Sindromi renali: sindrome nefritica, nefrosica, anomalie urinarie isolate, rapidamente progressiva e insufficienza renale cronica., Appunti di Nefrologia

Scarica Sindromi renali: sindrome nefritica, nefrosica, anomalie urinarie isolate, rapidamente progressiva e insufficienza renale cronica. e più Appunti in PDF di Nefrologia solo su Docsity! Le sindromi renali Il termine sindrome indica un complesso più o meno caratteristico di sintomi, senza però un preciso riferimento alle sue cause e la sua eziopatogenesi, e che può quindi essere espressione di una determinata malattia o di malattie di natura diversa. nel caso delle sindromi renali, facciamo riferimento a quadri sintomatologici che hanno alla loro origine una causa che coinvolge il rene. La nefropatia può essere la causa primaria della sindrome, oppure può essere conseguenza di un’altra patologia. Per avere un approccio clinico alle patologie renali, si devono comprendere le più importanti sindromi renali. Sono: 1. Sindrome neftitica 2. Sindrome nefrosica 3. Insufficienza renale rapidamente progressiva 4. Anomalie urinarie isolate 5. Insufficienza renale cronica 1. Sindrome nefritica La sindrome si manifesta in tempi lunghi, in anni, a differenza di una problematica acuta. 1.1 Manifestazione clinica La sindrome nefritica è la manifestazione clinica di diverse glomeruloneftiti acute ed è caratterizzata da: - contrazione della diuresi (oligo anuria) - Ematuria glomerulare (quella caratterizzata dalla presenza di cilindri — stampo dato dal passaggio degli eritrociti nel tubulo renale, sempre fare lo stick, o eritrociti dismorfici e acantocitosi — gli eritrociti hanno sofferto per il passaggio dal glomerulo) macroscopica (la vediamo dal colore delle urine) o microscopica (rilevata dallo stick), talvolta cilindri eritrocitari nel sedimento urinario - proteinuria in range non nefiosico (in genere < 3 gr/24 ore) - edemiingenere di modesta entità (dovuti alla ritenzione di liquidi). - ipertensione arteriosa La riduzione del filtrato glomerulare o anche l'instaurarsi di insufficienza renale acuta sono frequenti, ma non costanti. 1.2 Cause più comuni - Glomeruloneftite acuta diffusa proliferativa intra ed extra capillare post infettiva - Glomerulonefrite mesangiale proliferativa focale o diffusa ad IgA - Malattia di Henoch-Schonlein (è una malattia sistemica) - Nefrite lupica — può dare un quadro di sindrome nefritica ma anche di sindrome nefrosica e glomerulonefrite cronica - Glomerulonefrite membrano proliferativa - glomerulonefrite extracapillare (vasculiti, sindrome di Goodpasture) — più freq. sono rapidamente progressive. 1.3 Decorso della malattia La sindrome nefritica è generalmente un evento acuto, con un profilo temporale che spazia da pochi giorni ad alcune settimane. Fino a qualche decennio fa erano colpiti soprattutto i bambini. Si trattava di eventi post-infettivi, che seguivano di circa 10-15 giorni un episodio febbrile con faringite. In genere la causa era una infezione da streptococco beta-emolitico. Il piccolo paziente diventava oligurico ed edematoso (soprattutto al volto e nelle parti declivi dopo la notte), e le urine avevano un aspetto rosso-brunastro, “a lavatura di came”. Oggi questa presentazione clinica è abbastanza rara, per l’impiego frequente di antibiotici. Più spesso quadri clinici analoghi vengono osservati in conseguenza di infezioni virali oppure in presenza di glomerulonefrite da depositi di IZA, solitamente in concomitanza di episodi febbiili. Gli episodi nefritici sono spesso di durata limitata, con un recupero funzionale completo. In genere la sindrome nefritica è un fenomeno autolimitante. Può essere seguita da microematuria e lieve proteinuria anche per anni. Episodi ripetuti di sindrome nefritica devono far pensare alla presenza di una glomerulonefrite cronica. L’infezione (faringite) guariva, ma in alcuni soggetti più predisposti si formavano dei complessi Ag-Ab che innescavano il processo nefritico-nefrotico. — Se segue microematuria o lieve proteinuria per anni si passa alle anomalie urinarie asintomatiche. 2. Sindrome nefrosica E° la conseguenza della perdita della fisiologica elettronegatività e selettività della membrana basale glomerulare, che porta a una perdita di proteine plasmatiche, non compensata dal riassorbimento del tubulo prossimale. La maggior paite delle proteine, infatti, dovrebbe essere riassorbito dal TCP, che presenta un limite. Se il limite viene superato, le urine sono riscontrate nelle urine. 2.1 Manifestazione clinica E' caratterizzata da: - Proteinuria >3.5 g/24 ore - Ipoalbuminemia <3 g/dl — è una proteina molto piccola ed è rappresentata quando si ha una sindrome nefrosica. - Edema —a causa della riduzione della P oncotica, si ha la formazione di edema negli spazi interstiziali, paticolarmente evidenti nei tessuti molli. - Ipercolesterolemia - Lipiduria — consiste nell’eccesso di perdita di lipidi con urine; ci sono cilindri di colesterolo, traslucidi e trasparenti nel sedimento. 2.2 Cause più comuni - Glomerulonefrite a lesioni minime (bambino) — nella quasi totalità delle volte. Questo è il motivo per cui in un bambino che presenta sindrome nefrosica non è quasi mai indicata la biopsia renale (si evita anche a causa della loro invasività). Dato che le glomeruloneftiti a lesioni minime (dovute alla fusione dei podociti senza deposito di immunocomplessi a livello della membrana basale glomerulare), sono sensibili agli steroidi. per essere sicuri che si tratta di una glomeruloneftite a lesioni minime, nel bambino nefrosico si somministra il cortisone e si valuta la risposta. Se la proteinuria regredisce, è molto probabile che si tratti di una glomerulonefrite a lesioni minime e quindi non c’è bisogno di una biopsia renale (alla biopsia, la glomeruloneftite a lesioni minime ha un pattern specifico, soprattutto all’immunofluorescenza). Glomerulonefrite membranosa primitiva e secondaria Le malattie cistiche del rene possono essere: - Sporadiche — possono essere: - il risultato di anomalie durante lo sviluppo embrionale - manifestazione acquisita — ad esempio, durante la senescenza oppure per effetto di dialisi prolungate oppure per azione di farmaci od ormoni. Quello che caratterizza le malattie cistiche renali di tipo sporadico è il fatto che nel rene del paziente è presente in genere una sola cisti o un paio. - Ereditarie — Sono causate da mutazioni a livello germinale in singoli geni; sono patologie che seguono la trasmissione mendeliana. Sono caratterizzate dal fatto di essere malattie policistiche; si ha un numero elevato di cisti che interessano entrambi i reni. Le malattie cistiche renali di tipo ereditario sono malattie a trasmissione genetica di tipo AD o AR. Colpiscono geni diversi collocati su cromosomi diversi. Per molte di queste malattie ereditarie è nota la proteina mutata; per altre, invece, no. La forma di malattia policistica renale ereditaria più importante e frequente è la malattia policistica renale propriamente detta. Si trovano: - La malattia policistica renale propriamente detta — è la malattia più frequente. Si presenta in: - una forma a trasmissione AD, tipica dell’adulto. La mutazione può colpire due geni: PKDI1 sul cr 16 o il gene PKD2 sul cr 4. Il gene PKD1 codifica per una proteina chiamata “policistina 1”; il gene PKD2 codifica per una proteina chiamata “policistina 2”. - una forma a trasmissione AR, è una patologia infantile. Il gene mutato è PKHDI; si trova sul cr 6 e codifica per la proteina “fibrocistina” - Nefronoftisi — esiste la forma infantile, giovanile e adolescenziale. I geni coinvolti sono NPHI (giovanile), NPH2 (infantile) e NPH3 (adolescenziale). Di alcuni di questi geni è nota la proteina codificata (nella nefronoftisi giovanile si tratta della proteina “nefrocistina”; nella forma infantile si tratta dell’inversina). Di altri, invece, no. - Malattia cistica renale della midollare Malattia policistica renale propriamente detta Fa parte delle malattie cistiche del rene ereditarie. Nell’85% dei casi colpisce pazienti adulti; si parla quindi della forma adulta con trasmissione AD. Nel restante 15% colpisce i bambini; si parla quindi della forma infantile con trasmissione AR: Malattia policistica renale propriamente detta: forma adulta La malattia policistica renale della forma adulta rappresenta la forma più frequente di malattia policistica; nella popolazione ha una frequenza piuttosto alta — 1 : 800 nati. La patologia insorge già a partire dai 40 anni. Segue una trasmissione AD. E’ la malattia ereditaria renale più frequente nei pazienti emodializzati. Infatti, è responsabile del 10% delle insufficienze renali croniche. che richiedono l’emodialisi o il trapianto renale. L’insufficienza renale che si sviluppa nei pazienti con questa patologia è il risultato dell'invasione del tessuto renale ad opera di strutture cistiche, che sono responsabili dello sviluppo di quadri infiammatori cronici, che evolvono verso la fibrosi renale. > Aspetti clinici della forma adulta—> - L’insufficienza renale interessa il 50% dei pazienti già intorno ai 50 anni. - L’ipertensione è un aspetto caratteristico di quasi tutti i pazienti. - Il 40% dei pazienti presenta una malattia policistica anche a livello epatico; è caratterizzata da cisti che originano a livello biliare. Quindi, sono dilatazioni cistiche dei dotti biliari. Ciò, però, nella maggior parte dei casi, è asintomatico. - Il 20% dei pazienti presenta aneurismi intracranici; in particolare, a livello del circolo del Willis. - Il 20-25% dei pazienti presenta anche prolasso della valvola mitralica. > Mutazioni responsabili di ADPKD (rene policistico dell'adulto) > L’85% dei pazienti con malattia policistica renale sono classificati come “Tipo I° — sono affetti da mutazioni al gene PKD1 (formato da 46 esoni) sul cromosoma 16 (16p13.3). Presentano la forma più grave della patologia; si ha comparsa di vari sintomi. In particolare, l’insufficienza renale a partire già dai 40 anni. Risulta mutata la proteina codificata da PKD1, che è una glicoproteina di membrana: la policistina 1 (4303 AA). Il rimanente 15% presenta la variante “Tipo II° — è mutato il gene PKD2 (15 esoni) sul cromosoma 4 (4q21). E’ una forma di malattia policistica renale più lieve con insorgenza dell'insufficienza renale più tardiva (dai 60 anni circa). Risulta mutata la proteina codificata da PKD2, che è una glicoproteina di membrana: policistina 2 (068 AA). Si osserva che PDK1 (46 esoni) è molto più grande di PDK2 (15 esoni). Quindi, il trascritto di PDK1 risulta più grande del trascritto di PDK2. > Proteine mutate in ADPKDb> La policistina 1 è una grande proteina che attraversa 11 volta la membrana. Presenta un lungo dominio N terminale extracellulare in cui sono presenti numeri domini di legami con proteina della matrice extracellulare. E°, inoltre, presente un coito dominio C terminale intracellulare con cui la policistina 1 interagisce con le proteine del citoscheletro cellulare. La funzione, quindi, è quella di fungere da ponte molecolare tra la matrice extracellulare (tutto ciò che è fuori dalla cellula tubulare) e il citoscheletro della cellula. La policistina 2 è una proteina più piccola; attraversa 6 volte la membrana. Presenta sia il dominio N che C terminale intracellulare. > Localizzazione subcellulare delle policistine > Policistina 1 — PCI1 è localizzata sulla plasma membrana della cellula tubulare. A livello renale, si trova in 3 zone della plasmamembrana: - a livello laterale nella cellula tubulare, dove ci sono le giunzioni aderenti. Interagisce con le proteine G di membrana, modulando quindi l'attività di diverse proteine intracellulari, che agiscono nella trasduzione. Interagisce anche con le proteine delle giunzioni aderenti come la caderina, che a sua volta interagisce con le catenine. - a livello basale della cellula tubulare, dove si trovano le adesioni focali. Quindi, nella zona che fa da ponte tra la cellula tubulare e la membrana basale. La PC1 interagisce con le proteine G; interagisce anche con le proteine delle adesioni focali, come la chinasi FAK, VINC (vinculina), TAL (talina), PAX... - a livello del ciglio primario. La PCI si trova a livello delle estroflessioni delle cellule tubulari; sono presenti soprattutto a livello del dotto collettore. La PC1 ha un ruolo molto importante come sensore del flusso intraluminale. A livello di queste localizzazioni subcellulari, la PC1 agisce facendo da legame molecolare tra l’ambiente extracellulare e il citoscheletro di actina e tubulina della cellula tubulare. Verosimilmente, la PC1 è un recettore/sensore per un ligando sconosciuto. Policistina 2 — la PC2 è localizzata soprattutto sulla membrana del REL. La si trova anche traslocata alivello della plasmamembrana in seguito al suo legame con PC1. Nel rene, quindi, si trova dove è presente la PC1. Quindi, a livello basale (dove ci sono le adesioni focali; la PC2 è rappresentata come un bastoncello blu), a livello laterale (giunzioni aderenti) e a livello del ciglio primario. La funzione di PC2 è quella di fungere da canale ionico per il Ca. La PC interagisce con la PC2 fisicamente. Le due proteine, infatti, interagiscono a livello del loro dominio C terminale. Tra PC1 e PC2 si forma un ponte molecolare che le unisce. Ciò avviene sia che entrambe le proteine si trovano sulla plasmamembrana, sia che una delle due si trova sulla plasmamembrana e l’altra sulla membrana del REL. La PC2, agendo come canale del Ca, agisce modulando i flussi del Ca. Quindi, regola la quantità del Ca libero a livello intracellulare, che è un importante mediatore di signaling intracellulare. A livello della plasmamembrana, l’attivazione dell PC2 favorisce l'ingresso del calcio dall’ambiente extracellulare verso il citosol. A livello del REL, quando è attivata, favorisce la fuoriuscita del Ca dai depositi del REL verso il citosol. Quindi, la PC1 e PC2, probabilmente, danno origine ad un complesso funzionale interagendo mediante i domini C terminali. E la PCI agisce come recettore/sensore di stimoli extracellulari e regola, quindi, l’attività del canale del Ca, rappresentato dalla PC2. Insieme vanno a regolare la signaling transduction Ca dipendente della cellula. Malattia policistica renale propriamente detta: forma infantile E°’ una forma molto più rara e segue la trasmissione AR. La frequenza è di 1:20000 nati. L'insufficienza renale in questi pazienti è in genere già presente alla nascita. Quasi tutti i bambini presentano, come manifestazione tipica, la presenza di cisti multiple a livello epatico con epitelio biliare proliferante. Ciò rende ragione dello sviluppo di fibrosi epatica a livello periportale, con conseguente ipertensione postale. La forma infantile, infatti, si dice che si ha una fibrosi epatica congenita. > Mutazioni responsabili di ARPKD (malattia policistica infantile) > La forma infantile recessiva è il risultato della mutazione al gene PKHD1 (67 esoni) collocato sul cromosoma 6 (6p21). Codifica per la proteina fibrocistina (4074 AA). La fibrocistina è una glicoproteina transmembrana con un decorso abbastanza lineare; attraversa 1 sola volta la membrana. Ha un lungo dominio N terminale extracellulare e un breve dominio C terminale intracellulare. Interagisce con le policistine e, attraverso questa interazione, ha un ruolo importante nella regolazione della concentrazione intracellulare di Ca. Ciò perché la policistina 2 è un canale del Ca. Caratteristiche macroscopiche del rene policistico Sia nella forma adulta che infantile, entrambi i reni aumentano di dimensioni e sono interessati da lesioni cistiche multiple. Nel rene policistico dell’adulto, la superficie renale è irregolare per effetto della presenza di cisti dimensionalmente eterogenee che interessano tutto il decorso del tubulo renale. > Rene policistico della forma adulta (fig. A e B)> 10 Quindi, mutazioni a carico della PC1 e PC2 alterano questi signaling intracellulari dando origine ad alterazioni nella proliferazione della cellula tubulare, nella sua differenziazione, della sua capacità secernente e della sua interazione con la matrice. Tutto ciò è alla base dello sviluppo delle cisti. I meccanismi cellulari che, secondo questa prima ipotesi, sono responsabili dello sviluppo di cisti sono: - L’abnorme Normal Fetus T Normal Adult "TO Rotyepstic Kidney Disease proliferazione della cellula tubulare —> E’ dovuto ad un’alterata EGFR espressione del recettore dell’EGF (EGFR) sulle cellule tubulari; e ne sr quindi di una sua aumentata attivazione. Nelle cellule tubulari dell’adulto (figura al centro), infatti, il EGFR si trova a livello della membrana basale della cellula tubulare. Ed è espresso sotto forma di omodimero. Questa localizzazione fa sì che la proliferazione (essendo EGF uno stimolo proliferativo per le cellule tubulari) delle cellule tubulari sia ben controllata in quanto il recettore si trova lontano dal lume tubulare, dove è presente in maggior quantità questo fattore di crescita. Non avviene la stessa cosa a livello fetale (figura di sinistra), dove il EGFR è localizzato a livello apicale delle cellule tubulari come risultato della espressione di erb-b2. Erb-b2 forma un eterodimero con il EGFR; e questo localizza il recettore sulla porzione apicale della cellula tubulare. Dunque, il recettore risulta molto vicino allo stimolo proliferativo creato da EGF (presente in maniera abbondante a livello luminale fetale). Questo è importante perché stimola la proliferazione e quindi la morfogenesi del tubulo renale. Nel rene policistico (figura a destra), si assiste ad una deregolazione dell’espressione genica con neo espressione di erb-b2 anche nell’adulto. Ciò fa sì che EGFR si localizzi a livello apicale delle cellule tubulari; quindi, risulta vicino a EGF, presente nel lume tubulare (nel rene policistico, peraltro, risulta molto aumentato). Quindi, si innesca un effetto autocrino, dovuto alla secrezione di EGF da parte delle cellule tubulari cistiche; si lega a livello del recettore apicale e stimola la proliferazione delle cellule. Ciò accade sia a livello autocrino che paracrino* (anche le cellule vicine possono indurre questa stimolazione proliferativa) — dilatazione cistica. *Il segnale è limitato alle altre cellule nell'area locale, ma la segnalazione paracrina influisce su cellule di tipo differente rispetto alla cellula che ha compiuto la secrezione, mentre quella autocrina influisce su cellule dello stesso tipo. - L’abnorme secrezione di fluidi nel lume cistico > Ci sono due ipotesi secondo cui aumenta la secrezione nel lume cistico. - E il risultato di un’abnorme localizzazione della pompa Na/K ATPasica a livello apicale — nel tubulo dell’adulto (figura al centro) è costituito da un eterodimero a1B1 localizzato a livello basale. In ll questa sede, la pompa Na/K, usando ATP, pompa il Na fuori dalla cellula tubulare (quindi nel torrente circolatorio). Ciò crea un richiamo di Na dal lume, che entra nella cellula mediante i canali ENaC, favorendo quindi il riassorbimento del Na. Dato che il Na trascina con sè H20O, si favorisce l'ingresso di H2O mediante i canali dell’acquaporina. Non avviene ciò a livello del tubulo fetale (figura a sinistra), dove la Na/K ATPasi è un eterodimero a1f2, localizzato a livello apicale. Questa localizzazione della pompa Na/K ATPasi, che spinge Na nel lume tubulare (funzione secretiva), favorisce anche la secrezione di acqua e quindi la dilatazione del tubulo importante nella morfogenesi del tubulo durante lo sviluppo fetale. La stessa situazione si crea a livello cistico (figura a destra) La pompa Na/K ATPasi è un eterodimero 012, localizzato a livello apicale sulla cellula tubulare. Qui, la pompa Na/K ATPasi spinge il Na nel lume cistico favorendo la secrezione di NA e acqua e la dilatazione cistica. Questa è una prima ipotesi. - Espressione costitutiva a livello basale di NKCC2 — Una seconda ipotesi invece vede un ruolo chiave nella secrezione del fluido all’interno della cisti e l’espressione costitutiva a livello delle cellule tubulari cistiche del cotrasportatore Na, K, C1 (NKCC2). - Nella cellula tubulare normale la pompa Na/K ATPasica si trova a livello basale. Pompa all’estemo Na e favorisce l’entrata di Na in cellula attraverso il canale ENaC. Questo determina l'assorbimento di Na e acqua da parte della cellula e del tubulo. - Nella cellula tubulare cistica abbiamo l’espressione costitutiva del cotrasportatore NKCC2 a livello del polo basale della cellula. Questo fa sì che il C1 passi dal sangue alla cellula tubulare e in seguito all'aumento della produzione di cAMP che si verifica nella cellula tubulare cistica* (in cui c’è l'alterazione della policistina 1) si attiva la chinasi cAMP dipendente (PKA) che va ad attivare canali del Cl come CFTR . Essi, attivati, pompano CI fuori dalla cellula nel lumo tubulare. In questo modo il Na passa, mediante un trasposto paracellulare, all’intemo del lume per compensamento di carica. Così anche l’acqua. A livello della cellula tubulare cistica, quindi, l'alterazione dell’espressione dei canali ionici favorirebbe un effetto secretivo e non assorbente. *Si ricorda che la policistina 1 interagisce con le G protein che a loro volta sono potenti attivatori dell'adenilato ciclasi. Secondo queste due ipotesi, quindi, a livello tubulare normalmente i recettori dell’EGF è a livello basale e così anche la Na/K ATPasi e non viene espresso il canale NKCC2 ed è quindi favorito il riassorbimento del Na e dei fluidi dal lume tubulare. E° un normale controllo della proliferazione delle cellule tubulari. A livello cistico l'espressione del recettore dell’EGF a livello apicale sulla cellula tubulare lo rende facilmente attivabile da parte dell’ EGF secreto dalle stesse cellule tubulari cistiche (si ha quindi un meccanismo di attivazione autocrina paracrina di proliferazione). Si ha anche la localizzazione apicale della pompa Na/K ATPasica o l’espressione costitutiva, a livello del polo basale, di NKCC2 favorisce una secrezione di Na, Cl e fluidi all’interno del lume. Tutto questo è frutto di una riprogrammazione genica a valle dei pathway attivati da complesso policistina 1 policistina 2 mutato. Determina una espressione genica di erb-b2 o della subunità beta 2 della Na/K ATPasi o del cotrasportatore NKCC2. L’ispessimento della membrana basale e aumento delle interazioni tra la cellula tubulare ela matrice —> Seconda manifestazione o alterazione è l’aumento dell’adesione tra la cellula e la matrice extracellulare tra la cellula tubulare e la membrana basale tubulare. Si è osservato che le cellule tubulari cistiche presentano ampie adesioni focali. Questo è indice di una forte 12 adesione tra le cellula tubulare e la membrana basale. In queste ampie adesioni focali manca la chinasi FAK che è importante nel modulare il tumnover dell’adesione focale. Quindi, questo difetto nella struttura delle adesioni focali, che ne riduce il turnover, favorirebbe una aumentata adesione tra la cellula tubulare e la matrice extracellulare (quindi la membrana basale) che irrigidisce la struttura del tubulo e favorisce la dilatazione cistica. - L’alterazione nell’adesione intercellulare — E° un altro fenomeno che favorisce la dilatazione cistica. Nelle cellule tubulari infatti è presente una abnorme adesione intracellulare. La riprogrammazione dell'espressione genica a livello delle giunzioni aderenti sostituisce le E-caderine normalmente presenti con le N-caderine. La N-caderina non è in grado di legare così tenacemente le strutture citoscheletriche cellulari e la beta catenina la quale può traslocare nel nucleo e attivare il suo pathway di signaling ossia il suo effetto trascrizionale. > Seconda ipotesi patogenetica di ADPKD: PCs e ciglio primario> La seconda ipotesi patogenetica per spiegare lo sviluppo della malattia policistica renale nell’adulto riguarda l’alterato ruolo delle policistine nel ciglio primario. Recenti studi hanno evidenziato come il complesso policistina 1 policistina 2 si trovi localizzato sul ciglio primario e abbia un ruolo importante nella regolazione del flusso di Ca per effetto a valle di uno stimolo meccanico. Ciglio primario: Il ciglio primario è un’estroflessione cellulare caratterizzata da un citoscheletro di microtubuli. Il ciglio può essere una struttura: - motile — in quel caso non è mai da solo ma è sempre il forma multipla. Queste ciglia si trovano raggruppate sull’epitelio della trachea, bronchiale e sulla superficie dei ventricoli cerebrali. - immotile o ciglio primario — è una struttura singola. Il ciglio primario, quindi, è immotile e presente in forma solitaria sulla superficie di diverse cellule eucariotiche in paiticolare a livello dell’epitelio olfattivo, sui coni e bastoncelli retinici e a livello delle cellule tubulari renali. A questi livelli la sua funzione è quella di interagire con l’ambiente extracellulare. Infatti, il ciglio primario è considerato un sensore di stimoli chimici luminosi o meccanici. La presenza del ciglio primario sull'epitelio tubulare è mostrata in questa immagine in immunofluorescenza. Si vede la presenza dei nuclei blu (colorati con il DAPI) ed è possibile vedere la presenza del ciglio primario in verde. La microscopia a scansione evidenzia la presenza del ciglio nel lume del tubulo. Strutturalmente il ciglio è costituito da coppie di microtubuli: - nel caso del ciglio primario immotile sono presenti 9 coppie di microtubuli distribuiti a formare una struttura a cerchio - nel ciglio motile è presente anche una coppia di microtubuli centralmente Attraverso ponti molecolari proteici la coppia centrale prende contatto con le copie presenti in periferia. I ponti molecolari proteici sono necessari per la flessione attiva del ciglio. Il ciglio presenta alla base una struttura anch'essa costituita da microtubuli che viene chiamato corpo basale o centriolo. Il ciglio si origina proprio a livello delle struttura basale. Il cetriolo è utilizzato per organizzare il fuso mitotico durante la divisione cellulare. La presenza del ciglio sulle cellule tubulari ha un molo importante nella regolazione del ciclo cellulare. Il ciglio si assembla durante l'interfase mitotica sottraendo il centriolo all’organizzazione del fuso mitotica. Si blocca quindi la divisione cellulare. Il riassorbimento del ciglio rende disponibile il centriolo per la formazione del fuso mitotico e quindi la divisione cellulare. > ipo di mutazione germinale —> Per quanto riguarda il tipo di mutazione germinale del gene PKDI1 rispetto al PKD2 sul condizionamento del fenotipo della malattia policistica renale dell'adulto possiamo dire che: - nei pazienti che presentano la forma adulta di malattia policistica renale e in cui la mutazione è a carico del gene PKD1 (quindi sono affetti da tipologia 1) mostrano una progressione molto più rapida della malattia rispetto a chi ha mutazione sul gene per PKD2. Nel primo caso l'insufficienza renale terminale compare nei pazienti 20 anni prima rispetto al secondo caso. - Le patologia inoltre è diagnosticata molto prima in chi è affetto dalla mutazione su PKDI1 perchè è fenotipicamente più evidente rispetto alle mutazioni per PKD2. - Le mutazioni di PKD1 danno nei pazienti quadri molto frequenti di ipertensione rispetto agli affetti da mutazioni sul PKD2. - I pazienti con mutazioni PKD1 presenta ematuria (GR nelle urine, in particolare > 3 GR per campo a elevata risoluzione all'esame del sedimento urinario) molto più frequente rispetto ai mutati PKD2. Anche il tipo di mutazione al PKD1 condiziona la gravità della malattia. - Quando la mutazione al gene PKD]1 interessa la regione al 5°del gene la patologia che si sviluppa è più grave — abbiamo solo il 18.9% di pazienti con una funzionalità renale normale a 60 anni. Inoltre, pazienti che hanno PKD1 mutato nella regione 5° hanno una più alta predisposizione allo sviluppo di aneurismi intracranici rispetto ai pazienti che hanno una mutazione al 3’ di PKDI. - Quando al mutazione non è al 5° abbiamo 40% di pazienti con una funzionalità renale normale a 60 anni. > Modificatori genetici: polimorfismi genetici> Possono modificare la gravità della malattia. - Dobbiamo considerare che le cellule renali epiteliali sono cellula metabolicamente molto attive che utilizzano ossigeno. Sono soggette a grave stress ossidativo. Quindi il polimorfismo di geni che hanno a che fare con lo scavenger dei ROS (come la SOD, che disattiva il superossido convertendolo in ossigeno e acqua ossigenata) possono proteggere o aggravare lo stress ossidativo che causa e favorisce la comparsa di mutazioni somatiche secondari nel caso dell’ipotesi del second hit. - Polimorfismi a carico dell’ EGF receptor che possono ritardare la crescita e lo sviluppo delle cisti in modelli murini. - Mutazioni a carico del CFTR che ha un ruolo importante nella funzione secretoria di fluidi nel lume delle cisti. Quindi mutazione ai CFTR in pazienti che hanno la malattia policistica renale rallenta la progressione della malattia perché rende meno potente la secrezione di Cl e quindi di acqua. - I pazienti che hanno la forma autosomica dominante con ipertensione congenita hanno una rapida progressione della malattia. Quindi l’avere una comorbilità di questo genere aggrava l'evoluzione della, patologia. Possono avere fenotipi meno gravi (più mild) i pazienti che presentano polimorfismi della NO sintasi con sovrapproduzione di NO che è un potente vasodilatatore. Quindi protegge questi pazienti dall'ipestensione. 3 Fattori ambientali> - la presenza di infezioni croniche del tratto urinario può aggravare i sintomi clinici della malattia. - una dieta povera di proteine può alleviare i sintomi in quanto riduce il sovraccarico funzionale ai reni. Presentazione clinica e diagnosi: 16 Forma adulta > Molti di questi pazienti rimangono asintomatici finché l'insufficienza renale evidenzia la presenza della patologia. In altri, emorragie o la progressiva dilatazione delle cisti possono determinare dolore. L'eliminazione dei coaguli di sangue può causare coliche renali. Le masse più grandi, generalmente evidenti alla palpazione addominale, possono indurre una sensazione gravativa. Occasionalmente, la malattia inizia in modo insidioso con ematuria, seguita da altri segni di nefropatia cronica progressiva, come la proteinuria (che raramente supera i 2 g/die), la poliuria e l'ipertensione. I pazienti con mutazioni del gene PKD2 hanno tendenzialmente un'età di esordio più avanzata e sviluppano l'insufficienza renale più tardi. I fattori genetici e quelli occupazionali influiscono sulla gravità della malattia. La velocità di progressione è più pronunciata nei neri (in gran pate correlata all’anemia falciforme), nei maschi rispetto alle femmine, e in presenza di ipertensione. Forma infantile > I pochi pazienti con questo tipo di malattia che vivono oltre l'infanzia (forme infantili e giovanili) possono sviluppare un tipo peculiare di fibrosi epatica che si caratterizza con una modesta fibrosi periportale con proliferazione di duttuli biliari ben differenziati, condizione che attualmente viene definita fibrosi epatica congenita. Nei bambini più grandi, la malattia epatica è il disturbo più impegnativo. Tali pazienti possono sviluppare un'ipertensione portale con splenomegalia. Curiosamente, la fibrosi congenita epatica è talvolta presente anche in assenza del rene policistico ed è stata descritta, occasionalmente, in associazione con la malattia policistica dell'adulto. 5. Insufficienza renale cronica E° la causa più frequente di nefropatie. Per insufficienza renale cronica si intende una riduzione del filtrato glomerulare. Il graco permette di studiare la gravità del danno renale. 5.1 Stadiazione Stadio 1 — filtrato glomerulare > 90 ml/min/1,73 m*2 Stadio 2 — filtrato glomerulare 60-89 ml/min/1,73 mY2 Stadio 3 — filtrato glomerulare 30-59 ml/min/1,73 mY2 Stadio 4 — filtrato glomerulare 15-29 ml/min/1,73 mY2 Stadio 5 — filtrato glomerulare <15 ml/min/1,73 m?2 o terapia renale sostitutiva (emodialisi, dialisi peritoneale) SaON Tutti e 5 possono essere o non accompagnati anche da diversi livelli di albumimwia. Tanto maggiore è l’albuminuria a parità di stadio, peggiore è la prognosi del paziente. La presenza di albuminuria in uno stadio 2 peggiora la possibilità che esista una progressione verso gli stadi successivi, ad esempio. Le cause più comuni di IRC sono: - Glomeruloneftiti primitivi, che prevalgono - Glomeruloneftiti secondarie (diabete, ipertensione — almeno metà dei pazienti sono diabetici e ipertesi; connettiviti) - Malattia cistica renale — molto rapida nella sua progressione - Nefropatia da reflusso (un tempo chiamata pielonefrite cronica) Il quadro clinico di un paziente con IRC è molto variabile. Dipende molto da una serie di fattori, da come risponde il rene, qual è l'alimentazione del paziente, presenza di comorbilità.. 17 Nono ci sono sintomi precisi per ogni stadio perché con livelli di IR avanzata alcuni pazienti possono comunque avere una buona depurazione e discreto controllo dei V e pH e quindi dilazionare l'intervento con terapia renale sostitutiva (dialisi) per molto tempo. Ci sono pazienti giovani che sono difficili da tenere a dieta e quindi non riescono a controllare la quantità di liquidi che assumono; hanno una sintomatologia più importante. i sintomi ci sono perché i pz accumulano scorie (quindi, si hanno sintomi uremici) oppure perché accumulano volume (si hanno sintomi che sovraccaricano il sistema cardiovascolare) o perché ci sono alterazioni dell'equilibrio acido base (degli elettroliti con conseguenze sistemiche come iperpotassiemia, ipocalcemia, acidosi metabolica marcata..). Anche impoitanti riduzioni di filtrato glomerulare possono essere compatibili con una buona depurazione e con il mantenimento di una soddisfacente controllo dei volumi e dell’equilibrio acido/ base. Infatti è possibile che la malattia renale cronica sia per molto tempo sostanzialmente asintomatica, in particolare in soggetti normopeso che mantengono una dieta controllata e bilanciata e conservano una buona diuresi. Quando si verifica un significativo accumulo di liquidi e/o scorie del metabolismo l’insufficienza renale cronica diventa sintomatica. La diuresi si può conservare per molto tempo. Ciò perché formano un ultrafiltrato urinario di 120 L al giorno ed dato che il tubulo in genere riassorbe 119, si vede quanto spazio c’è se il rene riduce il riassorbimento di acqua per mantenere un discreto equilibrio dei liquidi a prezzo di diluire le urine. Quando si verifica un significativo accumulo di liquidi e/o scorie del metabolismo l’insufficienza renale cronica diventa sintomatica e questo è esponenziale. Si può resistere per anni per passare da 1 a 2 di creatinina; ma a causa dei vari fattori di progressione, la situazione precipita in pochissimo tempo (per passare da 2 a 12 bastano 6 mesi). La presenza di insufficienza renale cronica provoca danni in molti altri apparati, che non c'entrano ‘apparentemente nulla con il rene. Stadio 1: FG > 90 ml/min/1,73 m*2 A1=<30 mg/die; A2=30-300 mg/die; A3=> 330 mg/die E’ sostanzialmente asintomatico Creatininemia: nella norma Azotemia: nella norma Albuminwia: variabile Stadio 2: FG 60-89 ml/min/1,73 m*2 A1=<30 mg/die; A2=30-300 mg/die; A3=> 330 mg/die Asintomatico o paucisintomatico: astenia, in rari casi dovuti a glomeruloneftiti secondarie a patologie sistemiche (collagenopatie). Riduzione della concentrazione urinaria: il tubulo renale, a fronte di una riduzione del filtrato glomerulare, riduce il riassorbimento di acqua. Quindi, le urine che arrivano in vescica sono meno concentrate di quanto non sarebbero se il rene avesse il filtrato fisiologico. Riduzione dell'acidificazione urinaria: ridotta escrezione di acidità titolabile. Il rene comincia ad avere difficoltà ad esercitare il suo ruolo di filtro. 20 - Alterazione del gusto; insofferenza per alcuni alimenti, in particolare la came - Pirosi gastrica e dispepsia (gastrite uremica) - Vomito, scadimento nutrizionale malnutrizione/infiammazione > Apparato emopoietico: - Anemia: progressiva, plurifattoriale con ipoalbuminemia e sindrome da - Carenziale (sideropenica per ridotto apposto alimentare, da gastrite atrofica con deficit di folina, Vit B12) - Da deficit di eritropoietina - Da sanguinamenti (maggiormente gastroenterici) Piastrinopenia o piastrinopatia: tendenza al sanguinamento Segni di infiammazione cronica: aumento della VES, fibrinogeno e markers infiammatori (PCR ultrasensibile, ferritina, alfa 2 globuline) N.B. — Nei pazienti con IR avanzata, la ferritina per lo stato di infiammazione e malnutrizione aumenta e quindi può essere confondente quando si cerca la presenza o no di una carenza marziale. I depositi di ferritina non servono ai pazienti perché c’è un blocco nella possibilità di utilizzo. Sono un segno di infiammazione cronica. > Apparato respiratorio: Polipnea in caso di acidosi metabolica (20-30 respiri al min) con respiro inizialmente “profondo”, quindi irregolare fino al respiro periodico in caso di coma uremico, eventualità estremamente rara oggi. Versamento pleurico: in caso di IR avanzata. Può essere mono o bilaterale ed è dovuto alla tossiemia wemica. All’esame obiettivo polmonare murmure assente e ottusità, variabile a seconda dell’entità del versamento. Congestione polmonare: in caso di IR avanzata. E’ dovuta al sovraccarico idrico, che si associa ad una importante riduzione del filtrato con un quadro che simula quello dello SC. All'esame obiettivo polmonare rantoli crepitanti da congestione alveolare. > Equilibrio idroelettrico e acido-base: Acidosi metabolica: associata a iperpotassiemia e iperfosforemia, spesso aggravate dalla mancata aderenza alla dieta e all’impiego di farmaci inibitori del sistema RAS. Alla gas analisi è presente una riduzione del pH, dei HCO3 e della CO2 per compenso respiratorio. Frequentemente si tratta di una forma ipercloremica (Cl- 11-115 mEq/L). Gap anionico: differenza tra cationi e anioni extracellulari (Na+ Cl- HCO3-) è in genere normale o modestamente aumentato. (VN: 8-12) Possono condizionare l'insorgenza della patologia CV, quindi anche la moste. > Apparato cardiocircolatorio: L’apparato cardiocircolatorio è uno dei maggiormente coinvolti in caso di IR cronica. - L'ipertensione arteriosa è presente nell’80-90% dei casi di IRC, stadio 4-5 per espansione del volume FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARI CORRELATI ALL'IRC Albuminuria Iperomacisteinemia Anemia Alterazione metabolismo CalP Espansione del volume extracellulare Stress ossidativo Infiammazione Malnutrizione Alter: bilancio ossido nitrica/endotelina Di ll sonno Fattori trombagenici Calcificazioni Arterie Coronariche (CAC) 21 circolante (ipertensione nefroparenchimale). Ipertrofia ventricolare sinistra dovuta al sovraccarico di V e di P, rilevabile all’ecocardiogramma (aumento della massa cardiaca indicizzate per la superficie corporea) e all’ECG (aumento dei voltaggi, deviazione assiale a sinistra e alterazione del tratto ST/T) L'elettrocardiogramma è meno sensibile rispetto all’ecocardiogramma. SC - Sintomi: dispnea da sforzo o a riposo e ortopnea di vario grado. Astenia e affaticabilità. - EO: crepitii polmonari bilaterali, epatomegalia, edemi declivi. - Ecocardiogramma: disfunzione diastolica, riduzione della frazione di eiezione, cardiomegalia - RX torace: congestione del circolo polmonare, talvolta versamento pleurico bilaterale. Il quadro può evolvere verso edema polmonare acuto, con severa insufficienza respiratoria, ipossiemia, desaturazione della Hb (SaO2 < 90%) Versamento pericardico: può essere dovuto allo SC e in tal caso il liquido alla pericardiocentesi è limpido o allo SC + uremia e in tal caso può essere emorragico, con depositi di fibrina. Calcificazioni vascolari: aortiche, coronariche e periferiche più evidenti in relazione alla iperfosforemia e alla durata dell’IRC e alla durata della terapia renale sostitutiva (negli emodializzati, infatti, con una lastra, si ha il disegno dell’aoita calcificata, per deposito di calcificazione nell’avventizia del vaso). > Uremia: E° spesso gravemente sintomatica e i sintomi sono dovuti all’aumento dell’azoto non proteico e all’accumulo di liquidi. azotemia : marcatamente aumentata diuresi: può essere conservata fino a stadi molto avanzati di uremia, grazie alla riduzione del riassorbimento tubulare di acqua e sodio. Sintomi dovuti al sovraccarico di liquidi; in caso di diuresi conservata possono essere modesti fino a filtrati molto ridotti. Se è presente oligo anuzia: ipertensione grave e SC con elevata classe NYHA. Sintomi dovuti all’accumulo di tossine: in caso di alta compliance per il regime dietetico possono essere modesti fino a filtrati molto ridotti. Inappetenza, astenia, prurito e cachessia. Non è raro che individui con azotemia fino a 100-150 mg/dL o creatininemia fino a 10-15 mg/dL abbiano condizioni cliniche stabili e una discreta qualità di vita. I soli valori assoluti di azotemia, creatininemia e filtrato glomerulare sono indicatori di opportunità ad iniziare la terapia renale sostitutiva, ma non si necessità. La decisione sul quando iniziare il trattamento deve arrivare da un giudizio clinico complessivo sulle condizioni del paziente.. 5.2 Trattamento renale sostitutivo 1. Emodialisi 2. Dialisi peritoneale 3. Trapianto renale — non molto attuato in Italia. Le caratteristiche dei pazienti a cui si propone in trattamento 1 e 2 sono diversi, sia in termini di aspettativa di vita che in termini di tipologia di paziente che può maggiormente usufruire una tecnica piuttosto che dell'altra. 22 Dal punto di vista concettuale: Dialisi — Consiste nel passaggio di soluti (tossine e acidi) da un liquido (sangue) a un altro (liquido di dialisi, si può comporre a nostro piacimento) attraverso una membrana semipermeabile (blocca le proteine ad alto peso molecolare). Può essere o artificiale (filtro dialitico) oppure si usa una membrana naturale (peritoneo). I soluti passano la membrana semipermeabile per diffusione (per il gradiente di concentrazione a cavallo della membrana) e/o convezione (applicazione di un gradiente pressorio*). *I liquidi, invece, non passano la membrana a meno che non ci sia una forza che li attiva: - P negativa - P osmotica — esercitata da sostanze ad alto peso molecolare che si mettono nel liquido, nel caso del peritoneo è glucosio o destrina Un pz con insufficienza renale terminale ha due necessità: 1. Eliminare i liquidi in eccesso 2. Eliminare le tossine in eccesso A seconda della gravità delle due situazioni vanno decise la dose di convezione e quella di diffusione della seduta dialitica. Diffusione per ciascuna sostanza dipende dalla differenza di concentrazione tra sangue e liquido di dialisi (dialisato) - Sangue: elevata concentrazione di tossine, acidi, potassio e fosforo Variabile concentrazione di Ca in base ai pazienti e al loro livello di malattia. - Il liquido di dialisi: assenza di tossine e di acidi, bassa concentrazione di K e alta concentrazione di HCO3 (così da facilitare il passaggio inverso da liquido di dialisi al sangue). Variabile concentrazione di Ca. Convezione Livello di P negativa che viene applicata per permettere il passaggio di liquidi dal sangue al dialisato. Nel caso delle dialisi peritoneale, la rimozione di liquidi dai capillari viene esercitata dalla P osmotica del glucosio contenuto nella sacca di dialisi. L’urea, per gradiente di concentrazione, tende ad andare nei liquidi di Sangue Liquido dialisi dialisi. K basso nel liquido di dialisi, alto nel sangue — liquido di dialisi sottra l'eccesso di K dal sangue. Urea O Potassio Potassio Anche nei pz che trattengono liquidi, il NA tende ad accompagnassi Sodio Sodio all'acqua. Quindi, ipz hanno Na plasmatico quasi normale. Anche nel Calcio Calcio liquido di dialisi il Na si mantiene normale (140 mEq circa). . . A A Bicarbonati Bicarbonati Il calcio è in genere basso nel pz dializzato, anche se non in maniera Shicoslo Giucozio Liquidi Liquidi inequivocabile — passaggio modest al sangue. I bicarbonati devono andare dal liquido di dialisi (dove quindi sarà inserito in conc maggiore che nel sangue) al sangue in quanto sono pz acidosici.