano. Idrocortisone sarebbe ideale ma in Italia si usa cortisone acetato (meno costoso) 1 cp da 25 mg la mattina e mezza il pomeriggio. NB: la dose va aumentata in caso di: • Alte T (ipotensione) • Infezioni • Gravidanza (necessario tenere bassa la SHBG) -Androgeni deboli (dibattuta) Il deficit di adrenalina non viene corretto anche se dà predisposizione all'ipoglicemia. IPERTENSIONE Prevalenza del 25% nella popolazione adulta e del 60% in quella ultra60enne. Classificazione -Essenziale (95%): • PRA bassa: forme che precedono le manifestazioni cliniche del morbo di Conn • PRA intermedia • PRA alta: vasocostrizione simpatico-mediata -Secondaria (5%): • Renale: ◦ Nefrovascolare: ostruzione dell'arteria renale ◦ Nefroparenchimale: ostruzione glomeruli per flogosi, es glomerulonefriti • Endocrina: ◦ Renina: reninoma (raro tumore delle cellule iuxtaglomerulari) ◦ CA: feocromocitoma ◦ Cortisolo: Cushing ◦ Aldosterone: ▪ Pseudoiperaldosteronismo: sostnze esogene ad azione mineralcorticoide (es fludrocortisone). Aldosterone basso e diagnosi basata soprattutto sull'anamnesi. ▪ Iperaldosteronismo primitivo (morbo di Conn) • Adenoma secernente mono o bilaterale (65%) • Idiopatico: iperplasia bilaterale (30%) • Iperplasia surrenalica primitiva: monolaterale (1%) • Carcinoma surrenalico secernente (raro) • Familiare ◦ FH1: correggibile con gc (dxm) ◦ FH2 ◦ FH3 • Secrezione ectopica di aldosterone ▪ Iperaldosteronismo monogenico • S di Liddle: mutazione AD delle subunità beta e gamma del canale Na renale → canale non riconosciuto dall'ubiquitina ligasi E3 → aumentata attività • Iperplasia surrenalica congenita (11beta o 17alfa idrossilasi) • Apparente • Mutazioni del rec dell'aldosterone • S di Gordon: mutazione AD di PIEZO2 → malformazioni congenite multiple ▪ Tumori della zona glomerulare del surrene Morbo di Conn Caratteristiche dell'ipertensione che devono far sospettare m di Conn: • Soggetto giovane con o senza storia familiare (indagare per iperaldosteronismo sopprimibile da gc) • Ipertensione farmaco-resistente • Ipokaliemia basale con potassiuria > 30 mEq/24h • Ipokaliemia rapidamente indotta da diuretici • Incidentaloma surrenalico Clinica • Ipertensione • Ipokaliemia ( → alcalosi per uscita di K dalle cellule e ingresso di H) • Ipocalcemia → debolezza muscolare (73%): alcalosi aumenta il legame di Ca con le proteine plasmatiche • Poliuria e polidipsia (72 e 46% rispettivamente): 1. Iperaldosteronismo → ritenzione di H2O e Na → iniziale ritenzione urinaria 2. Quando insorge l'ipokaliemia → perdita della capacità di conc delle urine (rene meno se4nsibili ad ADH per meccanismo di compenso) → poliuria → a) Transiente ipernatriemia → polidipsia → poliuria b) Calo di VCE → polidpsia → poliuria • Ipostenuria (85%) • Urine alcaline: alcalosi → ipersecrezione di NH3 → urine alcaline anche se aumenta l'attività della H/K ATPasi delle cellule di tubulo dist e dotto collettore per meccanismo normokaliemizzante • Casi inoperabili La terapia medica consiste in: • Idratazione preoperatoria per evitare crisi ipotensiva postoperatoria • Fenossibenzamina e doxazosina: per os ◦ Blocco alfa1 postsinaptici → previene crisi ipertensive ◦ Blocco alfa2 presinaptici inibitori → previene crisi ipotensiva-ipoglicemica Deve essere iniziata subito dopo che i dati di lab hanno dimostrato presenza del feo (la terapia alfa litica NON interferisce con le metodiche di localizzazione). -Chirurgia laparoscopica: terapia di prima scelta. Procedura no touch: non si tocca il tumore con gli strumenti laparoscopici perchè secernerebbe grandi quantità di adrenalina INCIDENTALOMA SURRENALICO Lesione surrenalica scoperta accidentalmente nel corso di esami di imaging eseguiti per altra causa. • Picco incidenza=50-70aa (diagnosi di solito intorno ai 55aa) • Diametro 3-3,5 cm • Più freq in serie autoptiche (prevalenza 2-3%) che durante esami (0,64%) Esami: imaging, dosaggi ormonali Tecniche di imaging -Ecografia: operatore dipendente, ostacolata da obesità e meteorismo e va vedere meglio il surrene dx (finestra acustica del fegato). Bassa sensibilità per lesioni < 3 cm. -TC: sia diretta che con mdc -RMN: ottima alternativa alla TC. Fenomeno del chemical shift: 2 immagini sequenziali con e senza soppressione del segnale lipidico. -Scintigrafia con iodocolesterolo: utile per distinguere adenomi (benigni) da carcinomi, metastasi, cisti, ematomi/emorragie, lipomi, mielolipomi e masse pseudosurrenali. Adenoma benigno → aumento dell'uptake in corrispondenza dell'adenoma e accumulo variabile del marcatore nel surrene controlat a seconda dell'entità della soppressione causata dall'adenoma. -Scintigrafia con metomidato: distinzione lesioni captanti (surrene) da non captanti (extrasurrenali), non distingue adenomi da carcinomi. -FDG-PET: utile nei casi indeterminati: se positiva è suggestiva di lesione maligna. -Scintigrafia con MIBG: captazione → conferma della natura cromaffine della lesione. Una lesione è sospetta in caso di: • Struttura disomogenea • Microcalcificazioni • Forma e margini irregolare • Densità TC > 10 HU (diretta) • Dimensioni superiori a 4cm • Basso wash-out • No chemical shift alla RMN • No captazione scintigrafia I-colest • Positività alla PET-FDG • Crescita di volume al follow-up Indagini ormonali Primo e secondo livello. -Primo livello: -Secondo livello: Il rischio di evoluzione benigno → maligno è molto basso; più alto per lesioni > 3cm o ipercaptanti alla scintigrafia. Tale rischio è presente nei primi anni di follow-up, poi raggiunge un plateau (ma non si azzera). Follow up Non esiste un protocollo unico. Intervento se crescita > 1 cm. È importante indagare il profilo di una lesione surrenalica in caso di: • Carcinoma corticosurrenalico: follow up • Ipercortisolismo (anche subclinico): TOS post chirurgia • Feo: preparazione alla chirurgia CHIRURGIA DEL SURRENE Surrene=organo retroperitoneale • Dx: rapporti colo polo sup del rene dx, il fegato (da cui è separato dal peritoneo) e la v cava inf. Le vv surrenaliche sboccano direttamente nella v cava inf. • Sx: rapporto con polo sup e m med del rene sx, vena renale sx. Le vv surrenaliche sboccano nelle v renale sx. Rischi della surrenectomia: • Dx: possibile lesione della v cava → l'intervento è fatto in pneumoperitoneo (13-15 mmHg di CO2 nel cavo addominale) → embolia gassosa della v cava e rischio morte del pz. • Sx: lesione della v rebale sx; a volte può non essere riconosciuta in corso di intervento ma a distanza di qualche gg c'è una trombosi che occlude la v renale → infarto rosso del rene che deve essere rimosso. Indicazioni Essendo un intervento rischioso, la surrenectomia si esegue solo in caso di massa renale (iperplasia o tumori benigni/maligni), in particolare: • Adenoma secernente: necessaria la rimozione perchè il tumore produce ormoni • Massa tra 4-6 cm: viene sempre rimossa perchè un'ulteriore crescita potrebbe impedire l'intervento in laparoscopia. Se c'è una massa non secernente più piccola → controlli di imaging ravvicinati e se dopo un anno non è aumentata di dimensioni, non si opera. • Metastasi monolat in assenza di altre metastasi nell'organismo: va rimossa per evitare il rischio di recidive tumorali. Freq sono le metastasi di tumori: renali, mammari, polmonari. Il surrene è un organo predisposto a metastasi per 3 motivi: ◦ Minori difese immunitare ◦ Vascolarizzazione favorevole ◦ Stimoli ormonali Si deve sempre cercare di salvare un surrene perchè la TOS non rimpiazza completamente la funzione ghiandolare. Iter diagnostico Le patologie surrenali che arrivano all'attenzione del chirurgo sono: -Corticale: • Iperplasia ◦ Primitiva (ACTH soppresso): inizialmente monolat ma se si fa surrenectomia, spesso, la ghiandola rimanente va incontro a iperplasia compensatoria rendendo necessaria una nuova surrenectomia. In alcuni casi si riesce ad evitare l'iperplasia acompensatoria con una TOS che riduca la sintesi di ACTH ipofisario ◦ Secondaria (ACTH elevato): adenoma ipofisario ACTH secernente → iperplasia surrenale sempre bilat. ▪ Adenoma ipofisario singolo → viene rimosso e si risolve il problema