Scarica Sindrome di Rett (eziologia, caratteristiche diagnostiche) e più Appunti in PDF di Neuropsichiatria infantile solo su Docsity! LEZIONE 9 04/11/2020 In un bambino così non c’è niente di sbagliato in un sospetto clinico che viene posto di diagnosi di sindrome di Angelman. Quello che voglio dire è che in questo bambino la diagnosi di sospetto di sindrome di Angelman e le alterazioni più tipiche e frequenti che sono causa della sindrome di Angelman e cioè le alterazioni del pattern di imprinting sul cromosoma 15 e le alterazioni puntiformi del gene UBE3A non danno un risultato. Il commento NON è “allora questa non è sindrome di Angelman” ma è “se questo bambino che ha un sospetto così forte di sindrome di Angelman non trova spiegazione molecolare nelle cause più comuni, quale è la spiegazione molecolare di questo quadro clinico? Non c’è niente di sbagliato nel quadro clinico, in quanto molte volte si fa molta confusione tra una diagnosi clinica di sospetto e il fatto che non si trovi una causa che è quella che noi ci aspettiamo più frequentemente. Esistono quadri clinici che sono simili o completamente sovrapponibili e che ne vengono da altre cause e viceversa, ci sono geni (lo stesso gene) che sono in grado di sostenere quadri clinici completamente diversi e non c’è niente di sbagliato. Lo sottolineo perché fino a poco tempo fa si diceva “se non hai trovato l’alterazione allora non è possibile, perché io sono sicura che questa è la diagnosi clinica, ci sarà un errore”. Non c’è nessun errore in quanto esiste una variabilità fenotipica molto elevata ed esiste la situazione in cui esistono geni che sono responsabili di quadri clinici diversi. Nel caso specifico questo bambino, ha tutti dei motivi evidenti per avere diagnosi di sospetto di Angelman e la sua causa sta nell’alterazione di un altro gene ed è una forma legata al’X di una patologia di questo tipo, è un ANGELMAN LIKE SYNDROME, è una forma di sindrome di Angelman dovuta ad un’altra causa. Ora passiamo ad un’altra importante patologia del neurosviluppo SINDROME DI RETT E’ una condizione che era stata identificata intorno al 1960 da un neurologo svedese Bengt Hagberg, il quale aveva riconosciuto caratteristiche simili cliniche in soggetti di sesso femminile che vedeva nella sua pratica neurologica. Bambine, ragazze con delle caratteristiche cliniche neurologiche simili e solo nel 1966, insieme a neurologo austriaco Andreas Rett, hanno descritto il quadro clinico in queste bambine che visitavano che presentavano sintomi comuni e l’hanno chiamata Sindrome di Rett. È un disordine neuroevolutivo che colpisce quasi esclusivamente le femmine, come tale. Ricordate che quando parliamo della sindrome parliamo di un quadro clinico, parliamo di una definizione clinica che viene identificata sulla base di criteri diagnostici specifici e avere dei criteri diagnostici vuol dire avere delle sponde che ci dicono “all’interno di questo”. L’incidenza della patologia è circa 1/10.000 femmine e presente in tutti i gruppi etnici ed è caratterizzata da un iniziale sviluppo normale, è una condizione estremamente crudele in quanto sono bambine che nascono normali, arrivano da una gravidanza normale, hanno una perinatalità normale, che hanno un periodo iniziale di normalità e poi iniziano ad avere una regressione, perdono capacità e sviluppo psicomotorio acquisito. Perdono capacità fini e grosso motorie, perdono competenze comunicative (dicevano mamma e non lo dicono più), usavano mani per prendere giochi e ora non le usano più, microcefalia evolutiva (decelerazione della crescita della circonferenza cranica), compaiono movimenti stereotipati mani, hanno caratteristiche comportamentali che fanno parte dello spettro autistico, hanno delle comorbidità neurologiche importanti (epilessia, atassia e anormalità respiratoria). Quadro clinico estremamente variabile, si va dal grave al molto grave e la distribuzione di questo fenotipo è una gaussiana con forme classiche che sono la mediana della distribuzione a campana. Nel 90% circa delle forme classiche si trovano alterazioni gene MECP2, che è un gene legato al cromosoma X presente a livello del braccio lungo del cromosoma X ( è il cromosoma maggiormente implicato in varie forme). La sindrome di Rett nella sua forma classica è prevalentemente dovuta all’alterazione gene MECP2, come ci si allontana dalla forma classica la negatività rispetto al gene MECP2 diventa più elevata. ulteriori della patologia neurologica) stereotipie motorie a livello di arti superiori molto accentuate che tendono a portare le mani su linea mediana con movimenti caratteristici. DOMANDA COLLEGA: ma nei maschi non si presenta perché incompatibile con la vita? Profe: Perché ho detto che è una questione tipicamente femminile? Perché la sindrome di Rett classica è classicamente quella che si osserva nelle femmine, Rett aveva notato bambine presenti nella sua pratica neurologica che avevano caratteristiche neurologiche e comportamentali simili. Finché non è stato chiaro quale fosse la base molecolare di questa patologia non si sapeva cosa stesse succedendo, si poteva solo identificare queste bambine solo sulla base di criteri clinici che erano stati stabiliti per identificazione di quel quadro clinico. Quando andiamo in giro con sponde molto alte tutto quello che c’è all’interno è definibile sindrome di Rett, quello che sta all’esterno no. Quando si è scoperto il gene della sindrome di Rett (MECP2 il gene più coinvolto nelle forme classiche) si è poi scoperto che questo gene può essere mutato anche in soggetti di sesso maschile. Anzi, questo è un gene che sta sul cromosoma X, quindi in un soggetto di sesso maschile l’alterazione di questo gene sarebbe letale a livello embrionale. Se un’alterazione di un gene presente nel cromosoma X è così importante, averne due può mascherare/attenuare il quadro clinico, averne uno solo potrebbe essere non compatibile con la vita, questo è il primo pensiero che facciamo. In realtà non è proprio così, cioè è vero che determinate mutazioni si trovano più classicamente in bambine però, in effetti, il gene MECP2 si trova mutato in maschi che hanno un quadro clinico che non è quello della sindrome Rett, in quanto la sindrome di Rett è una definizione clinica e quindi escono da sponde alte definite, e avere un’alterazione del gene MECP2 non significa avere automaticamente sindrome Rett. Ci sono maschi descritti con alterazione gene MECP2 e che hanno DI ma non hanno caratteristiche pur avendo alcune caratteristiche simili (sono bambini che hanno disabilità intellettiva, hanno manifestazioni dello spettro autistico). Un’alterazione gene MECP2 può essere trovata in bambine con quadro clinico Angelman like. Questo è un lavoro recente in cui si mettono in evidenza le dinamiche dello sviluppo nella sindrome di Rett. Si dice che la sindrome di Rett è stata a lungo considerata come un disordine dello sviluppo post- natale, con fenotipo che si manifesta non subito, verso la seconda parte dell’infanzia e età adulta. IN REALTA’ NON E’ COSI’! Se si fa un’analisi anamnestica accurata, molto spesso ci si rende conto che alcune spie di disturbo del neurosviluppo c’erano già prima di quanto non si sia manifestato un quadro clinico riconoscibile. Molto spesso in questi casi se si indaga si scopre che proprio non tutto andava benissimo neanche prima. E queste alterazioni della sindrome di Rett si stabiliscono molto prima nelle fasi più precoci dello sviluppo neuronale e includono la neurogenesi, formazione sinapsi, migrazione neuroni, sviluppo e plasticità cerebrale. Quello che noi vediamo è una manifestazione tardiva di un problema che ha iniziato a fare i suoi danni molto prima e quindi se vogliamo fare un un’analisi delle traiettorie dobbiamo iniziare presto, già a livello di gravidanza, in cui c’è un’alterata neurogenesi, un segnale cellulare alterato, quindi queste manifestazioni sono presenti già prima della nascita e poi c’è una progressione delle problematiche che ha una piena manifestazione in una fase molto posteriore. In altri termini, questa è una patologia del neurosviluppo che si instaura molto precocemente e che comincia a dare effetti visibili più tardi, però le alterazioni neurologiche sono già presenti. Presentazione clinica:  fenotipo caratterizzato da ASD (classica patologia che fa parte della patologia dello spettro autistico)  disturbi motori molto importanti: atassia (alterazione marcia con marcia a base allargata), distonia (alterazione dei movimenti) bradicinesia (lentezza nel compiere movimenti), rigidità, ipomimia ( le bambine nelle foto non sono estremamente mimiche, tipicamente le bambine si presentano come bambine poco mimiche, però ci guardano o danno l’impressione di guardare negli occhi le persone, questa è una delle caratteristiche fondamentali che vengono valorizzate molto da associazioni, genitori, chiamate “le bambine dagli occhi belli” e l’interpretazione, comprensibile per molti versi, è che capiscono e per questo ti guardano così intensamente, per far capire una cosa che non sono in grado di esprimere in un altro modo perché una delle cose importanti è la mancanza di comunicazione verbale. In realtà hanno DI importante, per cui si discute di questa cosa), bruxismo (digrignano i denti), crisi oculogire, sbavano e tendenza a tenere la bocca aperta (drooling)  alterazione pattern respiratorio (abbastanza non singolarmente presente ma abbastanza frequente in questa patologia, nel 60-75% dei casi avviene)  disfunzioni autonomiche: ci sono dei disturbi vaso-motori periferici (hanno mani e piedi sempre freddi senza motivo (altra domanda da fare), si vede anche con cianosi), disturbi del ritmo cardiaco  disturbi sonno, (80% dei casi, altra caratteristica fondamentale)  scoliosi (si muovono poco, arrivano a non camminare più, queste condizioni impongono un prezzo al sistema muscolo-scheletrico) E’ una condizione che si divide in fasi: Inizialmente sembra che abbiano uno sviluppo del tutto normale anche se, in realtà, non è vero, ma le manifestazioni possono essere molto modeste all’inizio. stadio I: “della stagnazione”  esordio tra 6 e 18 mesi, fase che dura molti mesi  c’è un arresto dello sviluppo psico-motorio (guardare lo sviluppo nella sua evoluzione, perché così ci accorgiamo se questo bambino segue una traiettoria, pur al 25° percentile ma è la sua, oppure se sta cominciando a declinare in percentili), quando ci troviamo davanti ad un dubbio di patologia del neurosviluppo la domanda: questo bambino lentamente e in ritardo continua a progredire o ha avuto una fase di calo o di perdita di competenze acquisite?  Microcefalia evolutiva (decelerazione della velocità di crescita della circonferenza cranica)  diminuisce il contatto visivo, gioco si riduce ed è più povero, bambine più apatiche e meno inclini al contatto fisico, meno affettuose e interattive  alterazioni grosso-motorie (camminano peggio)  movimenti aspecifici di torsione delle mani è una situazione di grosso allarme e a che cosa si può pensare in alternativa. quale è la diagnosi differenziale: quando molto piccoli: ipotonia? Paralisi cerebrale? Sindrome Prader Willi quando c’è un cambio di atteggiamento? stadio II: “della regressione rapida” sono cose che non hanno delle date definite, cambiano da individuo ad individuo.  Questa fase va da 1-4 anni, ma non è detto che il corso della patologia in tutte le bambine sia uguale. Noi dobbiamo riconoscere il pattern, l’andamento e le caratteristiche. È una fase che si instaura, che inizia in questo tempo e dura da alcune settimana a alcuni mesi.  C’è una regressione psico-motoria, può essere molto rapida o evolvere lentamente (faceva qualcosa che non fa più, aveva competenze che non mette più in evidenza)  Perdita dell’uso finalizzato delle mani (bambina che giocava con cubetti, ora non riesce più a manipolare i giochi), compaiono le stereotipie manuali ( degli arti superiori su asse mediana, tutte le bambine portano le mani sull’asse mediana ed effettuato movimenti ripetitivi su linea mediana), alcune modalità preferenziali dei movimenti ripetitivi, ad esempio hand washing (come se si stessero lavando le mani) oppure torcono le mani o si portano le mani alla bocca costantemente.  Perdita del linguaggio (cosa drammatica), bambine dicevano qualcosa ora non lo dicono più, impatto terribile di questa patologia.  Comportamenti simil-autistico  Episodi di pianto inconsolabile, bambine irritabili  Irregolarità del pattern respiratorio  Disturbi del sonno Diagnosi differenziale: bambino che perde capacità di relazione è un bambino autistico quindi patologia spettro autistico, mi guarda ma mi vede veramente? Quindi disturbi visivi, uditivi, è una bambina che ha un quadro neurologico progressivamente peggiore quindi stiamo guardando una patologia del neurosviluppo o qualcosa di acquisito? Non era così prima, che cosa è successo? Ci sarà stata un’encefalite? Un’infezione virale? Ci sono disturbi metabolici o neurodegenerativi? Ci sono patologie neurodegenerative? Patologie da accumulo lisosomiale per cui si manifestano quando ci sia un accumulo, quindi si manifestano con un incremento nel tempo. Le malattie metaboliche vengono messe sicuramente nella diagnosi differenziale. Stadio III: “della pseudostazionarietà”  Inizio tra i 2-10 anni, dura molti anni  Può esserci un miglioramento comportamentale modesto e un lieve miglioramento delle abilità comunicative ( forse sì o forse no)  Lieve miglioramento dell’utilizzo delle mani ma persistenti le stereotipie (con le continue stereotipie l’uso della mobilità volontaria viene impattato)  Peggioramento de pattern motorio (camminano sempre meno e sempre peggio)  Molto frequente epilessia, se non c’è già da prima Diagnosi differenziale: patologie neurologiche, atassia, paralisi cerebrale, degenerazione spino- cerebellare, patologie neurodegenerative, patologie da accumulo lisosomiale, ma anche con altre condizioni perché una delle caratteristiche della sindrome di Rett può anche essere quello del scoppio di riso immotivato (si sovrappone a cose già viste in precedenza)  Disturbi alimentazione  Disturbi del sonno, del movimento  Disturbo del comportamento nel 97%  alterazioni di tipo autonomico: hanno mani e piedi freddi, poi sono bambine che hanno molto facilmente, 80% dei casi, una stipsi molto grave e ostinata (rappresenta un problema serio da un punto di vista gastro-intestinale in quanto possono andare incontro a blocchi intestinali ed è un problema veramente importante e condiviso da altre patologie del neurosviluppo)  Anomalie della crescita nel 40%  Bassa statura nel 45%  Disfunzioni della vescica 4%  Scoliosi 80%  Perdita di calcio e perdita massa minerale a livello dell’osso, hanno osteoporosi precoce Questo è un lavoro pubblicato nel 2020 che fa una disamina di quelle che sono le comorbidità e le varie frequenze. Sono bambine che hanno un quadro molto complesso da un punto di vista di neurosviluppo e molto complesso da un punto di vista clinico generale perché tutte queste manifestazioni cliniche associate rendono la gestione delle bambine molto complessa da un punto di vista neurologico, neuropsichiatrico, riabilitativo ma anche ortopedico, neurologico, cardiologico, endocrinologico, è un quadro multisistemico molto importante. In un altro lavoro molto recente, appena pubblicato, si vedono quelli che sono i possibili disturbi clinici che queste persone hanno anche in età adulta. Le valutazioni sulla storia naturale di certe patologie del neurosviluppo complesse in età adulta era cosa che fino a pochi anni fa non si poteva fare perché l’aspettanza di vita di bambini così complessi in assenza o con minore conoscenza delle problematiche ed una minore capacità di gestione, l’aspettanza di vita era molto minore. Adesso la vita di queste persone si sta allungando e qua si possono fare discussioni nel chiedersi di quale sia la qualità di vita di queste persone. Per cui i fenotipi dei pazienti con sindrome di Rett in età adulta è una considerazione che si può fare e vediamo come l’epilessia sia quasi costantemente presente dentro l’età adulta facendo di questa manifestazione, una manifestazione da gestire tutta la vita (l’epilessia di per sé è una condizione di rischio alla funzione cerebrale), quindi la gestione dell’epilessia per un tempo prolungato è comunque segno che siamo in una situazione altamente rischiosa oltre che compromessa. Troviamo poi disturbi comportamentali, scoliosi, riduzione della massa ossea, problemi gastro- intestinali, irregolarità respiratorie. Sono tutte condizioni che si mantengono e sono presenti nella maggioranza delle persone in età adulta. Testo trovato nel sito di una famiglia con una bambina con sindrome di Rett. Il problema delle malattie rare è che la maggior parte dei medici non ha mai la possibilità di incontrarle, per questo è importante che ci siano persone che si occupano di malattie rare perché le vedono e possono maturare esperienze. Le poche irritanti domande sono l’anamnesi che deve essere fatta in maniera “fastidiosamente” precisa “mi dica signora, cosa è successo? Dopo cosa succede? Ma prima cosa è successo?” Nero su bianco, eccola lì una sentenza a vita. (dal punto di vista della Professoressa è un REFERTO, mentre la frase è la percezione del genitore). Quindi capite bene che questo è quello che viene percepito ma noi abbiamo emesso un referto che non viene spedito per posta, ma viene consegnato nel contesto di una consulenza la quale è un processo non piacevole che può durare tot tempo. Dobbiamo capire bene che tipo di impatto può avere tutto ciò. Da un punto di vista tecnico quello che noi chiamiamo una diagnosi fatta sulla base di una valutazione e anamnesi precisa che porta ad una diagnosi, dobbiamo sapere che fare una diagnosi eziologicamente precisa di una patologia del neurosviluppo è una cosa che avviene, purtroppo, nella minoranza dei casi. È molto facile che una patologia del neurosviluppo resti senza una causa precisa, quindi dal nostro punto di vista una diagnosi eziologica e precisa è un successo. Domanda: Lei ha detto che, in molti casi, una patologia del neurosviluppo resta senza diagnosi” Profe: senza diagnosi eziologica perché la diagnosi di una patologia del neurosviluppo si fa (la diagnosi clinica), quella eziologica non è sempre possibile, anzi, è possibile ancora troppo poco, purtroppo. Compagna: volevo capire come mai non si tenta di dare un nome ad una condizione, anche se non è il nome esatto. Come nome intendo il dare una diagnosi, esempio “molte condizioni sono Angelman like” Profe: nono è proprio così, si dice “questo bambino ha un disturbo nel neurosviluppo ma io non so il nome, non c’è un nome. Molte volte ci chiedono quando c’è una diagnosi eziologico e quando no, ci chiedono “ma che nome ha la malattia di mio figlio?” Non è sempre detto che ci sia un nome, questo è il motivo per cui nelle diagnosi funzionali vediamo 15 cose diverse, secondo l’ICD 10 ha DI, spettro autistico, ADHD, che sono tutte definizioni giustissime di tipo clinico, quello che io intendo per diagnosi eziologica è provare a mettere insieme tutte queste manifestazioni, se possibile, in un’unica e dare un nome, questo non è possibile per molti casi e quando anche lo trovassimo, magari, è un quadro clinico associato ad alterazioni del gene pinco pallo, ma non ha un nome come Sindrome di .. anche perché non è più di moda descrivere un quadro clinico e dare il proprio nome al quadro clinico e non è più considerato adeguato”