Sistema nervoso centrale e malattie neurodegenerative, Dispense di Anatomia Patologica

Scarica Sistema nervoso centrale e malattie neurodegenerative e più Dispense in PDF di Anatomia Patologica solo su Docsity! ANATOMIA PATOLOGICA ✓ Sistema nervoso centrale ✓ Tessuti molli ✓ Ghiandola mammaria ✓ Cuore e vasi ✓ Esofago ✓ Stomaco ✓ Fegato ✓ Pancreas ✓ Prostata ✓ Testicolo ✓ Utero ✓ Cervice ✓ Ovaio ✓ Peritoneo e appendice ✓ Glomerulo renale provocare un aumento della pressione intracranica6. A seconda della gradualità e della rapidità di questo incremento e della natura della lesione sottostante, le possibili conseguenze spaziano da sottili deficit neurologici fino alla morte. Patologia vascolare traumatica Il danno vascolare è una componente frequente nei traumi del SNC e, derivando da una lesione della parete vasale, determina emorragia. A seconda della localizzazione anatomica del vaso danneggiato, l’emorragia può verificarsi nei compartimenti epidurale, subdurale, subaracnoideo e intraparenchimale (talvolta anche in combinazione). Le emorragie primitive che si manifestano all’interno dello spazio epidurale o subdurale sono tipicamente correlate ai traumi, mentre le emorragie che si manifestano all’interno del parenchima cerebrale e nello spazio subaracnoideo sono spesso secondarie una malattia cerebrovascolare (ipossia, ischemia, infarto) sottostante. - Tra dura madre ed osso è presente lo spazio epidurale, che risulta virtuale a livello della cavità cranica e reale a livello del canale vertebrale, dove contiene tessuto adiposo e plessi venosi. Lo spazio epidurale può divenire reale anche a livello del cranio in caso di ematoma epidurale, ossia di un sanguinamento emorragico causato da una lesione spesso dell’arteria meningea media, a seguito di un trauma cranico (specialmente in caso di fratture dell’osso temporale)7. - Tra dura madre e aracnoide è presente lo spazio subdurale, che è virtuale sia a livello della cavità cranica sia del canale vertebrale e che può andare incontro a processi patologici negli anziani, come la rottura delle vene cerebrali superficiali8 (trattandosi di sangue venoso, il sanguinamento è più lento rispetto ad un sanguinamento di natura arteriosa); tale lacerazione è la causa della maggior parte degli ematomi subdurali. All’esame macroscopico, un ematoma subdurale acuto appare come una raccolta di sangue fresco coagulato lungo la superficie cerebrale, senza estensione nelle profondità dei solchi. Il sanguinamento venoso solitamente si autolimita, poiché si verificano, in ordine temporale, la lisi del coagulo (in circa una settimana), la crescita di fibroblasti dalla superficie durale all’interno dell’ematoma (in circa due settimane) e lo sviluppo di tessuto connettivo ialinizzato (in 1-3 mesi). Man mano che il tessuto di granulazione matura, la lesione può retrarsi fino alla sola permanenza di uno strato di tessuto connettivo (membrana subdurale). Un evento frequente negli ematomi subdurali, tuttavia, è la concomitanza di molteplici sanguinamenti ripetuti (ematomi subdurali cronici). I segni neurologici comunemente osservati sono attribuibili alla pressione esercitata sul parenchima cerebrale adiacente e comprendono cefalea e stato di confusione. Con il passare del tempo, si assiste a un deterioramento neurologico lentamente progressivo (anche se non è da escludere la possibilità di uno scompenso acuto). Il trattamento degli ematomi subdurali consiste nella rimozione del sangue e del tessuto connettivo associato. - Tra aracnoide e pia madre è presente lo spazio subaracnoideo, che è reale sia a livello della cavità cranica sia del canale vertebrale e che ospita la trabecolatura proveniente dall’aracnoide, il liquido cefalorachidiano e il decorso di vasi arteriosi e venosi che, in caso di malformazioni vascolari, possono provocare 6. L’ipertensione endocranica è definita da una pressione intracranica superiore a 15 mmHg. 7. Un ematoma epidurale può espandersi rapidamente, rappresentando un’emergenza neurochirurgica e richiedendo un rapido drenaggio. 8. Le vene cerebrali superficiali si scaricano nei seni venosi della dura madre e fanno capo in particolare al seno sagittale superiore. un’emorragia subaracnoidea e un’irritazione delle meningi (la quale causa una violenta cefalea, “a colpo di pugnale”). La causa più frequente di emorragia subaracnoidea è la rottura di un aneurisma sacciforme (o “a bacca”)9, il quale è il tipo più frequente di aneurisma intracranico. Altri tipi di aneurisma, più rari, comprendono quelli aterosclerotici (soprattutto nell’arteria basilare), micotici, traumatici e dissecanti. In caso di emorragia conseguente alla rottura di un aneurisma, il 25-50% dei pazienti muore a seguito della prima improvvisa rottura10, mentre la maggior parte dei pazienti che sopravvive migliora e recupera lo stato di coscienza in pochi minuti. La recidiva dell’emorragia è un fenomeno comune e non è possibile prevedere in quali pazienti si verificherà (ad ogni episodio la prognosi si aggrava). - Le emorragie intraparenchimali possono avere una causa principalmente traumatica, ipertensiva o tumorale11. Le emorragie intraparenchimali spontanee (non traumatiche) hanno un picco di incidenza intorno ai 60 anni e la maggior parte di esse è causata dalla rottura di piccoli vasi intraparenchimali. Quando le emorragie avvengono a livello dei gangli basali (60% dei casi nel putamen) e del talamo sono dette emorragie gangliari, mentre quando avvengono nei lobi degli emisferi cerebrali sono dette emorragie lobari. I fattori sistemici e locali che possono contribuire all’insorgenza di una emorragia non traumatica sono, nello specifico, i disturbi della coagulazione sistemica, le neoplasie, le vasculiti, gli aneurismi e le malformazioni vascolari. L’ipertensione si correla alla patologia aterosclerotica ed è la causa sottostante più comune di emorragia intracerebrale primitiva, essendo responsabile di oltre il 50% dei casi12. Le emorragie acute, indipendentemente dall’eziologia, si caratterizzano per lo stravaso di sangue con conseguente compressione del parenchima adiacente. Le vecchie emorragie mostrano un’area di distruzione cerebrale, con un bordo di color marrone pallido. Dal punto di vista microscopico, all’inizio si riscontra la presenza di sangue coagulato circondato da alterazioni neuronali e gliali, nonché la presenza di flogosi neutrofila e edema. Dopo la risoluzione dell’emorragia, si osservano macrofagi carichi di pigmento e di lipidi e gliosi astrocitaria alla periferia della lesione. 9. Gli aneurismi sacciformi si osservano in circa il 2% della popolazione e la loro eziologia è sconosciuta. Nonostante la maggior parte dei casi insorga sporadicamente, i fattori genetici sembrano avere un ruolo importante, poiché si riscontra un aumento del rischio di aneurismi nei parenti di primo grado dei pazienti affetti. Esiste, inoltre, un maggiore rischio in pazienti portatori di malattie ereditarie (come la neurofibromatosi di tipo 1 e la sindrome di Marfan). I fattori predisponenti, presenti in circa la metà dei pazienti, comprendono il fumo di sigaretta e l’ipertensione. Un aneurisma sacciforme integro è costituito da un’estroflessione che misura da pochi mm a 2-3 cm di diametro, in corrispondenza dei punti di ramificazione arteriosa lungo il circolo di Willis (circa il 90% si localizza nella circolazione cerebrale anteriore), che sono più suscettibili a modificazioni pressorie ed emodinamiche. La sacca aneurismatica è costituita da una parete ialina, priva di muscolatura liscia e lamina elastica; inoltre, placche ateromatose, calcificazioni o occlusioni trombotiche sono riscontrabili nella parete o nel lume dell’aneurisma. 10. La rottura di un aneurisma con emorragia subaracnoidea clinicamente significativa è più frequente nella quinta decade, è leggermente più comune nelle donne e circa in un terzo dei casi è associata ad un aumento acuto della pressione intracranica. 11. In particolare, vi è un’associazione con gliomi di grado elevato o con metastasi di melanoma, coriocarcinoma e carcinoma a cellule renali. 12. A volte, l’ipertensione cronica si associa allo sviluppo di piccoli aneurismi, denominati microaneurismi di Charcot- Bouchard (da non confondere con gli aneurismi sacciformi dei grandi vasi intracranici), che potrebbero rappresentare i siti di rottura a livello di vasi di calibro minore a 300 μm. Patologia neoplastica Le neoplasie primitive rappresentano il 50-75% dei tumori del SNC; i restanti casi sono metastatici. I tumori del SNC rappresentano fino al 20% di tutte le neoplasie pediatriche. Qualunque neoplasia del SNC può avere conseguenze letali se è localizzata in una regione critica (ad es. il bulbo, la cui compressione può determinare un arresto cardiorespiratorio). Inoltre, lo spazio subaracnoideo fornisce una via per la diffusione metastatica lungo l’encefalo e il MS; di contro, sono rare le mestatasi al di fuori del SNC. La classificazione delle neoplasie del SNC si basa su metodiche molecolari abbinate al tradizionale riconoscimento delle caratteristiche istologiche e biologiche e divide i tumori in quattro gradi (I-IV), a seconda del loro comportamento biologico. Le classi più importanti di neoplasie cerebrali primitive includono i gliomi, i tumori scarsamente differenziati ed i meningiomi. Gliomi I gliomi costituiscono il gruppo più comune di tumori cerebrali primitivi e, a loro volta, comprendono gli astrocitomi, gli oligodendrogliomi e gli ependimomi. - Gli astrocitomi si dividono in infiltranti e non infiltranti. In particolare, gli astrocitomi infiltranti rappresentano circa l’80% dei tumori cerebrali primitivi dell’adulto (quarta-sesta decade) e comprendono: o L’astrocitoma diffuso (grado II su IV), che, dal punto di vista macroscopico, è un tumore infiltrante mal definito che provoca una distorsione e una espansione (da pochi cm fino a coinvolgere l’intero emisfero cerebrale) dell’area cerebrale invasa; è possibile il riscontro di aree di degenerazione cistica. Dal punto di vista istologico, si osserva la presenza di pleomorfismo nucleare e una struttura intrecciata di fini processi cellulari positivi alla GFAP, i quali nel complesso conferiscono un aspetto fibrillare. o L’astrocitoma anaplastico (grado III su IV), che è caratterizzato da una maggiore densità cellulare e da uno spiccato pleomorfismo nucleare. o Il glioblastoma (grado IV su IV, precedentemente chiamato glioblastoma multiforme), che, dal punto di vista macroscopico, presenta aree eterogenee tra loro (alcune dure e biancastre, altre molli e giallastre, altre ancora cistiche o emorragiche)13. Dal punto di vista istologico, esso appare simile all’astrocitoma anaplastico, eccetto che per l’ulteriore presenza di proliferazione vascolare14 (sotto stimolazione da parte di VEFG prodotto dagli astrociti maligni15) e di necrosi situata in aree serpiginose. Le cellule tumorali si raccolgono lungo i margini delle regioni necrotiche, determinando un aspetto “a pseudo-palizzata”. La prognosi dei pazienti con glioblastoma è molto sfavorevole16. 13. Un unico campione bioptico quindi potrebbe non essere rappresentativo della totalità del tumore. 14. Quando la proliferazione delle cellule vascolari risulta marcata, si forma una struttura simile a un gomitolo, detta corpo glomeruloide. 15. Nella condizione denominata gliomatosi cerebrale, molte aree cerebrali (talora l’intero cervello) sono infiltrate da astrociti neoplastici. A causa dell’infiltrazione diffusa, questo processo segue un decorso aggressivo e viene considerato una lesione di grado III su IV. 16. Con l’attuale trattamento ottimale, che consiste nella resezione chirurgica seguita da radio- e chemioterapia, la sopravvivenza media dal momento della diagnosi di glioblastoma può arrivare fino a 15 mesi. Fisiologicamente il primo taglio proteolitico è catalizzato dall’α-secretasi27 e non porta alla genesi di Aβ. Nel caso della malattia di Alzheimer, invece, il primo taglio è catalizzato dalla β-secretasi (via amiloidogenica) e poi subentra la γ-secretasi, che effettua il taglio intramembrana e forma l’Aβ. Nello specifico, la γ-secretasi costituisce un complesso con le proteine presenilina (PS1 e PS2)28, nicastrina, pen-2 e aph-1. Parkinsonismo Il termine parkinsonismo definisce una sindrome clinica caratterizzata da facies inespressiva, posizione fissa del corpo, lentezza dei movimenti volontari, andatura “festinante” (passi progressivamente ridotti e accelerati), rigidità e tremore a riposo delle mani (come “a contar moneta”). Questo tipo di disturbo motorio si riscontra in una serie di condizioni accomunate da alterazioni del sistema dopaminergico nigro- striatale. In particolare, le principali malattie che interessano il sistema nigro-striatale sono la malattia di Parkinson, l’atrofia sistemica multipla e il parkinsonismo post-encefalitico29. La malattia di Parkinson (PD) rientra nelle malattie degenerative dei gangli della base e del tronco encefalico (come la corea di Huntington) e viene diagnosticata in pazienti con progressivi segni di parkinsonismo, quali tremore, rigidità e bradicinesia, e responsivi alla terapia con L-DOPA (levodopa), in assenza di una causa sottostante di natura tossica o conosciuta. La gravità della sindrome motoria è proporzionale al deficit di dopamina, il quale può, almeno in parte, essere corretto dalla terapia sostitutiva con L-DOPA (immediato precursore della dopamina). Il trattamento, tuttavia, non annulla le alterazioni morfologiche e non arresta la progressione della malattia; inoltre, con l’evoluzione della malattia, la terapia farmacologica tende a diventare meno efficace. In aggiunta ai segni di parkinsonismo, la PD può essere accompagnata da demenza. Sono state riportate forme familiari di PD, a trasmissione autosomica dominante o recessiva30, ma non è ancora emerso un meccanismo patogenetico univoco. Sono state avanzate quindi diverse ipotesi: ➢ Una risposta allo stress con ripiegamento anomalo e aggregazione dell’α-sinucleina; ➢ Una funzione proteosomica deficitaria dovuta alla perdita della parkina; ➢ Un’alterata funzione mitocondriale causata dalla perdita di DJ-1 e di PINK1. Dal punto di vista macroscopico, si osserva tipicamente un pallore della sostanza nigra e del locus ceruleus. Dal punto di vista istologico, si evidenzia la perdita dei neuroni pigmentati31 dopaminergici in queste regioni, associata a gliosi. Inoltre, in alcuni neuroni residui si possono riscontrare i cosiddetti corpi di Lewy, ossia inclusioni citoplasmatiche singole o multiple, eosinofile, di forma rotonda o allungata, che spesso hanno un’area centrale densa circondata da un alone chiaro. A livello ultrastrutturale, i corpi di Lewy sono formati da sottili filamenti composti da α-sinucleina. 27. Le sirtuine (o proteine Sir2) stimolano l’aumento dell’espressione di α-secretasi, pertanto possono essere utili per sopprimere la produzione di β-amiloide. 28. I loci genici identificati come causa della maggior parte delle forme di AD familiare codificano per le preseniline PS1 e PS2. 29. Il parkinsonismo post-encefalitico è stato osservato come conseguenza tardiva della pandemia influenzale del 1918. 30. È stata identificata più di una dozzina di loci genetici legati alla PD. In particolare, i cinque geni attualmente considerati chiaramente associati alla malattia codificano rispettivamente per: l’α-sinucleina, una proteina legante i lipidi associata alle sinapsi; la LRRK2 (Leucine-Rich Repeat Kinase 2); la parkina, una E3 ubiquitina-ligasi; la DJ-1, una proteina coinvolta nella regolazione della risposta ossido-riduttiva allo stress; la chinasi PINK1, che sembra regolare la normale funzione mitocondriale. 31. Il pigmento neuromelanico è un un prodotto intermedio della sintesi di dopamina. Malattie prioniche Le malattie prioniche (o encefalopatie spongiformi trasmissibili) sono causate da forme anomale (prioni) di una proteina cellulare “infettiva”, detta proteina prionica (PrP), in grado di causare disordini neurodegenerativi trasmissibili. Questo gruppo di malattie comprende la malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD), la sindrome di Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS), l’insonnia fatale familiare e il kuru32. Come indica il nome, esse sono prevalentemente caratterizzate da alterazioni spongiformi, causate dalla presenza di vacuoli intracellulari nei neuroni e nella glia. Clinicamente, la maggior parte di questi pazienti sviluppa una demenza progressiva. Essendo la PrP una proteina normalmente presente nei neuroni, la malattia da prioni insorge quando la PrP passa dall’isoforma normale ad α-elica (PrPc) a un’isoforma anomala a foglietto-β pieghettato (PrPsc, da scrapie). In seguito a questa variazione conformazionale (che può verificarsi spontaneamente con una frequenza estremamente bassa)33, la proteina acquisisce una resistenza alla digestione proteasica (ad es. alla proteasi K)34 e tende ad accumularsi35. La PrPsc, indipendentemente dalla sua origine, facilita analoghe trasformazioni di altre molecole di PrPc , perciò viene attribuita una natura “infettiva” alle malattie da prioni. Malattia di Creutzfeldt-Jakob La malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) è la più frequente malattia da prioni e si manifesta clinicamente sotto forma di demenza rapidamente progressiva. Si tratta di una patologia sporadica in circa l’85% dei casi e presenta un’incidenza annuale mondiale di circa 1 caso per milione di abitanti, con un picco nella settima decade di vita; esistono anche forme36 familiari causate da mutazioni nel gene PRNP. Il quadro clinico è caratterizzato da iniziali impercettibili modificazioni della memoria e del comportamento, seguiti da demenza rapidamente progressiva, spesso con marcati spasmi muscolari involontari da stimolazione improvvisa (mioclono da soprassalto). La malattia è invariabilmente fatale, con una sopravvivenza media di soli 7 mesi dall’insorgenza della sintomatologia, anche se alcuni pazienti sono riusciti a sopravvivere per diversi anni. Dal punto di vista macroscopico, la progressione della demenza nella CJD è di solito così rapida da determinare poca o nessuna atrofia macroscopica dell’encefalo. Dal punto di vista istologico, il reperto patognomonico è la trasformazione spongiforme della corteccia cerebrale e, frequentemente, delle strutture profonde della sostanza grigia (caudato, putamen), in assenza di infiltrato infiammatorio. Nei casi più avanzati vi sono grave perdita neuronale, gliosi reattiva e talvolta la confluenza delle aree vacuolate in spazi simil-cistici (“stato spongioso”)37. 32. Il kuru è una malattia riscontrata negli aborigeni della Nuova Guinea e associata al cannibalismo umano. 33. Il gene che codifica per la PrP, detto PRNP, presenta invece numerose mutazioni nelle forme familiari di malattie da prioni. In aggiunta, si è scoperto che l’omozigosi del codone 129 che codifica per la metionina (Met) o per la valina (Val) accresce il rischio di sviluppare la malattia (l’eterozigosi, al contrario, è protettiva). 34. In tutte le forme di malattia prionica, la colorazione immunoistochimica dimostra nei tessuti la presenza della PrPsc resistente alla proteasi K. 35. Come tale materiale possa indurre lo sviluppo di vacuoli citoplasmatici e, infine, la morte neuronale però non è chiaro. 36. Inoltre, sono riportati anche casi noti di trasmissione iatrogena, in particolare da trapianto corneale, impianto di elettrodi profondi e preparazioni contaminate di ormone della crescita umano. 37. Nel 1995 venne identificata nel Regno Unito una serie di pazienti con malattia simile alla CJD, che non era caratterizzata di mutazioni di PRNP, colpiva i giovani adulti e provocava disturbi comportamentali già negli stadi precoci della malattia, mentre i disturbi neurologici progredivano più lentamente rispetto alle altre forme di CJD. Da un punto di vista patologico, la variante della CJD (vCJD) è caratterizzata da “placche” corticali (placche del Kuru), Insonnia fatale familiare L’insonnia fatale familiare (FFI) deve il proprio nome ai disturbi del sonno che si presentano negli stadi iniziali della malattia ed è causata da una mutazione specifica nel gene PRNP, la quale determina la sostituzione di un aspartato con un’asparagina a livello del residuo 178 della PrPc. In particolare, tale mutazione causa la FFI quando si verifica in un allele di PRNP codificante per Met a livello del codone 129, mentre causa la CJD quando si verifica in un allele di PRNP codificante per Val. Diversamente delle altre malattie da prioni, la FFI non dà luogo ad alterazioni di tipo spongiforme. I reperti più evidenti sono quindi la perdita neuronale e la gliosi reattiva. Nel corso della malattia, che tipicamente dura meno di 3 anni, i pazienti affetti sviluppano altri segni neurologici, come atassia, disturbi autonomici, stupor e alla fine il coma. formate da depositi extra-cellulari di proteina anomala positivi al Rosso Congo e al PAS, circondate da un alone di alterazioni spongiformi. Diverse evidenze hanno correlato la vCJD con l’encefalopatia spongiforme bovina (malattia della "mucca pazza"), sollevando gravi problemi di sanità pubblica.