Sindrome di Klinefelter 47, Appunti di Psicologia Generale

Scarica Sindrome di Klinefelter 47 e più Appunti in PDF di Psicologia Generale solo su Docsity! Klinefeter Parole chiave Sindrome di Klinefelter 47, XXY Aneuploidia del cromosoma sessuale Punti chiave La sindrome di Klinefelter è una condizione genetica comune ma sottodiagnosticata con variabilità fenotipica significativa nell'infanzia. Il pediatra deve essere consapevole dell'aumentato rischio per il neurosviluppo, condizioni psicologiche e mediche associate un cromosoma X aggiuntivo. Nel prossimo decennio, prevediamo un forte aumento dei tassi di diagnosi con progressi nella genetica, in particolare le diagnosi prenatali e neonatali. La sindrome di Klinefelter (KS) è una malattia genetica comune caratterizzata da un ulteriore cromosoma X in individui maschi che portano a un cariotipo di 47, XXY. La sindrome clinica è stata descritta per la prima volta quasi 75 anni fa in diversi individui di sesso maschile con piccoli testicoli, alta statura, ginecomastia e azoospermia [1]. Il nostro costrutto di ciò che KS comporta è notevolmente cambiato da allora con l'identificazione dell'eziologia genetica nel 1959, epidemiologico studi sulle coorti di nascita negli anni '80, lo sviluppo di modelli di roditori e molti studi clinici osservazionali e interventistici su ragazzi e uomini con KS [2-4]. La caratterizzazione del profilo neuropsicologico, insieme alla diagnosi precoce, facilita la valutazione iniziale dello sviluppo e i servizi di intervento [5]. L'ottimizzazione del trattamento con testosterone può prevenire alcune delle manifestazioni fisiche del "classico fenotipo KS" [6]. La tecnologia riproduttiva avanzata (ART) ha reso possibile che quasi la metà degli uomini con KS precedentemente ritenuti sterili avesse l'opportunità di avere un figlio biologico [7,8]. Nonostante questi progressi scientifici, i meccanismi molecolari sottostanti alla base dell'insuccesso testicolare primario e l'eterogeneità fenotipica delle caratteristiche fisiche e neurocognitive osservate in KS rimangono elusivi. In questa recensione, forniremo al pediatra un aggiornamento su ciò che è noto sulle manifestazioni cliniche e le attuali raccomandazioni terapeutiche per ragazzi e uomini con KS. La tabella 1 fornisce un riepilogo delle attuali raccomandazioni sul trattamento. EPIDEMIOLOGIA E DIAGNOSI KS è l'aneuploidia sessuale cromosomica più comune, con tassi di prevalenza stimati compresi tra 1 su 448 e 1 su 917 nascite maschili [9-14]. Un'analisi comparativa degli studi sul karyotyping neonatale pubblicati negli anni '60 e '70 e gli studi pubblicati negli anni '70 -'80 hanno riportato un aumento della prevalenza di KS [14]. Una crescente prevalenza di KS potrebbe teoricamente essere spiegata dall'aumento dell'età materna, dall'aumento di errori di derivazione ambientale nella meiosi paterna I e dal decremento del tasso di terminazione elettiva per KS prenatally diagnosticato, anche se questa crescente prevalenza deve essere confermata e ulteriormente valutata [12,14 , 15]. Gli studi epidemiologici sulle aneuploidie del cromosoma sessuale sono stati limitati ai cittadini industrializzati e, a nostra conoscenza, non sono stati riportati casi di differenze etniche nella prevalenza di KS. Attualmente, vi è una significativa discrepanza tra la prevalenza nota di KS sulla base di studi di screening neonatale e il tasso di diagnosi clinica. Si stima che solo il 25% -35% degli individui maschi con KS siano diagnosticati nel corso della loro vita, mentre il restante 65% -75% non è stato diagnosticato. Uno studio nel Regno Unito ha stimato che di tutti i casi previsti, circa il 10% delle diagnosisono fatti nel periodo prenatale, il 6% nell'infanzia o nell'adolescenza, e19% in età adulta [16]. Il numero limitato di bambini diagnosticati prima della pubertà è tipicamente identificato a causa di genitali sottosviluppati, ipotonia, ritardi dello sviluppo o problemi di apprendimento e comportamento. Le diagnosi effettuate nell'adolescenza sono secondarie a piccole dimensioni del testicolo, ginecomastia oraramente, pubertà incompleta. Gli adulti sono più comunemente diagnosticati per l'infertilità, tuttavia, può presentare sintomi di ipogonadismo [13]. Il basso tasso di diagnosi nella popolazione pediatrica è dovuto a una combinazione di fattori, tra cui caratteristiche sottili o non riconosciute che si sovrappongono a bambini tipici e pratiche di test genetici della maggior parte dei pediatri che non coprono le più comuni caratteristiche dello sviluppo neurologico in KS, come le disabilità di lettura odisturbi del linguaggio. Inoltre, sebbene la maggior parte dei ragazzi con KS presenterà difficoltà di sviluppo e / o di sviluppo lieve o moderato, vi è eterogeneità fenotipica e circa un quarto dei ragazzi con KS non presenta queste sfide [5]. Infine, sembra esserci un ritardo nella diagnosi rispetto a quando i genitori prima hanno espresso preoccupazione per il loro bambino al proprio medico, in particolare per le preoccupazioni di sviluppo [17]. Quando i problemi genitoriali iniziali erano dovuti a ritardi di sviluppo, c'erano in media 4,8 anni prima che i test genetici confermassero KS. Il ritardo nella diagnosi era di soli 2 anni quando la preoccupazione dei genitori era lo sviluppo puberale, il microrchidismo o la ginecomastia; tuttavia, l'età media della diagnosi in quella coorte era ancora maggiore di 20 anni [17]. Pertanto, il riconoscimento delle caratteristiche di KS da parte del pediatra può comportare un aumento del tasso di diagnosi e una cura più appropriata. La diagnosi di KS è fatta con cariotipo prenatale o postnatale o microarray di DNA. Storicamente, lo screening prenatale mediante ecografia e / o marcatori biochimici del siero materno ha aumentato drasticamente l'identificazione di gravidanze a rischio di aneuploidie autosomiche, tuttavia le gravidanze KS non sono riuscite a correlare con questi marker di screening. Tuttavia, la nuova tecnologia di screening genetico prenatale, denominata test prenatale non invasivo (NIPT), analizza il DNA fetale privo di cellule circolanti I risultati della più lenta chiusura delle placche epifisarie secondarie all'ipogonadismo, la sovraespressione di SHOX è stata anche implicata nella velocità di crescita accelerata e nell'alta altezza osservata nei trisomie dei cromosomi sessuali [28]. Ulteriori studi hanno analizzato i modelli di espressione genetica differenziale negli uomini con KS rispetto ai controlli maschili e femminili con la speranza di chiarire le differenze nell'espressione genica e nella regolazione. Nel 2007, Vawter e colleghi [29] hanno confrontato 11 uomini con KS con 6 individui XY di matrice di espressione dell'intero genoma ed identificato l'espressione differenziale di 129 geni, 14 dei quali erano geni legati all'X e molti dei quali mostravano correlazione con la cognizione verbale. Ulteriori studi che valutano le differenze di espressione genetica nel cervello, nei testicoli e nel sangue suggeriscono inoltre che anche i geni autosomici sono espressi in modo differenziale in KS [30-32]. Più recentemente, Zitzmann e colleghi [33] hanno confrontato modelli di espressione genica di 132 individui maschi con KS con controlli maschili e femminili. Questo studio ha identificato l'espressione genica differenziale in 36 geni totali (21 X-linked e 15 autosomici) rispetto ai controlli maschili e 86 geni totali rispetto ai controlli femminili (46 Y-linked, 10 X-linked e 30 autosomica). È noto che molti di questi geni X- linked identificati sfuggono all'inattivazione di X e sono coinvolti in percorsi associati a reperti fisici fenotipici comunemente visti in KS e quindi considerati probabili candidati alla fisiopatologia di KS. Comprendere il ruolo delle differenze di espressione genica differenziale in KS è reso più complesso dalla recente scoperta di variazioni del numero di copie aumentate dei geni del cromosoma X in KS rispetto al tipico individui maschili e femminili, la maggior parte dei quali erano duplicati e geni cadenti contenuti nei cromosomi sessuali. Questa equalizzazione genetica è ottenuta attraverso un processo di inattivazione di X, in cui uno dei cromosomi X in ogni cellula femminile viene silenziato a caso, lasciando attivo solo un cromosoma X transcriptionally. Nei casi di aneuploidia del cromosoma X, ciascun cromosoma X superiore a 1 è inattivato da questo stesso meccanismo. Tuttavia, 2 regioni omologhe dei cromosomi sessuali, noti come regioni pseudoautosomali (PAR1 e PAR2), così come un ulteriore 5% al 15% dei geni del cromosoma X, inattivazione di fuga e sono espressi da entrambi i cromosomi X [26,27]. Una copia extra di questi geni "escapee" è quindi trascrizionalmente attiva in individui maschi con KS, e la sovraespressione porta quindi a un eccesso di mRNA e di prodotto genico, influenzando successivamente i percorsi cellulari e di sviluppo influenzato da questi geni. L'osservazione che il fenotipo clinico devia progressivamente man mano che il numero di cromosomi sessuali soprannumerari aumenta ulteriormente supporta questa teoria. Questa sovraespressione dei geni di escapee continua ad essere pesantemente studiata come un probabile meccanismo che porta al fenotipo e all'impatto variabilità fenotipica in KS. Un esempio di un gene dell'evapo legato a X è il gene dell'omeobox a bassa statura (SHOX), che ha dimostrato un impatto del dosaggio genico negli SCA. SHOX si trova all'interno della regione pseudoautosomale (PAR1) del cromosoma X e codifica un fattore di trascrizione espresso nello scheletro in via di sviluppo che influenza l'altezza. La bassa statura osservata nella sindrome di Turner (45, X) è stata determinata a causa dell'aploinsufficienza di SHOX. Sebbene statura alta in KS parzialmente I risultati della più lenta chiusura delle placche epifisarie secondarie all'ipogonadismo, la sovraespressione di SHOX è stata anche implicata nella velocità di crescita accelerata e nell'alta altezza osservata nei trisomie dei cromosomi sessuali [28]. Ulteriori studi hanno analizzato i modelli di espressione genetica differenziale negli uomini con KS rispetto ai controlli maschili e femminili con la speranza di chiarire le differenze nell'espressione genica e nella regolazione. Nel 2007, Vawter e colleghi [29] hanno confrontato 11 uomini con KS con 6 individui maschi XY mediante un array di espressione del genoma intero e identificato l'espressione differenziale di 129 geni, 14 dei quali erano geni legati all'X e molti dei quali mostravano una correlazione con la cognizione verbale. Ulteriori studi che valutano le differenze di espressione genetica nel cervello, nei testicoli e nel sangue suggeriscono inoltre che anche i geni autosomici sono espressi in modo differenziale in KS [30-32]. Più recentemente, Zitzmann e colleghi [33] hanno confrontato modelli di espressione genica di 132 individui maschi con KS con controlli maschili e femminili. Questo studio ha identificato l'espressione genica differenziale in 36 geni totali (21 X-linked e 15 autosomici) rispetto ai controlli maschili e 86 geni totali rispetto ai controlli femminili (46 Y-linked, 10 X-linked e 30 autosomica). È noto che molti di questi geni X-linked identificati sfuggono all'inattivazione di X e sono coinvolti in percorsi associati a reperti fisici fenotipici comunemente visti in KS e quindi considerati probabili candidati alla fisiopatologia di KS. Comprendere il ruolo delle differenze di espressione genica differenziale in KS è reso più complesso dalla recente scoperta di una copia maggiorevariazioni numeriche dei geni del cromosoma X in KS rispetto ai tipici individui maschili e femminili, la maggior parte dei quali erano duplicati e cadenti in aree che sfuggivano all'inattivazione dell'X [34]. Sono necessari ulteriori studi per studiare i meccanismi regolatori che influenzano l'espressione genica differenziale, non solo nei geni dell'ospite, ma anche nell'intero genoma in relazione a KS. Inattivazione X storta Un altro meccanismo genetico che può portare alla variazione fenotipica in KS è l'inattivazione dell'X. Tipicamente, l'inattivazione dell'X è un processo casuale che determina un rapporto tra alleli attivi e cromosomi X (al di fuori dei PAR) di circa il 50%. Inattivazione X asimmetrica, definita come una metilazione superiore all'80% di 1 allele, risulta dall'inattivazione preferenziale di uno specifico cromosoma. Gli studi che hanno analizzato l'inattivazione X storta in pazienti con KS hanno consentito di individuare meno del 10% a più del 40% dei soggetti con deviazioni e risultati contrastanti riguardo all'associazione di caratteristiche fenotipiche con inclinazione [35-37]. Nel 2014, la valutazione di Skakkebaek e colleghi [38] su 73 individui maschi con KS non ha trovato alcuna associazione tra inattivazione X distorta e cognizione o variazione fenotipica psicologica. Hanno tuttavia trovato una correlazione significativa tra l'inattivazione X asimmetrica e il volume minore di materia grigia nell'insula sinistra del cervello. L'area della corteccia insulare del cervello gioca un ruolo importante nell'elaborazione sociale, emotiva e mentale, che sono tutti influenzati in modo variabile in KS [39]. Occorre prestare cautela nell'interpretazione dei risultati di qualsiasi studio di inattivazione della X, tuttavia, poiché l'inattivazione della X viene tipicamente misurata nel sangue periferico ma può variare tra i tessuti. Inoltre, gli effetti di inattivazione X asimmetrica rimangono dipendenti dai polimorfismi e dall'attività dei geni espressi dal cromosoma più attivo, che varia tra individui. Origine genitoriale Diversi studi hanno analizzato la variabilità fenotipica nel KS in base all'origine genitoriale del cromosoma X soprannumerario e alla possibile espressione differenziale degli alleli materni versus paterni. Ad oggi, questi risultati sono stati incoerenti. Sebbene la maggior parte degli studi non sia in grado di stabilire una correlazione significativa tra origine parentale e variabilità fenotipica [36,38,40,41], alcuni studi hanno dimostrato una maggiore incidenza di reperti quando l'Xcromosoma soprannumerario era derivato da paternità, inclusi problemi di sviluppo, steroidogenesi alterata, aumento dell'ematocrito, pubertà successiva, insulino-resistenza e reperti cardiaci di un tempo QTc più breve [33,42,43]. Polimorfismi genici Un altro gene di interesse in KS è il gene del recettore degli androgeni (AR), che si trova sul cromosoma X e contiene una ripetizione trinucleotidica CAG altamente polimorfica, con un intervallo normale di ripetizioni da CAG a 9 a 37 [36,44,45]. Gli studi hanno correlato la lunghezza di ripetizione CAG con effetti androgeni fisiologici, in cui l'attività del recettore è inversamente correlata alla durata della ripetizione CAG [36]. Diversi studi hanno dimostrato che la lunghezza di ripetizione CAG è correlata con le caratteristiche variabili del fenotipo KS. Gli studi hanno riportato una correlazione della lunghezza di ripetizione del CAG lungo (bassa attività del recettore) con altezza, estensione del braccio, probabilità di ginecomastia, piccoli testicoli, colesterolo HDL, ematocrito e successiva riattivazione dell'asse pituitario-testicolare, tutti caratterizzati da un fenotipo KS più "grave" [36,41,46]. Ulteriori studi hanno anche dimostrato correlazioni di breve durata di ripetizione CAG (alta attività del recettore) a lunghezza del pene più lunga, densità ossea più alta e maggiore probabilità di avere una relazione stabile o un impiego professionale [36,43,47]. Non tutti gli studi hanno supportato correlazioni fenotipiche con il numero di ripetizioni CAG, tuttavia, incluso uno studio su 73 uomini con KS in cui non c'era correlazione con la variazione fenotipica psicologica [38], e uno studio su 50 ragazzi con KS in cui non c'era alcuna relazione con sviluppo cognitivo o motorio [48]. Consulenza genetica La consulenza genetica in KS è importante in molteplici contesti, tra cui l'impostazione di una diagnosi prenatale, casi pediatrici / adolescenti con una nuova diagnosi e in età adulta. Per i genitori con una diagnosi intrauterina di KS, è importante per loro sapere che non vi è un aumento del rischio di aborto spontaneo [49]. La consulenza prenatale o pediatrica dovrebbe fornire una rappresentazione completa della variabilità fenotipica in KS, oltre a includere raccomandazioni per lo sviluppo valutazioni / interventi, valutazioni neuropsicologiche / supporti accademici, valutazioni / supporti sociali ed emotivi, valutazioni mediche indicate, compresa la valutazione endocrinologica per la sostituzione del testosterone, le attuali opzioni riproduttive, i tempi e l'approccio alla divulgazione e le informazioni relative ai gruppi di supporto sia locali che nazionali [50]. La consulenza riguardante la fertilità e le opzioni per generare figli in KS è cambiata significativamente negli ultimi dieci anni con l'avanzare della tecnologia riproduttiva. Storicamente la presenza di infertilità in KS era considerata universale e l'azoospermia continua variabilità attesa attorno alla media da bassa a sopra la media seguendo una distribuzione standard [3,5,75]. A tale riguardo, molte persone con KS non saranno significativamente influenzate da preoccupazioni cognitive e raggiungeranno il successo in attività accademiche, personali e di carriera. D'altra parte, sono state mostrate discrepanze statisticamente significative rispetto alla popolazione generale e ai controlli dei fratelli biologici. La media globale per gli individui con KS diminuisce negli anni '90 e tra i 5 ei 10 punti inferiore rispetto alla popolazione e controlli di pari livello [66,76-78]. Nella maggior parte degli studi, i punteggi IQ verbali sono inferiori rispetto ai punteggi IQ di Performance / Nonverbal, ed è proprio questi deficit nel dominio concettuale verbale che spiegano l'inclinazione verso il basso del QI completo [75]. Sotto questo aspetto, le abilità di ragionamento non verbale, visivo percettivo e spaziale sono spesso un'area di forza relativa alle debolezze del ragionamento verbale. I punti deboli nelle abilità verbali si allineano con i profili linguistici del linguaggio comunemente mostrano difficoltà in molti domini legati alla lingua, e i disturbi del linguaggio possono essere identificati nel 50-75% dei ragazzi con KS fino all'adolescenza [66,67,79]. Generalmente, le abilità di base del vocabolario ricettivo ed espressivo sono intatte. Man mano che le competenze linguistiche avanzano e diventano più complesse, i deficit linguistici di livello superiore sono comuni, compresa la scarsa conoscenza dei concetti verbali difficoltà di elaborazione verbale, bassa velocità di elaborazione verbale, diminuzione della fluenza verbale, problemi di recupero della parola, difficoltà di comunicazione sociale e difficoltà con la costruzione narrativa a tempo indeterminato [62,66,77,79-82]. Comprendere il comportamento degli individui maschi con KS nel contesto delle loro abilità linguistiche è importante, sia in termini di elaborazione del linguaggio che di formulazione delle risposte verbali. Ad esempio, l'elaborazione verbale più lenta può creare situazioni altamente verbali, come lezioni in aula o interazioni interpersonali, più stimolanti o provocatori di ansia, e la difficoltà con il recupero delle parole e / o la formulazione del linguaggio può quindi influenzare la velocità e il contenuto delle risposte verbali sia educative che impostazioni sociali. La terapia del linguaggio parlato può continuare a svolgere un ruolo importante oltre lo sviluppo precoce del linguaggio e il linguaggio del linguaggio la valutazione è raccomandata per tutti i bambini e gli adolescenti con KS che mostrano difficoltà comportamentali, sociali o educative per determinare se possono essere utili terapie che affrontino le abilità linguistiche di livello superiore e il linguaggio sociale / pragmatico. Negli anni scolastici, i ragazzi con KS sono a più alto rischio rispetto al generale popolazione per disabilità dell'apprendimento basato sulla lingua, compresa la dislessia [83,84]. L'occorrenza varia tra il 50% e l'80% [62,66,78] e la storia familiare della disabilità dell'apprendimento aumenta questo rischio [85]. Più in generale, circa l'80% dei ragazzi con KS richiede una qualche forma di supporto specialistico a scuola per l'apprendimento basato sulla lingua o problemi di lettura [62]. Questo è tipicamente fornito sotto forma di Piano di istruzione individualizzato (IEP) o piano 504, ed è così raccomanda vivamente ai fornitori di assumere una posizione assertiva nei confronti del sostegno all'intervento e ai supporti educativi. Il crollo del supporto e dell'intervento tende a creare ritardi significativi che sono difficili da rimediare. Si raccomandano approcci terapeutici basati sull'evidenza per disturbi della lettura come LindaMood-Bell o Orton-Gillingham, sia attraverso l'educazione speciale e / o la terapia di lettura privata. L'alta prevalenza delle difficoltà di apprendimento in KS giustifica la valutazione periodica neuropsicologica per tutti i bambini con KS, a partire dalla scuola elementare in cui l'alfabetizzazione precoce si sta sviluppando e i deficit sono più semplici da affrontare. Viene quindi raccomandata una rivalutazione delle capacità cognitive e accademiche circa ogni 3 anni, in quanto in alcuni individui non possono insorgere deficit fino a quando il materiale non diventa più complesso e astratto con l'età. Se la mancanza di una diagnosi di disabilità dell'apprendimento formale squalifica uno studente da un PEI o da supporti educativi, allora sostenendo i servizi sotto il le condizioni mediche / sanitarie di KS con apprendimento associato e deficit di funzionamento esecutivo sono spesso efficaci per fornire supporto aggiuntivo. Studi neuropsicologici in KS hanno anche identificato coerentemente un aumento del rischio di deficit nella funzione esecutiva (EF), tra cui attenzione, memoria di lavoro, flessibilità cognitiva, iniziazione al compito, scioltezza e inibizione [86-90]. La disfunzione esecutiva può avere ampi effetti in tutti i contesti domestici, scolastici e occupazionali, dove spesso sono necessari ulteriori supporti per l'avvio, l'organizzazione e l'esecuzione di compiti e incarichi. Recenti ricerche su KS hanno anche collegato una diminuita EF e l'inibizione a maggiori difficoltà comportamentali, compresa l'aggressività, il comportamento da infrangere le regole e i problemi di pensiero [91]. La valutazione neuropsicologica ed educativa nel KS dovrebbe includere una valutazione diretta dell'EF, e genitori e insegnanti dovrebbero essere istruiti sulle manifestazioni comportamentali delle difficoltà di EF, così come su interventi e supporti efficaci, che dovrebbero essere inclusi come parte di un piano educativo completo. Vi è un aumento del rischio per i problemi di attenzione e il tasso di diagnosi di deficit dell'attenzione / iperattività (ADHD) varia dal 36% al 63% [48,92,93]. La distrazione e i sintomi disattenti sono più comuni di iperattività e impulsività. È importante per i bambini con KS che hanno difficoltà di attenzione ad avere una valutazione neuropsicologica che include la valutazione dell'attenzione e EF, così come altre comorbidità che potrebbero presentarsi come disattenzione, come difficoltà di apprendimento, disturbi del linguaggio o ansia [77,94, 95]. Vi è una risposta positiva al trattamento dei sintomi di ADHD con farmaci ADHD stimolanti o non stimolanti in circa il 75% dei pazienti, e quindi una prova di farmaci (s) dovrebbe essere raccomandata secondo le linee guida di trattamento standard ADHD. Tuttavia, come con altri disordini dello sviluppo neurologico, i farmaci devono essere iniziati a una dose più bassa e avanzati in modo conservativo durante il monitoraggio degli effetti collaterali, e il contributo delle comorbidità, come ansia o difficoltà di apprendimento, dovrebbe essere considerato se c'è scarsa risposta ai farmaci o effetti collaterali . In casi complessi o difficili, rinvio Si consiglia la pediatria evolutiva o la psichiatria infantile per la gestione dei farmaci. Comportamento / sviluppo socio-emotivo Gli studi riportano una serie di caratteristiche comportamentali e rischi psicologici che possono essere associati a KS, tra cui difficoltà comportamentali, immaturità sociale-emotiva, bassa tolleranza alla frustrazione, diminuzione dell'autostima e sensibilità emotiva, oltre a tassi più elevati di ansia e preoccupazioni depressive [5 , 56,69,91,96-99]. Come con altre caratteristiche associate, vi è un'ampia variabilità nella presenza e nella gravità di questi sintomi tra individui con KS. Comportamentale e le preoccupazioni emotive dovrebbero essere esaminate di routine, con riferimenti per ulteriori valutazioni psicologiche e terapia / consulenza, se necessario. Consiglieri e terapeuti spesso devono modificare approcci terapeutici a causa della presenza di disturbi del linguaggio e difficoltà con l'autoespressione, e quindi identificare un terapeuta con esperienza di lavoro con i bambini con ritardi o disabilità è utile. Gli approcci di terapia occupazionale per insegnare strategie di autoregolazione basate sul sensoriale sono spesso meno verbali e possono avere molto successo per i pazienti con KS durante l'infanzia. Il trattamento farmacologico psicofarmacologico deve essere preso in considerazione nell'infanzia fino all'età adulta per affrontare la regolazione comportamentale o emotiva, l'ansia o la depressione se questi sintomi influenzano il funzionamento domestico, scolastico e / o sociale. Difficoltà sociali e tassi elevati di sintomi di autismo sono stati descritti anche in KS [82]. La maggior parte degli studi si è concentrata sulla descrizione dei sintomi dell'autismo, che hanno identificato caratteristiche come la diminuzione dell'attenzione sociale, la diminuzione delle abilità empatiche, la difficoltà nell'interpretazione delle espressioni facciali e il sociale difficoltà di comunicazione [67,100-102]. Gli studi che hanno incluso la valutazione diagnostica diretta per i disturbi dello spettro autistico (ASD) sono più limitati e riportano un tasso del 27% in una coorte olandese (n = 51) usando un colloquio autistico diagnostico standardizzato denominato ADI-R [92], e un tasso del 10% in una coorte americana (n ¼ 20) utilizzando una batteria che include l'ADI-R e la valutazione diretta tramite le scale di osservazione diagnostiche autismo (ADOS) [5]. Altri due studi che hanno valutato i tassi di precedenti diagnosi cliniche di ASD nella loro coorte con KS hanno anche riportato circa il 10% di ASD [67.100]. Recenti studi importanti che confrontano i sintomi dell'autismo e la neuroanatomia in XXY con un gruppo con autismo idiopatico hanno dimostrato che sebbene i questionari comportamentali indicassero sintomi autistici simili tra i gruppi, vi erano significative differenze neuroanatomiche in XXY rispetto all'ASD idiopatico, suggerendo che i sintomi di autismo nei rispettivi gruppi potrebbero hanno, almeno in parte, eziologie diverse [102]. Presi insieme, questi studi sostengono che l'ASD è un importante considerazione clinica in KS. Lo screening per l'ASD dovrebbe iniziare nella prima infanzia secondo le raccomandazioni dell'American Academy of Pediatrics, con rinvio per la valutazione ASD se indicato dai risultati dello screening o se ci sono altre preoccupazioni per l'ASD o lo sviluppo sociale sollevato da genitori, insegnanti o altri fornitori. Durante la valutazione delle preoccupazioni sociali o ASD, è importante e talvolta sfumato differenziare lo sviluppo sociale atipico e la diminuzione della reciprocità dell'ASD dall'immaturità socio-emotiva e / o dai deficit del linguaggio espressivo comuni in KS che possono entrambi avere un impatto anche sui rapporti sociali con i coetanei. Inoltre, è comune che le preoccupazioni sull'ASD diventino più evidenti in ragazzi con KS, poiché le interazioni sociali diventano più complesse oltre i primi anni di vita, e quindi la valutazione ASD dovrebbe essere inclusa in una valutazione psicologica per problemi sociali o comportamentali. La diagnosi di ASD può essere importante per guidare servizi e supporti, nonché per aiutare le famiglie, gli educatori e gli altri a comprendere e supportare meglio lo sviluppo sociale del ragazzo con KS. Gli studi che hanno richiamato la partecipazione dei soggetti da contesti clinici hanno riportato tassi elevati di un numero di condizioni psichiatriche più complesse, tra cui disturbo bipolare e disturbi dello spettro psicotico, con sintomi di paranoia, pensiero delirante e allucinazioni [92,101,103]. Il ricovero per disturbi associati alla psicosi è riportato come piccolo in KS, ma aumentato rispetto al popolazione generale [104]. Pertanto, i fornitori dovrebbero essere consapevoli di questo aumento del rischio e fare rinvii alle cure psichiatriche se i pazienti oi genitori sollevano dubbi. Sebbene abbiamo enfatizzato molte diverse caratteristiche cognitive, comportamentali e sociali che possono essere associate a KS, è ancora importante sottolineare la variabilità del fenotipo e l'importanza di identificare anche aree di punti di forza e talento in ogni individuo. Sebbene possano essere necessarie terapie e supporti per aree di difficoltà, è ugualmente importante incoraggiare opportunità costruttive per lo sviluppo in aree di perioperatori e la ginecomastia può ripresentarsi postoperatoria [125]. Raccomandiamo il rinvio a un endocrinologo a circa 10 anni o al primo segno di pubertà, a seconda di quale sia il primo. Questa visita iniziale è in gran parte educativa e stabilisce un rapporto. I ragazzi con KS che presentano segni clinici di pubertà devono essere monitorati con esame puberale e valutazione di laboratorio con siero LH, FSH e testosterone circa ogni 6 mesi. Attualmente non ci sono linee guida universalmente accettate per quando (o se) avviare la sostituzione degli androgeni. Un'opzione è in attesa di evidenti evidenze biochimiche e / o cliniche di ipogonadismo con LH elevata, testosterone basso o in calo e presenza di ginecomastia, scarsa massa muscolare, affaticamento o virilizzazione incompleta. Un altro approccio è quello di iniziare il testosterone a basse dosi quando l'LH è aumentato al di fuori del range normale per lo sviluppo puberale. Un'opzione più aggressiva sarebbe iniziare il testosterone nella pubertà precoce prima di qualsiasi prova evidente di insufficienza gonadica. Uno studio controllato randomizzato che si sta attualmente iscrivendo ipotizza benefici psicosociali e motori a basse dosi trattamento con testosterone nella pubertà precoce (NCT01585831). Fino a quando non saranno disponibili ulteriori prove da studi di ricerca, la preferenza del paziente e dei genitori dovrebbe essere presa in grande considerazione nel determinare i tempi della sostituzione degli androgeni. Sebbene siano disponibili molte formulazioni di testosterone, le opzioni per gli adolescenti sono generalmente limitate alle iniezioni di testosterone o gel di testosterone topico, poiché altre formulazioni non consentono incrementi di dosaggio abbastanza piccoli o non sono ben tollerate dai ragazzi adolescenti [7]. Le iniezioni sono state usate per decenni e la maggior parte degli endocrinologi ha familiarità con il loro uso. Le iniezioni possono essere somministrate a domicilio o presso l'ufficio del medico di base, e il dosaggio è tipicamente titolato in base alla sintomatologia e all'esame psichico. Gli svantaggi delle iniezioni includono la presenza di picchi e depressioni nel testosterone sierico e l'inconveniente e / o il dolore degli spari. I gel per testosterone topici sono più recenti e potrebbero non essere coperti da tutte le compagnie assicurative. Se si inizia con il gel, si consiglia il più piccolo incremento della potenza più bassa disponibile come dose iniziale, con l'obiettivo di raggiungere concentrazioni sieriche di testosterone nell'intervallo normale per lo stadio puberale. Gli svantaggi dei gel includono la necessità di applicazione quotidiana, irritazione della pelle o problemi sensoriali. Occasionalmente anche le dosi di gel disponibili più basse sono troppo alte per alcuni ragazzi puberali, il che può portare a concentrazioni elevate di testosterone e conseguente rapida progressione puberale e / o fusione prematura delle placche di crescita. Iniezioni a rilascio prolungato o palline di testosterone vengono sempre più utilizzate negli Stati Uniti; tuttavia, questi non sono raccomandati fino alla tarda adolescenza o età adulta quando sono state stabilite esigenze di dose costante. Età adulta Il focus di questa recensione preclude una discussione completa sulla funzione testicolare negli uomini adulti con KS. In breve, la dimensione del testicolo è universalmente piccola e solitamente ferma, poiché le cellule germinali che dovrebbero costituire la maggior parte del volume del testicolo negli adulti sono profondamente ridotte in KS [122]. È importante notare, tuttavia, che i genitali maschili hanno altrimenti struttura, dimensioni e funzione normali. Quasi tutti gli uomini non trattati con KS nonmosaico presenteranno livelli elevati di LH e FSH, con testosterone basso o basso-normale e inibizione B e AMH bassa o non rilevabile [7]. La sostituzione del testosterone dovrebbe essere offerta a tutti gli uomini con evidenza di ipogonadismo ipergonadotropo, anche se sono asintomatici, poiché molte manifestazioni di insufficienza gonadica possono essere sottili. The Endocrine Society ha pubblicato linee guida per sostituzione del testosterone negli uomini con ipogonadismo [126]. L'azoospermia è quasi universale; tuttavia, il concetto di "infertilità universale" in KS è cambiato drasticamente con la tecnica ART dell'estrazione degli spermatozoi testicolari (TESE) seguita dall'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) [8]. Utilizzando queste tecniche, durante la microchirurgia si possono identificare piccole tasche di tessuto testicolare che producono alcuni spermatozoi, che vengono poi estratti e iniettati attraverso l'ICSI in un ovulo recuperato, seguito da fecondazione in vitro. Attualmente, percentuali di successo dal 50% al 75% sono riportate negli uomini adulti con KS che cercano la paternità biologica usando TESE e ICSI [127,128]. Gli studi hanno non ha trovato predittori coerenti per i quali le persone avranno maggiori probabilità di avere successo con il TESE, anche se il mosaicismo con una linea cellulare 46, XY può avere un esito più favorevole e l'età avanzata (in particolare più di 30 anni), è stato segnalato per avere un esito favorevole [129,130]. Molti centri a livello internazionale hanno esplorato il TESE per la crioconservazione dello sperma da adolescenti con KS, e gli attuali tassi di successo non superano costantemente quelli raggiunto in età adulta [127,131]. Sulla base di queste prove e della relativa novità del campo, raccomandiamo che le famiglie siano informate della ricerca attiva e promettente in questo campo e che la consultazione con un urologo riproduttivo sia offerta a tutte le famiglie, adolescenti o adulti interessati con KS che cercano più informazioni e opzioni relative alla fertilità. Le procedure invasive per la conservazione della fertilità nell'infanzia o negli adolescenti non sono attualmente di routine pratica al di fuori dei protocolli di ricerca, anche se questo potrebbe cambiare con l'avanzare della tecnologia. Inoltre, numerosi studi riportano un potenziale di fertilità simile per gli individui maschi con KS con precedente esposizione al testosterone esogeno [127,128,130]; pertanto, il trattamento con testosterone non deve essere trattenuto da soggetti maschi ipogonadici per futuri problemi di fertilità. ALTRI ASPETTI MEDICI Insulino-resistenza e disturbi cardiovascolari Gli adulti con KS hanno un'alta prevalenza di disturbi legati all'insulino-resistenza, inclusi diabete mellito di tipo 2, dislipidemia e grassi malattia del fegato [132]. La sindrome metabolica, una costellazione di segni, tra cui la grande circonferenza della vita, la dislipidemia, l'elevata glicemia a digiuno e l'ipertensione, è presente in circa il 50% degli uomini con KS [133-135]. La presenza di queste condizioni si correla con la composizione anormale del corpo (in particolare l'adiposità addominale) e l'ipogonadismo [135]. Insieme, il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari producono un tasso di mortalità standardizzato di 5,8 negli adulti con KS [136]. Molto meno lavoro è stato fatto nei bambini con KS; tuttavia, studi recenti hanno riscontrato un'elevata prevalenza delle caratteristiche della sindrome metabolica e una percentuale elevata di grasso corporeo in questa popolazione [137,138]. È importante sottolineare che le caratteristiche della sindrome metabolica nei ragazzi con KS sembrano essere indipendenti dall'età o dall'indice di massa corporea (BMI). La consulenza su una dieta sana e un regolare esercizio fisico è indispensabile sin dalla tenera età. Raccomandiamo lo screening del colesterolo con un pannello lipidico a digiuno all'età di 9- 11 anni e dopo la pubertà completata (in linea con le raccomandazioni dell'American Academy of Pediatrics per tutti i bambini), e prima se sono presenti ulteriori fattori di rischio [139]. Il pannello lipidico deve essere ripetuto durante la pubertà se il pannello precedente era anormale o se erano presenti ulteriori fattori di rischio, come obesità, ipogonadismo non trattato o uso antipsicotico atipico. Il rischio di malattia vascolare periferica e malattia tromboembolica è aumentato negli individui maschi con KS, con conseguente aumento significativo della mortalità [136]. Anche la stasi venosa e le ulcere delle gambe ricorrenti sono abbastanza comuni [140,141]. Sebbene queste condizioni siano più comuni con l'età, abbiamo avuto diversi adolescenti con KS che hanno sviluppato trombo venoso in situazioni a rischio, come con un catetere venoso centrale o un intervento chirurgico con immobilizzazione. Considerare le misure di profilassi dovrebbero essere prese in considerazione se un adolescente o un giovane adulto si trova in una situazione clinica che può predisporre alla coagulazione. Salute delle ossa Studi condotti su uomini adulti con KS riportano una minore densità minerale ossea e una maggiore morbilità e mortalità per fratture dell'anca e della colonna vertebrale [136,142]. Si ipotizza che l'ipogonadismo contribuisca a questi risultati; tuttavia, un modello di topo suggerisce che il cromosoma X aggiuntivo produca una struttura ossea anormale [143]. Un singolo studio su 18 bambini e adolescenti con KS riporta una densità minerale ossea normale [137]. Nella nostra esperienza aneddotica, non abbiamo riscontrato un'alta prevalenza di fratture patologiche nei bambini e negli adolescenti con KS, e lo facciamo non raccomandare la valutazione di routine della densità minerale ossea. Raccomandiamo l'attenzione alle linee guida pediatriche standard e garantiamo un'adeguata assunzione di calcio e vitamina D, un regolare esercizio fisico, il mantenimento di un BMI normale e l'eliminazione del tabacco [144]. Per i ragazzi postpubertali con KS, il mantenimento dei livelli di steroidi sessuali nel range normale probabilmente aiuta la densità ossea [145]. Il mal di schiena cronico o inspiegabile in un adolescente o adulto con KS dovrebbe destare preoccupazione per una frattura da compressione vertebrale e un'appropriata valutazione intrapresa Autoimmunità Molte serie di casi e studi epidemiologici successivi hanno riportato un'aumentata prevalenza di diverse malattie autoimmuni in KS rispetto a 46 individui maschi XY. Un recente studio di linkage di medici ospedalieri in Inghilterra ha rilevato tassi significativamente più alti di diverse malattie autoimmuni negli uomini con KS, tra cui l'artrite reumatoide (rischio relativo [RR] 3.3), lupus, sclerosi multipla (RR 18.1), malattia di Addison (RR 11.7), sindrome di Sjo¨ gren (RR 19.3), ipotiroidismo autoimmune (RR 2.7) e diabete mellito di tipo 1 (RR 6.1) [146]. Sebbene questi siano tutti significativamente più alti negli uomini adulti con KS rispetto agli uomini nella popolazione generale, la maggior parte di queste condizioni autoimmuni hanno una predominanza femminile, e il rischio di queste malattie autoimmuni è simile alle donne nella popolazione generale [147] . Nessuno studio ha valutato le malattie autoimmuni nei bambini con KS. Sebbene lo screening per l'ipotiroidismo primario è spesso raccomandato in KS [148], mancano prove per raccomandarlo in pediatria. È importante essere consapevoli dell'aumentata prevalenza dell'autoimmunità in KS e valutare se i sintomi suggestivi sono presenti.