terapia malattie glomerulari, Dispense di Nefrologia

Scarica terapia malattie glomerulari e più Dispense in PDF di Nefrologia solo su Docsity! TERAPIA MALATTIE GLOMERULARI PRINCIPI DI TERAPIA La scelta principale dei farmaci per le malattie glomerulari dipende in prima battuta dalle conoscenze che abbiamo dei meccanismi patogenetici imputabili per ciascuna di esse. È necessario conoscere l’esatto meccanismo di azione del farmaco essenzialmente per quanto riguarda gli effetti sui meccanismi immunologici, alcuni farmaci infatti inibiscono la sintesi di anticorpi, altri hanno azione sulla produzione delle citochine pro infiammatorie. Questo perché è sempre importante considerare che tutti i farmaci immunosoppressori hanno importanti effetti collaterali e pertanto il loro utilizzo deve sempre essere attentamente valutato e devono essere utilizzati solo quando la gravità della presentazione del quadro clinico è in uno stadio avanzato o quando si rende necessario rallentare la progressione della malattia verso l’insufficienza renale cronica terminale. NOTA: la valutazione del rischio/beneficio si deve basare sull’assunto che l’efficacia di questi particolari farmaci è direttamente proporzionale alla loro tossicità. Utilizzare farmaci immunosoppressori a basso dosaggio oltre a non determinare alcun beneficio terapeutico espone spesso il pz ad un inutile rischio di tossicità associata. Farmaci a disposizione: 1. Corticosteroidi a. Inibiscono l’espressione dei geni che codificano per le citochine pro-infiammatorie e interrompono il meccanismo di migrazione cellulare, attraverso l’inattivazione dei fattori di trascrizione, con effetto finale inibitorio del processo di infiammazione. b. Effetti collaterali: numerosi, i più importanti sono il rischio di infezione aumentato, diabete mellito iatrogeno, ipertensione arteriosa, osteoporosi per le tp a lungo termine. Effetti minori reversibili con la sospensione della tp sono: irsutismo e aumento del peso corporeo. 2. Ciclofosfamide a. Agente alchilante che si lega al DNA delle cell e ne impedisce la proliferazione, tale effetto antimitotico è più evidente sulle cell in attiva replicazione. b. Effetti collaterali: azione anti-proliferativa a livello del midollo che comporta leucopenia e anemia, sul tessuto uropepiteliale l’effetto anti-mitosi si applica sulle cell uroepiteliali con possibile effetto alchilante che determina attivazione di oncogeni con conseguente aumento della incidenza dei tumori vescicali. 3. Inibitori della calcineurina – ciclosporina e tacrolimus a. Inibiscono la sintesi delle citochine bloccando la calcineurina b. Effetti collaterali: irsutismo, ipertrofia gengivale, ipertensione arteriosa, sindrome emolitico uremica, aumento della frequenza di linfomi. c. Ciclosporina  elevata tossicità renale dose dipendente. Inoltre ha un metabolismo epatico con attivazione del CytoP45 per cui necessita di controllo per interazioni con altri eventuali farmaci assunti a metabolismo epatico. 4. Micofenolato mofetile a. Inibisce in modo reversibile un enzima essenziale per la sintesi de novo delle purine con effetti anti proliferatio specifico sui linfociti che non possiedono una via alternativa per la loro sintesi. b. Effetti collaterali principali: diarrea e vomito, aumento della sensibilità alle infezioni, specialmente alle vie urinarie. 5. Altri farmaci utilizzabili a. Anticorpi monoclonali come il rituximab, e la rapamicina. TERAPIA SINDROME NEFROSICA EDEMA Lo scopo della tp consiste nel creare un bilancio idrosalino negativo. Le principali indicazioni sono: - Restrizione introito idrico - Dieta iposodica - Farmaci diuretici I principali diuretici sono i diuretici d’ansa come furosemide, con dosi variabili in base alla funzionalità renale  40/80 mg/die per OS. Inoltre le dosi potrebbero necessitare di aumento in virtù dell’ipoalbuminemia e del possibile edema intestinale presenti. Nei casi refrattari si possono utilizzare boli EV  250/500 mg/die. Effetti collaterali: disordini elettrolitici in seguito a somministrazione EV – iposodiemia e ipopotassiemia – sordità e fotosensibilità cutanea. Nei casi in cui sia necessario al diuretico d’ansa si può associare un tiazidico o un risparmiatore di potassio, con lo scopo di inibire a livello del tubulo distale il riassorbimento del Na escreto dall’ansa di Henle grazie appunto alla azione della furosemide. L’associazione dei diuretici è molto efficace, pertanto vanno attentamente monitorizzati il peso corporeo, la pressione arteriosa e gli elettroliti sierici. L’edema deve subire una riduzione graduale per prevenire eventuale ipovolemia acuta che potrebbe precipitare in insufficienza renale acuta di tipo pre renale. Perdita di peso  0,5-1 kg/die. PROTEINURIA La proteinuria è un fattorie di progressione indipendente di danno renale e la tp deve mirare a ridurre al minimo le perdite proteiche  < 1 g/24h. remissione nei pz con steroido resistenza e un allungamento dei periodi liberi da proteinuria nei pz con frequent relapses sino a volte anche alla scomparsa delle ricadute. Si possono utilizzare - Ciclofosfamide o 2-3 mg/kg/die x 8-12 sett o Dopo questa tp i pz frequent relapsers non presentano proteinuria per almeno 2 sett - Clorambucil o 0,1-0,2 mg/kg/die per 8-12 sett o Ha una maggiore efficacia nell’indurre la remissione, specialmente nei bambini o È associato ad un maggior rischio di sviluppare neoplasie maligne come effetto collaterale – soprattutto leucemie - Ciclosporina o Dose di 5 mg/kg/die con controllo dei livelli plasmatici x 9 mesi + 3 mesi  Perché ha un effetto tossico sul parenchima renale  A volte può essere utile associare aspirina o calcio antagonisti per contrastare l’effetto pro-coagulante e vasocostrittore. o Si ha una remissione completa o parziale nel 90% dei casi GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SWEGMENTALE Ha generalemnte una scarsa tendenza a rispondere alla tp e tende alla progressione verso la malattia renale cronica terminale in tempi molto variabili, a volte anche brevissimi – caso di glomerulosclerosi focale maligna. La remissione spontanea è più frequente nei pz che alla diagnosi hanno ancora una funzione renale normale e la proteinuria di tipo non nefrosico. - Bambini o Prednisone 60 mg/m2/dei fino ad un massimo di 80 mg/m2/dei x 4 sett o Poi 40 mg/m2/die per altre 4 sett o Poi segue riduzione del dosaggio fino alla sospensione nelle successive 4 sett o Si ha remissione completa nel 20-25% dei casi, nel 50% dei casi potrebbe essere necessario un periodo di tp più lungo. - Adulti o Prednisone 1-2 mg/kg/die per 6-8 sett o Seguito da riduzione della dose e fino alla sospensione della tp in 6 mesi o Se la remissione perdura per almeno 6 mesi o più, al momento in cui si ripresenta la malattia si può ritentare lo stesso schema tp o È necessario un controllo ottimale della P art con ACE-i e/o ARB-II con effetto anche anti-proteinurico. Speso si richiede anche tp per l’iperlipidemia. Nei pz in cui non si ottiene la remissione con la sola tp steroidea – steroido resistenti – o in cui si è già raggiunto la dose cumulativa massima per tossicità di steroidi somministrati, è necessario valutaare la necessità di tp di seconda linea con agenti immunosoppressori: - Ciclofosfamide o 2 mg/kg/die x 12 sett - Clorambucil o 0,1-0,2 mg/kg/die x 12 sett - Ciclosporina + prednisone o 4-6 mg/kg/die x 4-6 mesi + prednisone 0,15 mg/kg/die fino ad un massimo di 15 mg/die x 6 mesi  Il prednisone dopo 6 mesi riduce la dose a 5 mg/die - Micofenolato mofetile + prednisone o 1-1,5 mg/kg/die x 4-6 mesi + prednisone 0,15 mg/kg/die fino ad un massimo di 15 mg/die x 6 mesi  Il prednisone dopo 6 mesi riduce la dose a 5 mg/die - Nei casi di grave proteinuria  plasmaferesi 6-15 sedute GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA La tp è piuttosto controversa. La spontanea e completa remissione si osserva in percentuali variabili dal 5-30% dei casi a 5 anni. La spontanea remissione parziale con proteinuria che < 2 g/die si nel 25-40% dei casi. Il 15% dei pz non trattati presenta evoluzione con IRC progressiva fino alla necessità di trattamento sostitutivo dopo 5 anni, salendo al 35% a 10 aa e al 40% a 15aa. I maggiori fattori di rischio di progressione sono: - Età avanzata > 50aa - Sesso maschile - Proteinuria nefrosica - IR all’esordio - Dal punto di vista istologico i fattori negativi sono o Danno tubolo interstiziale o Lesioni vascolari o Percentuale elevata di glomeruli sclerotici o Sclerosi segmentale associata alle lesioni primitive In tutti i pz è necessario il monitoraggio e eventuale controllo farmacologico dell’ipertensione arteriosa, oltre alla dieta iposodica e al controllo introito idrico si associano ACE-i e ARB-II. In molti pz è necessaria al tp con statine per ridurre i lipidi, e nei pz con rischio trombotico aumentato si deve far ricorso alla tp con warfarin. La sola tp steroidea non ha benefici in questa patologia. Gli steroidi si devono associare a immunospoppressori, in particolare ad agenti alchilanti. - Metilprednisolone 1 mg/die per 3 gg EV - Poi metilprednisolone per OS ad alte dosi x 1 mese  0,4-0,5 mg/kg/die - Alternando x 1 mese con la tp orale con clorambucil 0,2 mg/kg/die - Tutta la tp alternata deve durare almeno 6 mesi In alternativa, con minori effetti collaterali si può procedere con: - Basse dosi di steroide  0,5 mg/kg/die - In combinazione con ciclofosfamide  1,5-2 mg/kg/die - Il tutto per 3-6 mesi totali Altre opzioni di seconda linea sono: - Ciclosporina  4-6 mg/kg/die o Valutazione continua dei livelli plasmatici per rischio di comparsa di s.me nefrosica o Riporta in alcuni casi una duratura remissione completa con stabilizzazione della funzione renale nel lungo periodo - Micofenolato mofetile - Rituximab o 1 g/sett per 2-4 settimane o Nei pz con funzione renale normale ha determinato una riduzione sostanziale della proteinuria, con dati che per devono ancora essere confermati da studi complessi e su grandi numeri GLOMERULONEFRITE MEMBRANO PROLIFERATIVA Nella forma primitiva del tipo I non esiste una tp specifica, ma si deve anche considerare che il 25% dei pz con tipo 1 va incontro a remissione spontanea. Nella forma del tipo II non vi è indicazione alla tp. Nei bambini - Prednisone 40 mg/m2 a giorni alterni x 3 mesi - NOTA: la tp prolungata con steroidi nei bambini comporta un ritardo di crescita, ipertensione e aumento del peso fino anche all’obesità, pertanto tp più lunghe devono essere attentamente valutate. Nei pz adulti con funzione renale normale e proteinuria non nefrosica - Non è necessaria tp oltre al controllo dell’ipertensione con ACE-i e/o ARB-II In pz con s.me nefrosica e IR - Steroidi  prednisone 1 mg/kg/die x 6 mesi TERAPIA DELLE GLOMERULONEFRITI SECONDARIE Nefrite lupica La nefrite jlupica rappresenta una delle più gravi manifestazioni cliniche del LES, la diagnosi precoce è fondamentale perché la corretta tp modifica la prognosi dei pz affetti. ELEMENTI CLINICI: la sintomatologia non indirizza verso una o l’altra forma clinica – la microematuria, la s.me nefrosica o la proteinuria possono indicare sia la presenza di forme membrano-proliferative, che forme mesangiali o membranose – a meno che non si sia di fronte ad un quadro conclamato di grave insufficienza renale. Il coinvolgimento renale del LES è variabile intorno al 75% dei casi, il quadro clinico va dalle anomalie urinarie isolate, alla s.me nefritica o alla s.me nefrosica. Nel 40-80% dei casi si ha un IRC, nel 30% dei casi all’esordio abbiamo una GNF rapidamente progressiva. PATOGENESI: il danno glomerulare è dato dalla formazione di IC, composti principalmente da DNA e Ab anti DNA, con aggregati variabili tra cui nucleosomi, cromatina, C1q, e ribosomi. I depositi immuni determinano l’attivazione del complemento, con attivazione delle cell infiammatorie e infiltrazione di monociti e neutrofili. Istologicamente avremo una glomerulonefrite diffusa proliferativa, clinicamente avremo sedimento urinario attivo e proteinuria con un quadro di IRA. NOTA: alcuni fattori genetici sembrano essere predisponenti, come un polimorfismo dell’allele recettore delle Ig Fc-gamma-RIIa-H131 STADIAZIONE E TP:  Classe I – nefrite lupica con minimi depositi mesangiali o Pz con esame urine e funzione renale normale o Depositi visibili solo a IF e ME ma non alla MO o Non si effettua tp – screening periodici per evidenziare precocemente eventuale passaggio di classe  Classe II – nefrite lupica mesangiale proliferativa o Alla MO si osserva ipercellularità o espansione della matrice mesangiale o I pz mostrano microematuria e proteinuria o Prognosi buona senza necessità di tp  Classe III – nefrite lupica focale o GNF extracapillare o endocapillare segmentale o globale nel 50% dei glomeruli. o Si evidenziano sottoclassi in base alle lesioni se sono attive o croniche  Classe III a  lesioni attive = nefrite lupica proliferativa focale  Clssse III a/c  lesioni sia attive che croniche = nefrite lupica proliferativa focale e sclerosante  Classe III c  lesioni croniche inattive = nefrite lupica focale sclerosante o Altre lesioni istologiche associate: semilune e necrosi fibrinoide. o Nel 10-20% dei casi i pz possono manifestare ipertensione arteriosa e insufficienza renale o La prognosi è molto simile alla classe IV  Classe IV – nefrite lupica diffusa o Più del 50% dei glomeruli con glomerulonefrite endocapillare con o senza interessamento extracapillare. o Associata a depositi subendoteliali – depositi a filo di ferro – almeno in fase attiva di malattia o È la forma più grave di nefrite lupica o Clinicamente avremo  Ematuria – proteninuria – s.me nefrosica – ipertensione – IRA  Ipocomplementemia – elevati livelli di Ab anti dsDNA o Fattori di rischio per la progressione del danno renale  IRC alla presentazione, ipertensione, proteinuria nefrosica, anemia, razza nera, grave coinvolgimento tubulo interstiziale o È fondamentale l’intervento precoce tp  Fase di induzione  Metilprednisolone 500 mg o 1 g /dieper EV in 30 min a giorni alterni x 3 dosi complessive  Glucocorticoidi ad alte dosi + ciclofosfamide 0,5-1 mg/m2 /die x via EV 1 volta al mese x 6 mesi  Ciclofosfamide per la sua tossicità si può sostituire con micofenolato mofetile alla dose di 0,5-1 g 2 volte die  Fase di mantenimento  Prednisone 0,5 mg/kg/die x 4 sett o con successiva riduzione della dose per il mantenimento  quando la tp di prima scelta non controlla completamente la proteinuria o il quadro clinico in generale si possono utilizzare immunosoppressori o ciclosporina x 9 mesi + 3 mesi di riduzione di dose fino alla sospensione o farmaci biologici  rituximab o la plasmaferesi è utili nei casi di +ANCA o con Ab antifosfolipidi o porpora trombocitopenica o in quasi tutti i pz è necessaria tp per il controllo della ipertensione e dell’iperlipemia.  Classe V – nefrite lupica membranosa o 10-20 dei casi o Si manifesta sin dall’inizio con s.me nefrosica o Tutti i pz necessitano di tp con ACE-i e statine, molti hanno anche un rischio trombotico notevole o Nelle forme in cui si ha concomitanza di s.me nefrosica con gravi forme proliferative si deve sempre associare una tp immunosoppressiva al fine di ridurre l’infiammazione globale  steroidi + ciclosporina  Classe VI – nefrite lupica avanzata sclerosante o Si hanno pz con dimostrazione di sclerosi globale dei glomeruli in oltre il 90% del tessuto o Clinicamente si ha IR progressiva con proteinuria grave o In questi casi non occorre tp perché sarebbe comunque inefficacie per la perdita del tessuto renale. Vasculiti necrotizzanti In tutte le forme di vasculite si ha interessamento renale, le GNF si osservano maggiormente nelle vasculiti di piccolo e medio calibro, come la Wegener o la Churg Strauss o la poliarterite microscopica, dove appunto i piccoli vasi glomerulari sono oggetto di infiammazione e necrosi. Nei casi invece dono si ha vasculite dei grossi vasi, raramente le arterie renali sono coinvolte, e in questi casi comunque la manifestazione principale è quella dell’ipertensione nefrovascoalre. Dal punto di vista clinico abbiamo IRC progressiva che talvolta arriva a necessitare di trattamento dialitico sostitutivo, l’ipertensione arteriosa è associata all’attivazione del SRAA indotta dall’ischemia, e nel sedimento urinario si ritrovano emazie, cilindri eritrocitari, granulari e cellulari. La bx conferma la presenza dell’infiammazione e della necrosi, non è specifica, soprattutto nelle forme pauci-immuni. Le forme in cui la bx può essere diagnostica sono quelle ANCA associate: - pANCA  Ab anti mieloperossidasi o all’IF colorazione perinucleare - cANCA  Ab anti enzima proteinasi 3 o all’IF colorazione citoplasmatica TERAPIA 1. terapia di induzione a. tp corticosteroidea + farmaci citotossici i. nei pz con GNF necrotizzante pauci-immune associata a IR si ha la remissione nel 75% dopo 3 mesi di tp, e nel 90% dei casi dopo 6 mesi ii. la tp EV dello steroide è più efficace iii. metilprednisolone bolo EV 0,5-1 g/die x 3 gg L’iperuricemia eventualmente presente deve essere trattata con - allopurinolo, o il quale blocca la xantina ossidasi, - oppure con rasburicasi urato ossidasi ricombinante, o che converte l’acido urico in allantoina. Tutti i pz con MM a rischio di evoluzione con IR dovrebbero essere sottoposti a tp preventiva con somministrazione di desametasone e alcalinizzazione delle urine, e tutti i pz devono essere in controllo pressorio per ipertensione arteriosa, eventualmente trattata con ACE-i o ARB-II. CRIOGLOBULINEMIA Le crioglobuline sono IC composti da Ig che precipitano a freddo e si dissolvono a 37°. Esistono 3 tipi di crioglobuline: - tipo 1 o l’immunoglobulina è monoclonale o dovuta a MM o malattia di Waldestrom - tipo 2 o crioglobulinemia mista essenziale o le crioglobuline contengono immunoglobuline IgG policlonali e IgM monoclonale o fattore reumatoide o si osservano in corso di infezioni da HCV-HBV-EBV - tipo 3 o crioglobulinemia di tipo misto o sia le IgG che le IgM sono policlonali o si trovano nelle vasculiti leucocitarie, nel LES nelle malattie linfoproliferative e in corso di infezione da HCV I sintomi sono dovuti alla precipitazione degli IC a livello delle arterie di piccolo calibro, da qui si evince che il coinvolgimento renale è possibile, con una frequenza intorno al 20-30% dei pz. Si avrà nello specifico un aumento della matrice e delle cell mesangiali che si interpongono lungo la parete dei capillari, portando ad una GNF membrano-proliferativa. Il quadro glomerulare si configura con la presenza di numerosi macrofagi monociti, trombi intra-capillari di crioprecipitato e depositi diffusi di IgM che alla microscopia elettronica determinano immagini di una struttura caratteristica a tubuli e anelli. Dal punto di vista della sintomatologia renale avremo ematuria, s.me nefrosica o s.me nefritica acuta. Anche gli altri organi son interessati, in particolare il fegato il cui danno aumenta con l’emivita delle crioglobuline. Avremo acnhe sintomi associati a splenomegalia, artralgie, linfoadenopatie, neuropatia periferica e ipocomplementemia. TERAPIA La quantità di crioglobuline non correla con la gravità el quadro clinico ne con la risposta alla tp, sicuramente però la tp immunosoppressiva può ridurre la formazione di nuovi crioprecipitati, ma al contempo può provocare l’aumento della replicazione virale o la riesacerbazione delle malattie linfoproliferative associate e causali della crioglobulinemia stessa. La tp principale per la crioglobulinemia è: - plasmaferesi + glucocorticoidi o metilprednisolone 1 g EV al giorno x 3 gg o seguito da prednisone x OS + ciclofosfamide - tp antivirale in tutti i pz HCV-HBV-EBV positivi Nelle forme croniche il trattamento prevede l’uso di interferone a da solo o in associazione a ribavirina. Gli effetti collaterali in questi casi sono quelli simili ad un’influenza: febbre, mialgie, artralgie e cefalea che compaiono 1-2 h dopo la somministrazione orale. Nelle forme in cui si ha una grave proliferazione extracapillare associate o meno a IR, si deve impiegare in primis la plasmaferesi quotidiana per ridurre i livelli di crioglobuline circolanti. Le forme croniche già evolute verso l’uremia terminale, devono essere trattate con trattamento sostitutivo dialitico o trapianto renale. Ultimi studi offrono risultati promettenti in merito all’utilizzo di rituximab o Ab monoclonali contro CD20, soprattutto nei pz in IRC.