Biologia na czasie moij, Poradniki, Projekty, Badania z Biologia

Pobierz Biologia na czasie moij i więcej Poradniki, Projekty, Badania w PDF z Biologia tylko na Docsity! IV. CHOROBY UKŁADU MOCZOWEGO 1. WADY UKŁADU MOCZOWEGO Małgorzata Barć-Czarnecka Większość chorób układu moczowego rozwija się na podłożu wrodzonych wad nerek, moczo- wodów, pęcherza moczowego i cewki moczowej. Wady układu moczowego to najczęstsze anomalie wrodzone. Największym zagrożeniem są stanowią patologie upośledzające odpływ moczu, ponieważ doprowadzają do szybkiego uszkodzenia miąższu nerek i rozwoju niewydolności. Dlatego wczesne rozpoznanie i właściwe leczenie wad dróg moczowych ma podstawowe znaczenie w dalszym rokowa- niu, daje szansę na utrzymanie funkcji nerek, a tym samym prawidłowy rozwój dziecka. Poniżej opisano wady układu moczowego, które pojawiają się najczęściej. Stulejka (phimosis) Jest to stan, w którym nie można zsunąć napletka z żołędzi i uwidocznić ujścia zewnętrznego cewki. Należy pamiętać, że w pierwszych miesiącach życia napletek jest fizjologicznie nieodprowadzal- ny, a jednak przez część lekarzy uważane jest to za wadę. Niewłaściwe postępowanie, a zwłaszcza usilne próby odprowadzania napletka mogą doprowadzić do rozwoju jatrogennej stulejki. Nieodprowadzalny napletek u noworodka i niemowlęcia nie wymaga leczenia. W razie punkto- wych zwężeń zalecane jest systematyczne, delikatne rozszerzanie zwężonego napletka kleszczykami. Po kilku tygodniach takiego postępowania należy całkowicie odkleić napletek i oczyścić rowek zażołęd- ny. Zabieg ten należy wykonać w znieczuleniu miejscowym. Możliwe jest także przeprowadzenie zabie- gu chirurgicznego, z częściowym zachowaniem napletka. Obrzezanie i jego celowość są nadal szeroko dyskutowane. W Stanach Zjednoczonych i w Wielkiej Brytanii od wielu lat obserwuje się tendencję do zmniejszania liczby wykonywanych zabie- gów ze wskazań medycznych. Załupek (paraphimosis) Powstaje wówczas, kiedy zsunięty poniżej rowka zażołędnego napletek ulega zadzieżgnięciu i nie może być odprowadzony. Ucisk spowodowany zadzieżgnięciem prowadzi do zastoju żylnego i na- rastającego obrzęku, co może doprowadzić do martwicy żołędzi. Leczenie – natychmiastowe ręczne odprowadzenie. Jeżeli się ono nie powiedzie, konieczna jest natychmiastowa interwencja chirurgiczna. Spodziectwo (hypospodiasis) Jest to jedna z najbardziej rozpowszechnionych wrodzonych wad zewnętrznych narządów płciowych u chłopców. Charakteryzuje się niedorozwojem obwodowego odcinka cewki, co prowadzi do umiejscowienia się jej ujścia na brzusznej powierzchni prącia. Ujście cewki od urodzenia bywa zwężo- ne, co może być przyczyną poważnych zmian w drogach moczowych. 289 W obu przypadkach płatki zastawki, leżąc w cewce tylnej, stanowią przeszkodę w odpływie mo- czu z pęcherza na zewnątrz. Wtórnie do zwiększonego oporu wypieracz przerasta, co doprowadza do beleczkowania ściany pęcherza i powstania pseudouchyłków. Ten przerost wypieracza osłabia ujście moczowodowe i może doprowadzić do powstania zwężenia moczowodowo-pęcherzowego oraz wstecz- nego odpływu pęcherzowo-moczowodowego. W obu przypadkach może to doprowadzić do masywnego wodonercza i poszerzenia moczowodów. Objawy kliniczne Obraz kliniczny i nasilenie zmian w dolnych i górnych drogach moczowych zależy od stopnia przeszkody i okresu, w którym się pojawia. Jeżeli powstaje we wczesnym okresie ciąży prowadzi do niedorozwoju nerek (hipopolazja), po 10–12 tygodniu życia płodowego jest przyczyną powstania wodo- nercza i poszerzenia moczowodów. Wada ta, powodując zaburzenia w odpływie moczu z pęcherza, prowadzi do zalegania moczu, a tym samym do rozwoju zakażeń. Nawracające zakażenia, wodonercze i zmiany zapalne wynikające z odpływów pęcherzowo-moczowodowych mogą doprowadzić do rozwoju niewydolności nerek. Objawy kliniczne są różnorodne i zależą od lokalizacji przeszkody. Dzięki coraz powszechniej- stosowanym badaniom prenatalnym (USG) rozpoznanie tej anomali jest coraz częstsze. Obecność za- stawek cewki tylnej u płodu męskiego można podejrzewać, gdy w badaniu ultrasonograficznym stwier- dza się wodonercze z poszerzonymi moczowodami. W ciężkich postaciach obserwuje się małowodzie. Noworodki i niemowlęta z zastawkami cewki tylnej są w ciężkim stanie ogólnym, z objawami niewydol- ności nerek i zakażeniem układu moczowego. Stwierdza się u nich duży wzdęty brzuch. W jamie brzusznej wyczuwa się guzowate twory, które są powiększonymi nerkami. W dole brzucha obecny jest twardy, przerośnięty pęcherz moczowy. Dziecko oddaje mocz kroplami z dużym trudem. Jeżeli mocz jest zakażony, może dojść do posocznicy. Rozpoznanie Podstawowym badaniem w rozpoznawaniu zastawek cewki tylnej jest cystografia mikcyjna. Czasami wadę można rozpoznać w badaniu USG, które wraz z cystografią powinny być uzupełnione badaniami czynnościowymi. Badania czynnościowe układu moczowego (urografia, renoscyntygrafia) określają stan i rozmiar uszkodzenia nerek, funkcję oraz obrazują nasilenie wodonercza i stopień po- szerzenia moczowodów. Cystoskopię należy przeprowadzić u wszystkich dzieci jak najszybciej po wy- równaniu ciężkiego stanu ogólnego. Na jej podstawie ustala się typ zastawek, stopień przerostu ściany i szyi pęcherza. Czasami w czasie cystoskopii wykonuje się zabieg usunięcia zastawek. 292 Ryc. 2. Badanie cystograficzne zastawki cewki tylniej. Leczenie W postępowaniu terapeutycznym konieczne jest natychmiastowe odbarczenie dróg moczo- wych, opanowanie zaburzeń elektrolitowych i zakażenia oraz poprawienie stanu ogólnego dziecka. Po uzyskaniu poprawy stanu ogólnego, można przyjąć dwa sposoby postępowania – u chłop- ców z niewielkimi zmianami w drogach moczowych wykonuje się resekcję zastawek, a następnie przez wiele miesięcy prowadzone jest leczenie przeciwbakteryjne. Co kilka miesięcy wykonuje się kontrolę USG, a następnie po ok. 6–12 miesiącach cystografię mikcyjną oraz badanie urodynamiczne. U dzieci ze znacznymi zmianami w drogach moczowych zachodzi niekiedy konieczność czaso- wego odprowadzenia moczu. Dobrymi, krótkotrwałymi sposobami są wtedy nefrostomia lub cystosto- mia. Długotrwałe utrzymanie cewnika sprzyja zakażeniom i hamuje prawidłową czynność pęcherza i cewki moczowej, dlatego w takim przypadku należy operacyjnie wytworzyć przetokę moczowodowo- -skórną. Przetoki tego typu utrzymuje się co najmniej przez 12 miesięcy, aż do uzyskania wyraźnej po- prawy stanu górnych dróg moczowych i czynności pęcherza moczowego. Po uzyskaniu poprawy ope- racyjnie likwiduje się przetokę i jednocześnie, jeśli jest to potrzebne, operuje się wsteczne odpływy. Pozostaje jednak problem leczenia schorzeń towarzyszących wynikających z różnego stopnia utrudnień w odpływie moczu, które są przyczyną wczesnych lub późnych zmian w górnych i dolnych drogach moczowych. Wczesne zmiany są spowodowane nieprawidłowym rozwojem nerek w okresie płodowym i utrudnionym odpływem moczu w życiu płodowym, na które nakładają się zakażenia układu moczowe- go. Stopień uszkodzenia nerek zależy od ciężkości wady oraz od tego, kiedy rozpoczęto leczenie i czy było ono prawidłowe. Do późnych następstw zastawek cewki tylnej należą zaburzenia czynności pęcherza moczowe- go, stwierdzane u 50–80% pacjentów w tej grupie. Profil dysfunkcji zmienia się wraz z wiekiem – od pę- cherzy nadreaktywnych o małej podatności w pierwszych latach życia w kierunku pęcherzy niedoczyn- nych o dużej pojemności i małej możliwości skurczowej mięśnia wypieracza pęcherza. Pacjenci z za- stawką cewki tylnej wymagają stałej kontroli urodynamicznej, której celem jest prawidłowe rozpoznanie i leczenie poszczególnych faz zaburzeń czynności pęcherza. Obecnie wśród badaczy trwa dyskusja, czy zaburzenia te są stałe i niezmienne w czasie, czy też stanowią różne fazy tego samego schorzenia. Według danych z rejestrów dzieci leczonych nerko- zastępczo uropatie zaporowe, do których zalicza się zastawki cewki tylnej, stanowią najczęstszą przy- czynę rozwoju przewlekłej choroby nerek u dzieci do 18 roku życia. Sklejenie warg sromowych mniejszych Jest to dość częsta wada zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek, która sprzyja in- fekcjom układu moczowego, a w zaawansowanych postaciach jest przyczyną utrudnionego odpływu. Wargi sromowe w okresie dzieciństwa są pokryte hipoestrogenowym nabłonkiem, który łatwo ulega sklejeniu pod wpływem stanu zapalnego lub stałego drażnienia. Najczęściej pojawia się około drugiego roku życia. Popularne obecnie długotrwałe stosowanie pampersów sprzyja zwiększeniu częstości wy- stępowania wady. Badanie zewnętrznych narządów płciowych jest podstawą rozpoznania. Jednak w każdym przypadku należy wykluczyć wady rozwojowe oraz zaburzenia różnicowania płci. Leczenie polega na rozdzieleniu warg sromowych mniejszych w znieczuleniu miejscowym. Po zabiegu zalecane jest stoso- wanie maści estrogenowych przez kilka tygodni.W przypadkach nawracających, konieczna jest inter- wencja chirurgiczna. 293 Zwężenie ujścia zewnętrznego cewki moczowej u dziewczynek Rozpoznaje się u dziewczynek, u których stwierdza się nawracające infekcje układu moczowe- go, a nie stwierdzono wad rozwojowych. Natomiast w badaniu cystograficznym widoczne jest zwężenie ujścia zewnętrznego cewki moczowej z charakterystycznym obrazem „płomienia świecy”. Etiologia Do chwili obecnej nie wyjaśniono ostatecznie przyczyny zwężenia ujścia zewnętrznego cewki i przerostu szyi pęcherza. Obserwacje prowadzone na szeroką skalę sugerują, że może to być konse- kwencją niestabilnego pęcherza moczowego lub dyssynergii zwieraczowo-wypieraczowej. Objawy Nawracające zakażenia dróg moczowych, często połączone z objawami dysurycznymi, często- mocz, popuszczanie moczu, przerywany strumień moczu. Rozpoznanie Podstawowe znaczenie ma badanie USG nerek i pęcherza moczowego. Konieczne jest także wykonanie badania urodynamicznego i cystouretrografii mikcyjnej. Leczenie Konieczne jest systematyczne leczenie przeciwbakteryjne oraz terapia zaburzeń czynnościo- wych. Czasami prowadzone jest leczenie alfa-adrenolitykami i lekami antycholinergicznymi. Rozszerza- nie cewki moczowej jest obecnie rzadko stosowane. Jeżeli leczenie zachowawcze okazuje się niesku- teczne, prowadzi się delikatne rozszerzanie obwodowego, zwężonego odcinka. Wodonercze Jest to utrudnienie odpływu moczu z miedniczki nerkowej do moczowodu, co prowadzi do po- szerzenia układu zbiorczego, a następnie do destrukcji miąższu nerki i upośledzenia jej funkcji. Utrud- nienie odpływu moczu z miedniczki może być spowodowane przeszkodą anatomiczną oraz zaburze- niami czynnościowymi. Etiologia Wielu autorów uważa, że rozwój wodonercza jest wieloczynnikowy. Przyczyny te można po- dzielić na: • wewnętrzne • zewnętrzne • wtórne Wewnętrzne to zwężenie połączenia miedniczkowo-moczowodowego, hipoplastyczny proksy- malny odcinek moczowodu oraz wysokie odejście moczowodu. Przyczyny zewnętrzne powodujące utrudniony odpływ moczu są związane z krzyżującymi się z miedniczką nieprawidłowymi naczyniami krwionośnymi. Wtórne przyczyny to masywne odpływy pęcherzowo-moczowodowe oraz zastawki cewki tylnej. Objawy kliniczne Duże wodonercze u noworodka może być rozpoznawane podczas rutynowego badania jako masa wyczuwalna przy palpacji jamy brzusznej. U dzieci starszych główne objawy to ból okolicy lędź- 294 że to nie obecność zakażenia decyduje o występowaniu odpływów, ale towarzyszące zaburzenia mikcji, stanowiąc czynnościową przeszkodę podpęcherzową, z jednej strony generują wysokie ciśnienie śród- pęcherzowe, z drugiej natomiast prowadzą do zalegania moczu po mikcji. Wysokie ciśnienie śródpę- cherzowe przewyższa ciśnienie otwarcia moczowodu i powoduje, że mocz cofa się z pęcherza do mo- czowodu, a zalegający mocz sprzyja rozwojowi zakażeń układu moczowego. Do podwyższenia ciśnie- nia mikcyjnego dochodzi w obecności przeszkody podpęcherzowej, która może mieć charakter anato- miczny lub czynnościowy. Przeszkodę anatomiczną stanowi naczęściej zastawka cewki tylnej oraz wro- dzone lub nabyte zwężenia cewki moczowej, ale czasami także stulejka. Przeszkoda czynnościowa podpęcherzowa jest wyrazem nieprawidłowej relaksacji zwieraczy. Następstwem zarówno anatomicz- nych, jak i czynnościowych przeszkód są zaburzenia mikcji prowadzące do zalegania moczu, co pocią- ga za sobą powstawanie zakażeń. Dawniej uważano, że to infekcje są przyczyną wstecznych odpływów pęcherzowo-moczowodowych. Dlatego pojęcie nefropatii refluksowej ustępuje miejsca nefropatii wro- dzonej, czyli hipodysplazji nerek. Uważa się, że wsteczne odpływy pęcherzowo-moczowodowe są jedną z najczęstszych gene- tycznie uwarunkowanych, dziedziczonych w sposób autosomalny, chorób układu moczowego. Wskazu- je na to częstość występowania odpływów w jednej rodzinie, zwłaszcza wśród bliźniąt. Dotychczas nie jest poznany gen lub geny odpowiedzialne za powstanie odpływu. Niektórzy autorzy zwracają jednak uwagę na gen receptora angiotensyny 2 (GEN-AGTR2) odgrywający rolę w powstawaniu wad rozwojo- wych układu moczowego. W pierwszym roku życia odpływ wsteczny znacznie częściej zdarza się u chłopców niż u dziewczynek. Odpowiedzialne za to są dwa czynniki: w pierwszym półroczu życia ZUM jest częstszy u chłopców niż u dziewczynek, ponadto u chłopców w okresie niemowlęcym stwierdzono wyższe ciśnienie mikcyjne i niecałkowite opróżnianie pęcherza po mikcji. W czasie rozwoju hiperreflek- sja ulega poprawie, ciśnienie mikcyjne obniża się, a częstość zakażeń i odpływów – zmniejsza. U dziewczynek po okresie niemowlęcym zwiększa się liczba odpływów, ponieważ częstsze są zaburzenia czynnościowe pęcherza moczowego i ZUM. Objawy kliniczne Związane są z zakażeniami układu moczowego i zaburzeniami oddawania moczu. Mają więc charakter wtórny: gorączka, parcie na mocz, bóle brzucha połączone z nudnościami i wymiotami. W wieku niemowlęcym objawy są nieswoiste. Klasyfikacja odpływów Różnorodność przyczyn powstania odpływów powoduje, że dotychczas nie opracowano ich wy- czerpującej klasyfikacji. Ogólnie przyjmuje się podział zaproponowany przez International Reflux Study Committee, któ- rego podstawą jest obraz moczowodu i układu kielichowo-miedniczkowego uzyskany podczas badania cystograficznego. Wspomniana klasyfikacja nie wyodrębnia biernego i czynnego odpływu, ani też stop- nia zmian bliznowatych. Pomimo tych niedoskonałości, ujednolicony podział umożliwia porównywanie stosowanych metod leczniczych i uzyskanych wyników. 297 Tabela 2. Klasyfikacja odpływów pęcherzowo- moczowodowych Stopień I odpływ sięga tylko moczowodu Stopień II odpływ wypełnia moczowód, miedniczkę i kielichy, bez ich poszerzenia Stopień III odpływ do nieznacznie poszerzonego moczowodu i miedniczki, z bardzo umiarkowanym zatarciem zarysów sklepień i kielichów Stopień IV poszerzenie i pozaginanie moczowodu z poszerzeniem miedniczki oraz kielichów z zatarciem ich sklepień Stopień V moczowód znacznie poszerzony, poskręcany, dużego stopnia poszerzenie miedniczki i kielichów, zanik brodawek nerkowych Ryc. 4. Stopnie refluksu w cytografii. Rozpoznanie Podstawowym badaniem umożliwiającym rozpoznanie odpływu jest cystouretrografia mikcyjna. Na jej podstawie określa się kształt i wielkość pęcherz moczowego, cewki moczowej oraz stopień zale- gania moczu po mikcji. Należy pamiętać, że cystografię wykonujemy przy jałowym posiewie moczu. Badaniem, które powinno być powszechnie stosowane jest bezinwazyjna i bezpieczna ultrasonografia. Urografia dożylna jest wartościowym lecz coraz rzadziej zalecanym badaniem. Na jej podstawie oce- niamy wielkość nerek, stopień niedorozwoju, stan kory nerek i miedniczek nerkowych, obecność zdwo- jeń oraz wielkość i kształt moczowodu. Badanie izotopowe polecane jest przede wszystkim do określe- nia stanu czynnościowego nerek. Badanie urodynamiczne stało się integralną częścią kompleksowej diagnostyki dzieci z odpły- wami. Należy je przprowadzić, gdy na podstawie objawów można podejrzewać neurogenny pęcherz moczowy oraz u dzieci z zaburzeniami w oddawaniu moczu pod postacią naglących parć, częstomoczu, moczenia dziennego i nocnego. Cystoskopia w diagnostyce odpływów nie jest badaniem koniecznym. Powinna być wykonana wówczas, gdy na podstawie pozostałych badań nie można ustalić przyczyny odpływu. Leczenie Skoro patogeneza odpływów pęcherzowo-moczowodowych obecnie jest kontrowersyjna, to i le- czenie jest kontrowersyjne. Proponowane jest zarówno leczenie zachowawcze, endoskopowe jak i leczenie chirurgiczne. Coraz lepiej poznana wieloprzyczynowość odpływów spowodowała, że zweryfikowano wiele wskazań do leczenia operacyjnego które obowiązywały jeszcze w latach 70. i 80. Wybór metody terapeutycznej jest uzależniony od wieku dziecka, stopnia odpływu, częstości występowania zakażeń układu moczo- wego, zmian bliznowatych w nerkach, obecności innych nieprawidłowości dróg moczowych oraz do- świadczenia ośrodka. International Reflux Study Group przeprowadzila wieloośrodkowe badania, stwierdzając że 60% dzieci z odpływami ma blizny nerkowe obecne już w momencie rozpoznania refluksu, a powstanie no- wych blizn odnotowano u 15% dzieci leczonych operacyjnie i u 14% dzieci leczonych zachowawczo. To dowodzi, że wyniki odległe i rokowanie co do uszkodzenia nerek nie zależą od sposobu leczenia. Ob- serwuje się także samoistne ustępowanie odpływów, co tym bardziej wydaje się potwierdzać zaprezen- towane wcześniej stanowisko. Należy jednak podkreślić, że ujemną stroną metody zachowawczej jest długotrwała profilaktyka antybakteryjna i konieczność wielokrotnego powtarzania cystografii mikcyjnej. Wskazaniem do leczenia operacyjnego są nawracające zakażenia układu moczowego, rozpo- znawane pomimo prawidłowego leczenia oraz przypadki odpływów wtórnych do wad anatomicznych, 298 takich jak zdwojenie górnych dróg moczowych, uchyłek okołomoczowodowy, zastawki cewki tylnej itp. Wybór techniki operacyjnej zależy od doświadczenia chirurga i preferencji jednej z wielu proponowa- nych metod. Szczególnym rodzajem interwencji chirurgicznej jest endoskopowe leczenie odpływów pęche- rzowo-moczowodowych. Polega ono na wstrzyknięciu pod ujście moczowodowe odpowiedniej substan- cji, która podpierając ujście zapobiega cofaniu się moczu z pęcherza do moczowodu. Stosowany mate- riał powinien być łatwy w użyciu i bezpieczny dla organizmu. Nie może powodować odczynu zapalnego i immunologicznego oraz nie powinien ulegać przemieszczeniu. Takim materiałem jest powszechnie obecnie stosowany Deflux (Dextranomer/ Hyaluronic Acid Copolimer). Jest to obecnie najbardziej popu- larna metoda leczenia dzieci z odpływami. Umożliwia niemal natychmiastowe zlikwidowanie odpływu zwrotnego oraz istotne zmniejszenie nawrotów zakażeń układu moczowego, a także ograniczenie przyjmowania leków i wielokrotność wykonywania cystografii mikcyjnej. Skuteczność tej metody ocenia- na jest na 90%, ale zależy to od stopnia odpływu (im niższy stopień, tym wyższa skuteczność) i wyma- ga zwykle 2–3-krotnego powtórzenia zabiegu. Mała inwazyjność zabiegu i praktycznie brak powikłań sprawiają, że metoda ta stanowi alternatywę dla leczenia zachowawczego, zwłaszcza, że daje znacznie mniej nawrotów zakażeń. Obecny stan wiedzy nie pozwala jednoznacznie określić, która z trzech metod leczenia w naj- większy sposób zredukuje ryzyko uszkodzenia nerek i rozwoju powikłań. Jednak, jeśli uznamy, że głównym celem wyleczenia odpływów pęcherzowo-moczowodowych jest uniknięcie codziennej profilak- tyki ZUM lub wykonywania kontrolnych cystoureterografii, badań moczu przy każdej gorączce i/lub in- fekcji, to można rozważać przewagę leczenia endoskopowego i operacyjnego nad zachowawczym. Zresztą, zgodnie z wynikami Inernational Reflux Study przewaga leczenia operacyjnego polega na istotnym zmniejszeniu liczby zakażeń układu moczowego przebiegających z gorączką. Wydaje się, że doświadczenia ośrodka i stopień współpracy z rodziną są czynnikami, które tak- że należy uwzględnić przy wyborze sposobu postępowania wobec pacjentów z nefropatią odpływową. Piśmiennictwo 1. Aaronson I.A.: Does deflux alter the paradigm for the management of chlidren with vesicoureteral reflux? Curr Urol Rep 2005; 6: s. 152–156. 2. Baka-Ostrowska M.: Odpływ pęcherzowo-moczowodowy a zakażenia układu moczowego. Pol Merk Lek 2008; supl. 4: s. 95–97. 3. Caione P., Villa M., Capozza N. et al.: Predictive risk factors for chronic renal failure in primary high grade, VUR. B.J.U.INT 2004; 93: s. 1309–1312. 4. Elder J.S., Diaz M., Caldamone A. et al.: Endoscopic therapy for vesicoureteral reflux: a meta-analysis. Reflux resolution and urinary tract infection. J Urol 2006, 175(2): s. 716–722. 5. Garin E.H., Olavvara F., Garcia-Nieto V. et al.: Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis a multicenter, randomized, controlled study. Pediatrics 2006; 117(3): s. 626–632. 6. Greenfield S.P.: Vesicoureteral reflux – current treatment optins. Expert Opin Pharmacother 2003; 4(11): s. 1959–1966. 7. Kałużyńska A., Jander A., Puczko-Nogal B. i wsp.: Nefropatia refleksowa i zaporowa jako przyczyna niewydolności nerek u dzieci leczonych nerkozastępczo. Pol Mer Lek 2008; supl. 4: s. 101–104. 8. Litwin M.: Przewlekła niewydolność nerek. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Wyd. Oin- pharma, Warszawa 2004: s. 27–31. 9. Maternik M., Żurowska A., Czarniak P. i wsp.: Przebieg zaburzeń funkcji pęcherza moczowego u pacjentów z zastawką cewki tylnej na podstawie badań urodynamicznych. Pol Mer Lek 2008, supl. 4: s. 111–114. 10. Misseri R., Combs AJ., Horowitz M. et al.: Myogenic failure in posteriori urethral valve disease: Real or imagined? J Urol 2002; 168: s. 1844–1848. 11. Rutkowski B., Czekalski S., Sułowicz W. i wsp.: Epidemiologia chorób nerek w Polsce – program pilotażowy. Prz Lek 2004; 61: s. 22–24. 12. Schwab C.W.Jr., Wu H.Y., Selman H. et al.: Spontaneus resolution of vesicoureteral reflux; a 15-year perspective. J Urolol 2002; 168: s. 2594–2599. 13. Sillen U.: Vesicouretheral reflux in infants. Pediatr Nephrol 1999; 13: s. 355–361. 14. Skobejko-Włodarska L.: Co wiemy o czynności pęcherza u noworodków i niemowląt. Urol Pol 2007; 60(1): s. 19–24. 15. Warady B., Chadha V.: Chronic kidney disease in children; the globar perspective. Pediatr Nephrol 2007; 22(12): s. 1999–2009. 299 jego pH jest wyższe od 5,0 a osmolarność niższa niż 600 mOsm/kg H2O. Publikacje z ostatnich lat zwracają uwagę na rolę czynników wpływających na wirulencję bakteryjną, które mają decydować o ro- zwoju i przebiegu zakażenia układu moczowego, wśród których szczególne znaczenie mają: • Endotoxyna – obecna w ścianie gram ujemnych bakterii, która jest odpowiedzialna za rozpoczęcie ostrego stanu zapalnego w miejscu lokalizacji gramujemnej bakterii. • Otoczkowy antygen K – podwyższa wirulencję bakteryjną przez wzrost oporności bakterii na fagocytozę i działanie układu dopełniacza. • Hemolizyna – ułatwia inwazję bakterii w tkankach, gdyż powoduje trawienie komórek w okolicy za- gnieżdżonych bakterii. • Aerobaktyna – zwiększa rozwój bakterii, przez wiązanie żelaza potrzebnego do ich wzrostu w śro- dowisku ubogim w żelazo. • Fimbrie, molekuły adhezyjne – zlokalizowane na zewnętrznej powierzchni bakterii, które rozpozna- ją białka komórek nabłonka dróg moczowych oraz podścieliska i umożliwiają kolonizację bakteryjną w tym miejscu. Istnieją fimbrie typu P (nazwa wywodzi się od podobieństwa do antygenu grupowego krwi P), które mają zdolność wiązania się do komórek górnego odcinka dróg moczowych i prowadzić mogą do odmiedniczkowego zapalenia nerek. To z kolei prowadzić może do zakażenia miąższu nerki, jego uszkodzenia, rozwoju blizn, pogorszenia czynności nerek aż do ich schyłkowej niewydolności. Zakaże- nie układu moczowego zależy nie tylko od wirulencji bakterii, lecz także od sprawności mechanizmów chroniących dziecko przez zakażeniem. Należy do nich zaliczyć: 1) wypłukujące bakterie działanie strumienia moczu, 2) szczelność bariery nabłonka dróg moczowych, 3) swoista i nieswoista odpowiedź komórkowa oraz humoralna. Jeżeli nie ma zaburzeń w odpływie moczu, bakterie w sposób mechaniczny są wypłukiwane i utrudnione jest ich przyczepienie się do komórek nabłonka dróg moczowych oraz inicjacja zakażenia. Bardzo ważnym czynnikiem hamującym zakażenie dróg moczowych odpowiedzialnym za szczelność bariery uroepitelialnej jest białko Klaudyna 4. Ulega ono aktywacji po zetknięciu się z fimbriami bakte- ryjnymi i prowadzi do odnowy złuszczającego się nabłonka dróg moczowych. W tym procesie odnowy uczestniczy niedawno poznany śródbłonkowy czynnik transkrypcyjny Elf 3, który wywołuje aktywację wielu genów uczestniczących w różnicowaniu komórek uroepithelium. Złuszczenie się komórek uroepithelium jest elementem wrodzonych mechanizmów odporno- ściowych przyczyniających się do eliminacji bakterii z pęcherza. Proces złuszczenia poprzedzony jest apoptozą komórek powierzchniowych, podlegających również wielogenowej regulacji (Hyla-Klekot L., Koszutski T., 2009). Regeneracja fizjologiczna uroepithelium trwa do 40 dni. Po zetknięciu się z fim- briami bakterii dochodzi do błyskawicznej regeneracji trwającej do 7 dni. Ważnym czynnikiem utrudniającym penetrację bakterii do komórek nabłonka jest wytwarzanie przez te komórki tzw. śluzówkowego filmu antyseptycznego, który jest tworzony w kompleksie Golgiego z glikoprotein. Utrudnia on kontakt bakterii z komórkami uroepithelium. Jeżeli bariera ta zostanie prze- łamana, to uruchamiana jest odpowiedź humoralna i komórkowa. Dochodzi do produkcji immunoglobu- lin, w tym IgA i jej postaci wydzielniczej sIgA, które prowadzą do aglutynacji bakterii, hamowania ich zdolności adhezyjnych i mogą aktywować układ dopełniacza. Uruchomiona zostaje także swoista ko- mórkowa odpowiedź immunologiczna zależna w komórkach uroepithelium od zlokalizowanych tam ma- krofagów, komórek B i T oraz komórek dendrytycznych. Makrofagi, komórki B oraz komórki dendrytycz- ne pełnią funkcję komórek prezentujących antygen. Mają na swojej powierzchni receptory TOLL-like, które wiążą się z antygenami bakteryjnymi bezpośrednio lub za pośrednictwem białka adaptorowego, prowadząc do aktywacji czynnika jądrowego NFkB i w następstwie dochodzi do uruchomienia w walce z bakteriami licznych cytokin, lizosomalnych hydrolaz, prostaglandyn i leukotrienów. Na limfocytach, monocytach, komórkach dendrytycznych odkryto w ostatnich latach receptory rozpoznające wzorce molekularne PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns), zdolne rozpozna- 302 wać różne molekuły, takie jak cukry, lipidy, fragmenty kwasów nukleinowych, które znajdują się w struk- turze drobnoustrojów, natomiast nie występują u ludzi. Do chwili obecnej zidentyfikowano trzy grupy tych receptorów: receptory Toll-podobne (TLR), NOD-podobne (NLR) oraz RIG – I-podobne. Mają one bardzo duże znaczenie w rozpoznawaniu zagra- żających organizmowi człowieka bakterii, wirusów, grzybów oraz pierwotniaków i współdziałają w uru- chomieniu wrodzonej odpowiedzi immunologicznej koniecznej do likwidacji tych patogenów. Obraz kliniczny Do zakażeń układu moczowego u noworodków zazwyczaj dochodzi drogą krwiopochodną, na- tomiast u dzieci starszych drogą wstępującą. Obraz kliniczny zakażenia układu moczowego u dzieci różni się znacznie w zależności od wieku dziecka oraz lokalizacji zakażenia (dolne lub górne drogi mo- czowe). W zakażeniu pozanerkowym u noworodków i niemowląt obserwuje się zazwyczaj wzrost tem- peratury ciała, wymioty, biegunkę, niechęć do jedzenia, ubytek masy ciała. U noworodków dodatkowo mogą występować drgawki, sinica, przedłużająca się żółtaczka, hepatosplenomegalia i hipotonia. Z kolei u dzieci starszych oprócz gorączki i braku apetytu występują zgłaszane przez dziecko bóle brzucha i częste oddawanie moczu. Przy odmiedniczkowym zapaleniu nerek u noworodków może być hipotermia, żółtaczka, drgawki, często skąpomocz i rozwinąć się może posocznica. U niemowląt i dzieci starszych stwierdza się gorączkę i wymioty. Dzieci starsze zgłaszają bóle w okolicy krzyżowo- -lędźwiowej lub brzucha, objaw Goldflama jest dodatni. Oprócz wspomnianych dwóch postaci zakażenia układu moczowego, z których każde może przebiegać w sposób ostry lub przewlekły, należy wyróżnić ponadto: 1. Bezobjawowy bakteriomocz – w tej postaci zakażenia nie stwierdza się żadnych klinicznych obja- wów choroby, lecz jedynie znamienny bakteriomocz. 2. Bezobjawowe zakażenia – charakteryzują się leukocyturią i znamiennym bakteriomoczem, bez klinicznych cech choroby. Diagnostyka Za zakażeniem układu moczowego przemawiają – oprócz objawów klinicznych – przede wszy- stkim, znamienna bakteriuria (105 kolonii bakterii w 1 ml) moczu pobranego ze środkowego strumienia oraz leukocyturia. Mocz ze środkowego strumienia można pobierać u dzieci starszych, po dokładnym podmyciu i wysuszeniu krocza oraz ujścia zewnętrznego cewki moczowej u dziewczynek lub po odprowadzeniu napletka u chłopców i umyciu żołędzi. U noworodków i niemowląt mocz po podmyciu dziecka zazwyczaj pobierany jest do jałowego podklejonego woreczka. Metoda ta obarczona jest jednak dużym ryzykiem zanieczyszczenia. Dlatego złotym standardem jest pobieranie moczu z pęcherza metodą nakłucia nadłonowego. Wówczas w moczu nie powinno być bakterii, a ich obecność świadczy o zakażeniu ukła- du moczowego. Taka metoda pobierania moczu jest metodą inwazyjną i jest stosunkowo rzadko prak- tykowaną. Znacznie częściej mocz u niemowląt pobierany jest cewnikiem przy zachowaniu jałowych warunków. Ponad 1000 leukocytów w 1 ml moczu pobranego tą drogą wskazuje na zakażenie. Odstęp- stwem od tej zasady jest wyhodowanie z moczu pałeczki ropy błękitnej, która niezależnie od liczby wskazuje na zakażenie układu moczowego i wymaga leczenia zgodnego z antybiogramem. Bardzo istotnym badaniem w razie zakażenia układu moczowego jest ocena liczby występujących w moczu leukocytów . Może być określona w moczu dobowym (liczba Addisa, norma to 2,5–3,0 milionów leuko- cytów) lub też jako liczba Hamburgera (liczba wydalonych z moczem leukocytów w przeliczeniu na mi- nutę – norma to 1500–3000 leukocytów/min). Najczęściej jednak liczbę wydalonych leukocytów ozna- cza się w nieodwirowanym moczu pod mikroskopem przy 40-krotnym powiększeniu i wówczas nie po- winna być ona większa od 5 lub w osadzie moczu (po jego odwirowaniu) i wtedy nie powinna przekra- czać 10. 303 U każdego dziecka z zakażeniem układu moczowego należy wykonać badanie ultrasonogra- ficzne, które pozwala ocenić, czy nie ma zastoju moczu, wad układu moczowego, kamicy dróg moczo- wych i zalegania moczu po mikcji. Odgrywa ono także rolę w diagnostyce prenatalnej wad układu mo- czowego. Według Zwolińskiej pierwsze badanie należy przeprowadzić w 13–16 tygodniu ciąży, zwłasz- cza u kobiet z obciążającym wywiadem oraz u ciężarnych z nieprawidłową ilością wód płodowych. Umożliwia to wczesną interwencję chirurgiczną, nawet wewnątrzmaciczną. Bardzo cennym badaniem w wykrywaniu wad układu moczowego jest także cystouretografia mikcyjna, którą mimo kontrowersji w tej dziedzinie należy wykonywać u wszystkich dzieci, które przeszły zakażenie układu moczowego w pierwszym roku życia, u wszystkich chłopców, a także u dzieci obojga płci z nawracającymi zakażeniami układu moczowego. Wprowadzenie w latach osiemdziesiątych badania renascyntygraficznego z użyciem kwasu di- merkapto-bursztynowego znakowanego technetem 99, pozwala na wczesne ujawnienie miejsc zapal- nych w nerkach. W miejscu zakotwiczenia się bakterii rozwija się stan zapalny i wyzwalane są cytokiny, uruchamiane są krwinki białe, których celem jest zabicie bakterii. Agregaty leukocytów w obrębie na- czyń włosowatych, kanalików nerkowych, miąższu nerki prowadzą do zamknięcia naczyń dla przepływu krwi i rozwoju miejscowego niedokrwienia. W miejscu stanu zapalnego w niedokrwionej tkance znacznik nie jest wychwytywany przez miąższ nerki i zostaje rozpoznany w badaniu scyntygraficznym. Ogniska zapalne zostają ujawnione już w pierwszych dniach choroby, a po 6–12 miesiącach rozwija się w tych miejscach bliznowacenie, które jest tym większe, im później wprowadzono leczenie przeciwbakteryjne oraz im młodsze jest dziecko. Rozpowszechnienie omówionych wcześniej badań diagnostycznych sprawiło, że w diagnostyce zakażeń układu moczowego coraz rzadziej jest używana urografia. Wskazana jest ona jedynie wtedy, gdy podejrzewamy wadę w układzie moczowym, obecność złogów i przeszkody w odpływie moczu. Wy- konując ją, powinno się stosować kontrasty o niskiej osmolarności, które w mniejszym stopniu zagraża- ją uszkodzeniem cewek nerkowych. U dzieci, u których nie stwierdzono wad w układzie moczowym, bardzo cenne są badania urodynamiczne, które pozwalają wykryć zaburzenia czynnościowe dolnego odcinka układu moczowego. Leczenie Celem jest wyjałowienie układu moczowego, powinno być na tyle skuteczne, aby zapobiegać nawrotom. Należy także usunąć przyczyny utrudniające prawidłowy spływ moczu, np. zastawkę cewki tylnej czy też odpływy pęcherzowo-moczowodowe. Leczenie zakażenia układu moczowego należy podjąć już w ciągu 24 godzin od zachorowania, gdyż po tym czasie, gdy zakażenie dotyczy odmiedniczkowego zapalenia nerek, może dochodzić do zmian zapalnych w ich miąższu, a w następstwie do zmian bliznowatych. Wybór leku, droga podania oraz czas leczenia dziecka zależą od umiejscowienia infekcji w układzie moczowym oraz wieku dziecka. W objawowym zakażeniu układu moczowego stosuje się penicylinę półsyntetyczną albo cefalosporynę III generacji przez 10–14 dni. W razie bezobjawowego zakażenia układu moczowego zaleca się furagin 5 mg/kg mc. lub trimetoprim 4 mg/kg mc. przez 7 dni. Spośród penicylin półsyntetycznych stosuje się najczęściej ampicylinę/sulbaktam, amoksycylinę/kwas klawulanowy, trikarcylinę/kwas klawulanowy. Spośród cefalosporyn III generacji poleca się cefotaksym, cefoperazon, ceftriazon, ceftazydym. U młod- szych dzieci po odstawieniu antybiotyku celowe jest podawanie jeszcze przez 3–4 tygodni chemiotera- peutyku. Szczególnie u starszych dzieci, jeżeli po kilku dniach leczenia nastąpi poprawa, można drogę podania antybiotyku zamienić z pozajelitowej na doustną, stosując antybiotyk z tej samej grupy (np. Zinacef zamieniamy na doustny Zinnat – antybiotykoterapia sekwencyjna). Jeśli podejrzewamy, że u dziecka z zakażeniem układu moczowego rozpoczyna się posoczni- ca, należy do antybiotyku – cefalosporyny III generacji dołączyć aminoglikozyd. Przedłużonego leczenia odkażającego wymagają natomiast dzieci z utrudnieniami w odpływie moczu – z odpływem pęcherzo- wo-moczowodowym, z pęcherzem neurogennym, z częstymi nawrotami zakażeń układu moczowego. 304 Ryc. 5. Skład chemiczny złogów moczowych. Etiopatogeneza Wytworzenie złogów przebiega w kilku etapach: powstanie jąder krystalizacji (nukleacja), wzrost, agregacja i adherencja złogu do nabłonka. Warunkiem krystalizacji jest stan przesycenia moczu jego składnikiem. Przesycenie zależy głównie od stężenia substancji (od bezwzględnej ilości wydalanej substancji i zagęszczenia moczu), od pH moczu oraz obecności promotorów i inhibitorów krystalizacji. Parametry te zmieniają się dynamicz- nie w ciągu doby i zdarza się dość często, że u zdrowego człowieka występuje stan przesycenia moczu danym składnikiem. Jednakże działanie inhibitorów krystalizacji i ciągły przepływ moczu w górnych dro- gach moczowych zapobiegają wytworzeniu się złogu na różnych etapach tego procesu, od powstania jąder krystalizacji po zapobieganie adherencji do nabłonka. Powstanie złogu jest wynikiem zachwianej równowagi między promotorami a inhibitorami kry- stalizacji. Promotory krystalizacji Inhibitory krystalizacji Wapń Szczawiany Fosforany Magnez Kwas moczowy Cystyna Ksantyna Cytryniany Magnez Pirofosforany Cynk Glikozaminoglikany Uropontyna Obraz kliniczny Obraz kliniczny KUM zależy w dużym stopniu od wieku dziecka. Klasyczne objawy w postaci ostrego napadowego bólu w okolicy lędźwiowej lub bólu brzucha promieniującego wzdłuż moczowodów do krocza lub jąder u chłopców, często z nudnościami i wymiotami, występują się najczęściej u dzieci powyżej 10 rż. W wieku od 1 do 5 lat objawy, te stwierdza się już tylko w około połowie przypadków. U najmłodszych dzieci natomiast najczęstszymi objawami są niespecyficzne bóle brzucha i inne mało charakterystyczne objawy, jak wzdęcia, wymioty, niepokój, oddawanie moczu przerywanym strumie- niem, mogą to być również bóle nóg, zaburzenia chodu jako objaw zaburzeń uwapnienia kośca. 307 U około połowy pacjentów w wieku do 5 lat KUM jest rozpoznawana przy okazji diagnostyki in- fekcji dróg moczowych lub zostaje przypadkowo wykryta podczas radiologicznej diagnostyki innych stanów chorobowych. Krwiomocz lub krwinkomocz stwierdza się z częstością (33–90%) i dotyczy wszystkich grup wiekowych, ponadto kryształy szczawianów i/lub fosforanów wapnia czy też kryształy moczanów (czer- wony mocz na pieluszce) mogą być widoczne w moczu. Czynniki predysponujące do powstania złogów A. Metaboliczne czynniki ryzyka KUM 1. Hiperkalciuria Hiperkalciuria, definiowana jako wydalanie wapnia z moczem przekraczające 4 mg/kg/d, wystę- puje u 2,9 do 3,8% zdrowych dzieci. Stan ten predysponuje do KUM, krwiomoczu, krwinkomoczu, dyzu- rii, naglących parć na mocz i być może również do ZUM. Stanowi do 50% stwierdzanych u dzieci meta- bolicznych czynników ryzyka kamicy. Szacuje się, że ryzyko powstania KUM u dziecka z hiperkalciurią wynosi 4–17% w przeciągu 11 lat. Wiele schorzeń oraz czynników jatrogennych i środowiskowych może spowodować nadmierne wydalanie wapnia z moczem. Gdy przyczyny nie są znane, mówimy o hiperklaciurii idiopatycznej. Choć wtórne przyczyny, takie jak nadmierne spożycie soli kuchennej, długotrwałe stosowanie kortykostery- dów lub diuretyków pętlowych, długotrwałe unieruchomienie, nadmierna podaż wapnia lub witaminy D, czy wysokie stężenie PTH w surowicy nie są rzadkie, to w przypadku KUM najczęściej stwierdza się hiperkalciurię idiopatyczną. Przyczyny wtórnej hyperkalciurii • • • • • • • • • • • • • • • • Nadmierne spożycie soli kuchennej i/lub wapnia Hiperkalcemia Nadmierna podaż witaminy D Dieta ketogenna Niektóre leki: sterydy, diuretyki pętlowe Długotrwałe unieruchomienie Kwasica metaboliczna Hipofosfatemia Wcześniactwo Nadczynność przytarczyc Niedoczynność lub nadczynność tarczycy Choroba Cushinga Sarkoidoza Dystalna kwasica cewkowa Choroba Denta Rodzinna hipomagnezemia z hiperkalciurią Hiperkalciurię idopatyczną można podzielić na:. 1) absorpcyjną – związaną ze zwiększonym jelitowym wchłanianiem wapnia, 2) nerkową – związaną z nadmiernym wydalaniem wapnia przez cewki nerkowe. Wspomniane podtypy rozróżnia się na podstawie ustąpienia (w postaci absorpcyjnej) lub utrzy- mania się (w postaci nerkowej) hiperkalciurii po okresie diety z ograniczeniem wapnia oraz jej nawrotu 308 w postaci jelitowej, po teście obciążenia wapniem (tzw. test Stapletona w modyfikacji Packa). Przydat- ność tego testu w praktyce klinicznej wiąże się z dużą skutecznością leków tiazydowych w postaci ner- kowej. Niemniej jednak hiperkalciuria idiopatyczna jest najprawdopodobniej wynikiem złożonej interakcji uwarunkowań genetycznych i czynników środowiskowych. Wspomniane wcześniej testy są uważane przez wielu autorów za mało czułe i o ograniczonej przydatności w praktyce. Szczególnie trudno je przeprowadzić i interpretować u niemowląt i małych dzieci. Podjęcie decyzji o leczeniu tiazydami powin- no nastąpić w każdym przypadku hiperkalciurii z obniżoną gęstością mineralną kości, a także w przy- padku nasilonych objawów klinicznych hiperkalciurii (krwiomocz, nawrotowe bóle brzucha). Patogeneza hiperkalciurii idiopatycznej jest coraz lepiej poznawana. W ostatnich latach próby mapowania genetycznego pozwoliły zidentifikować związek między rodzinnie występującą hiperkalciurią idiopatyczną a kilkoma genami, takimi jak: cyklaza adynylowa (SAC) na chromosomie 1q23–q24, recep- tora witaminy D (VDR) na chromosomie 12q12–q14 oraz jeszcze niezidentyfikowany gen na chromo- somie 9q33.2–q34.2. 2. Hiperoksaluria Nadmierne stężenie szczawianów w moczu stwierdza się u 2 do 20% dzieci z KUM i występuje nierzadko z hiperkalciurią. Ich źródłem są składniki pokarmowe (szpinak, rabarbar, botwinka, orzeszki ziemne, suszone śliwki, suszone figi, czekolada, kakao, ostre przyprawy) oraz produkcja endogenna w metabolizmie kwasu askorbinowego, glicyny, puryn i innych aminokwasów. W normalnych warunkach jedynie ok. 10% spożytych szczawianów wchłania się w jelitach. W ich świetle wapń tworzy ze szczawianami niewchłanialne sole. Stany zmniejszające ilość wolnego wapnia w jelitach sprzyjają większemu wchłanianiu szczawianów. Zdarza się to w enteropatiach prze- biegających z zaburzeniem wchłaniania tłuszczów. Zalegające w przewodzie pokarmowym tłuszcze wiążą wapń oraz magnez, co powoduje zmniejszenie dostępności tych kationów do tworzenia nie- wchłanialnych soli ze szczawianami. Podobnie, zbyt mała podaż wapnia prowadzi do większego jelito- wego wchłaniania szczawianów. G • łówne przyczyny hiperoksalurii Pierwotna nadprodukcja szczawianów: pierwotna hiperoksaluria: – typu I: mutacja AGXT, – typu II: mutacja DGDH, – typu III: przyczyna nieznana. • Wtórna nadprodukcja szczawianów – zatrucie glikolem etylenowym, – nadmiar witaminy C, – niedobór pirydoksyny (witaminy B6). • Zwiększone wchłanianie jelitowe – choroby zapalne jelit, – nadmiar szczawianów w diecie, – małe spożycie wapnia. (Wg. Langman C.B.: Nephrolithiasis [in:] Rudolph's Pediatrics, 21 wyd. McGraw-Hill 2003, s. 1717). 3. Hiperurykozuria Nadmierne stężenie kwasu moczowego w moczu stwierdza się u 2 do 10% dzieci z kamicą układu moczowego. Dopuszczalne stężenie wydalanego kwasu moczowego u dzieci do 10 roku życia 309 w kierunku metabolicznych przyczyn kamicy. Te ostatnie powinny uwzględniać stężenie w surowicy krwi wapnia, fosforanów, magnezu, kwasu moczowego, wodorowęglanów, sodu, potasu, kreatyniny i fosfa- tazy zasadowej. W dobowej zbiórce moczu (DZM) lub w pierwszej rannej porcji moczu – kiedy nie można otrzy- mać wiarygodnej dobowej zbiórki (ze względu na wiek dziecka, brak współpracy itd) oznaczamy stęże- nie wydalanej: kreatyniny, kwasu moczowego, wapnia, fosforanów, magnezu i cystyny. Ponadto ustala się profil pH moczu oraz test metaboliczny moczu, wykonuje obecności aminokwasów siarkowych, oznacza ilościowe wydalanie cystyny. W przypadku obniżonego stężenia wodorowęglanów w surowicy lub pH > 5,5 wskazane są testy zakwaszania i alkalizacji. Przy niskich stężeniach kwasu moczowego w surowicy i moczu wykluczyć należy ksantynurię. Tabela 3. Prawidłowe wartości stężeń składników moczu Wapń (Ca) < 4 mg/kg/24 godz. Szczawiany (Ox) < 0,45–0,5 mmol/1,73 m2/24 godz. Kwas moczowy (UA) < 800 mg/1,73 m2/24 godz. lub <10–15 mg/kg/24 godz. (w wieku szkolnym) Magnez (Mg) < 88 mg/1,73 m2/24 godz. Cystyna < 60 mg/1,73 m2/24 godz. Tabela 4. Prawidłowe wartości wskaźników krystalizacji Ca/kr P/kr UA/kr Mg/kr Mg/Ca Ox/kr 1 rż.: < 0,3 1 rż.: 0,3–1,2 1 rż.: < 0,26 1–5 rż.: < 0,28 1–5 rż.: 0,3–1,0 < 0,8 ok. 0,1 0,8–1,3 1–5 rż.: < 0,12 5–10 rż.: < 0,21 5–10 rż.: 0,3–0,8 5–12 rż.: < 0,15 > 10 rż.: < 0,16 > 10 rż.: 0,3–0,7 > 12 rż.: < 0,083 C. Badania obrazowe Badania obrazowe obejmują usg, zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej, urografię i tomografię komputerową (TK) oraz – przy współistnieniu zastoju moczu lub obecności zakażeń – cystouretrografię mikcyjną. W wielu przypadkach badanie usg okazuje się wystarczające, jego czułość w wykrywaniu zło- gów w porównaniu z TK wynosi według niektórych opracowań ok. 77% lub więcej. Najtrudniej rozpo- znawalne w ultrasonografii są małe złogi umiejscowione w okolicy brodawek lub w kielichach nerkowych oraz złogi zlokalizowane w moczowodach. Dodatkową pomocą może być zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej, na którym złogi uwapnione (szczawiany i fosforany wapnia) powyżej 3 mm są na ogół dobrze widoczne. Złogi struwitowe i cystynowe są słabo cieniujące, natomiast złogów z kwasu moczowego na zdjęciu rtg nie widać. Czułość zdjęcia przeglądowego jest mniejsza niż usg i wynosi ok. 57% w porów- naniu z TK. Czułość i specyficzność TK jest najwyższa i wynosi 96–97%. Badanie to nie wymaga użycia kontrastu, czym przewyższa coraz rzadziej wykonywane badanie urograficzne. Tomografia jest najlep- szym badaniem w przypadku małych złogów oraz w rozpoznaniu alternatywnych przyczyn dolegliwości. Leczenie A. Postępowanie w ostrym napadzie kolki nerkowej Dziecko w ostrym napadzie kolki nerkowej wymaga najczęściej hospitalizacji ze względu na sil- ne dolegliwości bólowe i konieczność monitorowania wydolności nerek oraz gospodarki wodno- elektrolitowej, jak i utrzymania jałowości dróg moczowych. Ponadto niezbędny jest monitoring ultraso- nograficzny układu moczowego. Leczenie polega na stosowaniu leków rozkurczowych (Papaweryna, 312 No-Spa) i przeciwbólowych (Pyralgin, Dolargan) oraz kontrolowanej obfitej doustnej i/lub dożylnej poda- ży płynów po wykluczeniu zastoju moczu. Niejednokrotnie konieczna jest interwencja urologa w proce- sie ewakuacji złogu oraz odbarczenia zastoju. Jeżeli stan dziecka na to pozwala, zaleca się aktywność fizyczną, która może przyspieszyć wydalanie złogu. B. Postępowanie ogólne We wszystkich postaciach KUM (po wykluczeniu zastoju moczu), zwiększenie podaży płynów w celu uzyskania diurezy powyżej 750 ml/dobę u niemowląt, 1000 ml/dobę u dzieci do 5 rż., 1500 ml/ dobę u dzieci do 10 rż., oraz powyżej 2 l/dobę u dzieci starszych, jest prostym i efektywnym sposobem zahamowania wzrostu złogu i zapobiegania nawrotom kamicy. Szczególne znaczenie ma leczenia dietetyczne, którego postawę stanowi eliminacja pokarmów, o których wspomniano wcześniej, omawiając poszczególne rodzaje kamicy. 1. Postępowanie terapeutyczne u chorych z hiperkalciurią idiopatyczną • Wdrożenie diety normomlecznej, zaleca się mleko, produkty zawierające Lactobacillus bifidus, jak np. jogurt oraz kefir. • Ograniczenie w diecie sodu, by jego wydalanie było mniejsze niż 4 mmol/kg/24 godz. • Włączenie hydrochlorotiazydu (0,5–1 mg/kg/24 godz.), ewentualnie – w razie nietolerancji tego leku – Klopamidu lub Indapamidu (hipokaliemia, hiperurykemia, hiperkalcemia, hipercholestero- lemia, alkaloza metaboliczna i nietolerancja węglowodanów). Hiperkalcemia jest bezwzględnym wskazaniem do zaprzestania leczenia. • Może być pomocne włączenie cytrynianu potasu lub glukonianu potasu oraz neutralnych fosfora- nów (sole sodowe i potasowe). 2. Postępowanie terapeutyczne u chorych z hiperoksalurią • Ograniczenie szczawianów w diecie. • Dieta normokalcemiczna zmniejszająca wchłanianie szczawianów w przewodzie pokarmowym • Włączenie cytrynianu potasu. • Podanie witaminy B6 (50–75 mg/24 godz., a następnie do 100 mg/24 godz., wyjątkowo do 500 mg/ 24 godz.), leczenie solami magnezu oraz neutralnymi solami fosforanów. • Przeciwwskazane jest stosowanie witaminy C w postaci tabletek lub syropów, gdyż kwas askorbi- nowy jest naturalnym prekursorem szczawianów. 3. Postępowanie terapeutyczne u chorych z hiperurykozurią Terapią z wyboru jest w tym przypadku leczenie zachowawcze. • Ograniczenie soli kuchennej w diecie. • Utrzymanie pH moczu w granicy 6,5–7 poprzez spożywanie warzyw i owoców (zwłaszcza cytru- sowych) i/lub stosowanie cytrynianów. • Allopurinol (5–10 mg/kg/24 godz.) hamuje utlenianie hipoksantyny i ksantyny do kwasu moczo- wego, prowadząc do zmniejszenia jego produkcji. 4. Postępowanie terapeutyczne u chorych z kamicą cystynową • Utrzymanie pH moczu powyżej 7 oraz redukcja sodu w diecie. • W przypadku nawrotów kamicy stosowana bywa Tiopronina, d-penicylamina, która tworzy z cy- styną rozpuszczalne związki łatwo wydalane przez nerki (0,8–1,5 g/24 godz. w 3–4 podzielonych dawkach podawanych 30 min przed jedzeniem), powinno się podawać ten lek z witaminą B6. Do zapobiegania nawrotom cystynurii można stosować captopril. 313 Tabela 5. Proponowane postępowanie wg zaburzenia metabolicznego Zaburzenie metaboliczne Postępowanie z wyboru Postępowanie drugiego rzutu Hiperkalciuria ograniczenie soli kuchennej cytryniany podaż wapnia wg dziennego zapotrzebowania fosforany leki tiazydowe Hiperoksaluria ograniczenie szczawianów w diecie fosforany cytrynian potasu magnez witamina B6 Hiperurikozuria alkalizacja moczu allopurinol Cystynuria alkalizacja moczu tiopronina ograniczenie soli kuchennej D-penicylamina kaptopryl (Wg. Milliner D.S.: Urolithiasis.[in:] Pediatric Nephrology. Philadelphia 2004, Lippincott Williams & Wilkins, s. 1104). C. Leczenie chirurgiczne Większość (71–98%) złogów o rozmiarach mniejszych niż 5 mm zostaje spontanicznie wydalo- na z moczem, nawet u małych dzieci. Większe objawowe złogi i/lub powodujące lub zagrażające zasto- jem moczu oraz złogi związane z zakażeniem dróg moczowych, należy usunąć metodami urologiczny- mi. U dzieci stosowane są – w zależności od rozmiaru i umiejscowienia: • kruszenie kamieni falami uderzeniowymi (ESWL – Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy), • przezskórna nefrolitotomia, • litotrypsja ureteroskopowa. Tabela 6. Leczenie chirurgiczne w zależności od rozmiaru i umiejscowienia złogu Złóg ESWL Ureteroskopia Przezskórna nefrolitotomia Nerkowy < 1 cm najczęściej alternatywnie alternatywnie 1–2 cm najczęściej alternatywnie alternatywnie > 2 cm alternatywnie rzadko najczęście j W dolnym biegunie < 1 cm najczęściej alternatywnie alternatywnie > 1 cm alternatywnie alternatywnie najczęście j Moczowodowy Bliższy najczęściej alternatywnie alternatywnie Dalszy alternatywnie najczęściej rzadko (Wg. Durkee C.T., Balcom A.: Surgical management of urolithiasis. Pediatr Clin North Am 2006; 53: s.465–477). Piśmiennictwo 1. Alon U.S., Berenbom A.: Idiopathic hypercalciuria of childhood: 4 to 11 year outcome. Pediatr Nephrol 2000; 14(10–11): s. 1011–1015. 2. Alon U.S., Zimmerman H., Alon M.: Evaluation and treatment of pediatric idiopathic urolithiasis-evisited. Pediatr Nephrol 2004; 19: s. 516–520. 3. Choong S., Whitfield H., Duffy P. et al.: The management of paediatric urolithiasis. BJU International 2000; 86: s. 857– 860. 4. Collard L.: Lithiase urinaire de l’enfant et l’adolescent. Rev Med Liege 2004; 59: s. 221–226. 5. Defoor, W., Asplin, J., Jackson E. et al. Results of a prospective trial to compare normal urine supersaturation in children and adults. J Urol 2005; 174: s. 1708. 6. Durkee Ch.T., Balcom A.: Surgical Management of Urolithiasis. Pediatric Clinics of North America 2006; 53: s. 465– 477. 7. Fleisch H.: Inhibitors and promoters of stone formation. Kidney Int 1978; 13: s. 361–371. 8. Frick K.K., Bushinsky D.A.: Molecular mechanisms of primary hypercalciuria. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: s. 1082– 1095. 314 Symptomatologia KZN – objawy kliniczne i laboratoryjne Jak wspomniano wcześniej manifestacja kliniczna omawianych schorzeń może być niejedno- krotnie bardzo skąpa, a znaczenie objawów klinicznych dla ustalenia rozpoznania może mieć wartość niewielką, drugorzędną w stosunku do wykonanych badań dodatkowych. Niemniej jednak, omawiając symptomatologię KZN przede wszystkim należy przedstawić najczęstsze, typowe objawy podmiotowe i przedmiotowe, następnie charakterystyczne zaburzenia w zakresie badań dodatkowych, a wreszcie zdefiniować wybrane zespoły objawów charakterystyczne dla niektórych glomerulopatii. Objawy kliniczne Obrzęki Obrzęki są często pierwszym i jedynym objawem klinicznym naprowadzającym na ustalenie rozpoznania choroby nerek, mimo że zwykle są sygnałem większego zaawansowania nefropatii lub dłuższego czasu jej trwania. Obrzęki w chorobach nerek na ogół są skutkiem przewodnienia organizmu, choć dla ich ujawnienia – poza globalnym przewodnieniem – duże znaczenie może mieć zaburzona dystrybucja wody pomiędzy poszczególnymi przestrzeniami wodnymi ustroju. Obrzęki o mniejszym nasileniu widoczne są zwykle na twarzy (obrzęki powiek) oraz na kończynach dolnych. W ich lokalizacji pewne znaczenie ma czynnik grawitacyjny – dokładnie zebrane wywiady często wskazują na większe nasilenie obrzęków twarzy w pierwszej połowie dnia (po odpoczynku nocnym) oraz na stopniowe nasi- lanie obrzęków stóp i podudzi w ciągu dnia (po kilkugodzinnym przebywaniu w pozycji pionowej). Z tych samych powodów jako kolejną typową lokalizację obrzęków wymienić należy okolicę krzyżową u osób długotrwale przebywających w pozycji leżącej. W stanach bardziej zaawansowanych, związanych z istotniejszym przewodnieniem, obrzęki przyjmują charakter uogólniony i – poza powyższymi lokaliza- cjami – dostrzegalne są wówczas w obrębie powłok brzucha (u wielu pacjentów charakterystyczna zmiana wyglądu pępka), w okolicy podbrzusza, na wargach sromowych, w obrębie prącia i moszny. W tych sytuacjach zwykle można równolegle stwierdzić (badaniem fizykalnym lub za pomocą badań obrazowych) obecność przesięków w jamach ciała (wodobrzusze, przesięk opłucnowy, przesięk w wor- ku osierdziowym) oraz powiększenie (także w mechanizmie obrzęku) narządów miąższowych (wątroby, rzadziej śledziony). Patogeneza obrzęków w chorobach nerek jest zróżnicowana. Przewodnienie, które jak wcześ- niej wspomniano, zwykle towarzyszy obrzękom, może być wynikiem pierwotnych zaburzeń nerkowych – ograniczenia filtracji kłębuszkowej lub pierwotnej retencji sodu i wody bez upośledzenia filtracji kłębusz- kowej (zaburzenia wydalania „wolnej wody”). Może być także skutkiem aktywacji mechanizmów endo- krynnych – szczególnie aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron lub ograniczenia syntezy oraz uwalniania peptydów natriuretycznych. Na stan przewodnienia nakładają się zaburzenia dystrybucji płynów pomiędzy przestrzeniami wodnymi organizmu, z których najistotniejsze znaczenie ma przenika- nie wody z przestrzeni wodnej pozakomórkowej wewnątrznaczyniowej (wody osocza) do przestrzeni pozakomórkowej pozanaczyniowej. Istotnym mechanizmem napędzającym ten proces może być częste w chorobach kłębuszków nerkowych zaburzenie składu jakościowego i ilościowego białek osocza (przede wszystkim hipoalbuminemia) skutkujące obniżeniem ciśnienia onkotycznego w przestrzeni we- wnątrznaczyniowej. W niektórych glomerulopatiach może się na to nakładać działanie czynników humo- ralnych wpływających na przepuszczalność ściany naczyń krwionośnych włośniczkowych. Patogeneza obrzęków została najlepiej poznana w idiopatycznym zespole nerczycowym, co będzie omówione w dalszej części tego rozdziału. Na zakończenie rozważań na temat obrzęków należy podkreślić, iż zawsze stwierdzenie ich obecności powinno nakazywać czujność diagnostyczną oraz budzić (uzasadniony) niepokój. Uwaga ta szczególnie odnosi się do dzieci. Nie należy w pierwszej kolejności tłumaczyć obecności obrzęków przyczynami banalnymi, takimi jak zmęczenie, deficyt snu, długotrwałe przebywanie w pozycji stojącej. Przyczyny te, chociaż możliwe, nie mają istotnego znaczenia w powstawaniu obrzęków u dzieci i mło- 317 dych, zdrowych ludzi. Nie należy też przeceniać znaczenia potencjalnych przyczyn miejscowych (reak- cja alergiczna czy przebyta infekcja górnych dróg oddechowych w przypadku obrzęku powiek) – do- świadczenie uczy, że rozpoznanie choroby nerek nierzadko poprzedzone jest przeprowadzeniem kon- sultacji lub nawet rozbudowanej diagnostyki okulistycznej czy laryngologicznej. Oceniając dziecko z obrzękami trzeba każdorazowo mieć na uwadze, że najczęstszą przyczyną obrzęków w pediatrii są choroby nerek, a dla wstępnego różnicowania obrzęków nerkopochodnych i tych o innej etiologii za- zwyczaj wystarczające jest zlecenie badania ogólnego moczu. Jego wynik pozwoli na szybkie i sprawne ukierunkowanie dalszej diagnostyki. Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze jest objawem często towarzyszącym chorobom nerek. Wśród postaci wtórnych nadciśnienie miąższowo-nerkowe zajmuje pierwsze miejsce pod względem częstości wystę- powania. Bez wielkiej przesady można powiedzieć, że każda choroba przebiegająca z zajęciem miąż- szu nerkowego może być czynnikiem indukującym przejściowy lub utrwalony wzrost ciśnienia tętnicze- go krwi. Odnosi się to oczywiście także do kłębuszkowych zapaleń nerek. W przypadku niektórych ze- społów chorobowych z tego kręgu, nadciśnienie tętnicze jest objawem bardzo charakterystycznym, pojawiającym się nieomal stale lub przynajmniej u większości pacjentów. Taka sytuacja ma miejsce np. w przypadku ostrego popaciorkowcowego kłębuszkowego zapalenia nerek lub w nefropatiach o klinicz- nym przebiegu odpowiadającym gwałtownie postępującemu kłębuszkowemu zapaleniu nerek. W innych przypadkach przeciwnie – nadciśnienie jest objawem raczej nietypowym, skłaniającym do krytycznej oceny ustalonego rozpoznania lub do weryfikacji wstępnych podejrzeń. Przykładem z tej grupy jest idio- patyczny zespół nerczycowy. Mechanizm indukcji podwyższonego ciśnienia krwi w chorobach miąższowych nerek, w tym w glomerulopatiach, jest niejednorodny. Za istotne elementy tego patomechanizmu należy uznać: pier- wotną retencję wody i sodu, aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) – miejscową i układową, bezpośrednią stymulację uwalniania aldosteronu wskutek retencji jonu potasowego. W większości przypadków nadciśnienia miąższowo-nerkowego wydaje się, że podstawowe znaczenie ma układ RAA, chociaż obserwacje kliniczne wskazują także na możliwość istnienia nadciśnienia ner- kopochodnego niskoreninowego. Z praktycznego punktu widzenia należy pamiętać o bezwzględnej konieczności monitorowania ciśnienia tętniczego u każdego pacjenta z podejrzeniem lub rozpoznaniem glomerulopatii oraz o po- trzebie stanowczego dążenia do normalizacji ciśnienia, gdy jego wartość jest podwyższona. Objawy laboratoryjne Białkomocz Białkomocz jest objawem często towarzyszącym przewlekłym kłębuszkowym zapaleniom ne- rek. Białkomocz kłębuszkowy jest skutkiem uszkodzenia błony filtracyjnej kłębuszka, które pociąga za sobą zwiększenie przepuszczalności dla białek osocza. Niewielkie ilości białka są przesączane w wa- runkach podstawowych. Proces ten ma charakter selektywny i dotyczy głownie białek drobnocząstecz- kowych, m.in. β2-mikroglobuliny i albumin. Rutynowymi metodami nie stwierdza się jednak obecności białka w moczu ostatecznym, bowiem w nieuszkodzonej nerce przesączone białko ulega reabsorpcji zwrotnej w dalszej części nefronu, głównie na poziomie cewki proksymalnej. Stosując metody diagno- styczne o zwiększonej czułości można w moczu ostatecznym wykryć pewne ilości białka stanowiące tzw. białkomocz fizjologiczny. Określenie ilości białka wydalanego z moczem w warunkach zdrowia jest przedmiotem dyskusji; zwykle przyjmuje się, że nasilenie białkomoczu fizjologicznego określone na podstawie dobowej zbiórki moczu nie przekracza wartości 100 mg/m2/24 godz. lub 150 mg/24 godz. niezależnie od wieku. W chorobach nerek o pierwotnej lokalizacji cewkowo-śródmiąższowej proces reabsorpcji jest zaburzony i w moczu ostatecznym wykrywalne są białka będące fizjologicznym składnikiem przesączu 318 pierwotnego. Jest to tzw. białkomocz cewkowy. Jego nasilenie zwykle nie przekracza 2 g/dobę. W przy- padku uszkodzenia bariery filtracyjnej kłębuszka, jak ma to miejsce w KZN, do przesączu pierwotnego przenikają zwiększone ilości białek osocza. Ich zawartość przekracza możliwości efektywnej resorpcji w cewkach nerkowych – tylko część przesączonego białka ulega zwrotnemu wchłanianiu, reszta pozo- staje w świetle cewek i ostatecznie jest wykrywalna w moczu ostatecznym. Uszkodzenie błony filtracyj- nej skutkuje nie tylko zwiększonym przesączaniem białek w aspekcie ilościowym, lecz związane jest także z utratą selektywności. Oznacza to, że do przesączu pierwotnego poza białkami drobnocząstecz- kowymi przechodzą także białka o większej masie cząsteczkowej, np. γ-globuliny. Jest to tzw. białko- mocz kłębuszkowy, charakteryzujący się zwykle większym nasileniem oraz odmiennym składem jako- ściowym białek wykrywalnych w moczu ostatecznym. Inne możliwe mechanizmy występowania białko- moczu to białkomocz sekrecyjny (w moczu ostatecznym jest obecne białko wydzielone do światła ce- wek w wyniku sekrecji cewkowej) oraz białkomocz „z przeładowania” (będący skutkiem obecności w krążeniu białek patologicznych ulegających przesączeniu w kłębuszkach, np. łańcuchy lekkie immu- noglobulin w gammapatiach monoklonalnych). Przypadkowe stwierdzenie obecności białka w pojedynczej porcji moczu u dziecka bez klinicz- nego podejrzenia glomerulopatii lub innej choroby nerek nie zawsze jest sygnałem poważnego scho- rzenia, chociaż oczywiście może nim być. U niektórych osób bez choroby nerek okresowo dochodzi do wydalania z moczem białek w ilości przekraczającej wartości przyjęte dla białkomoczu fizjologicznego. Może się tak dziać m.in. po intensywnym wysiłku fizycznym, w przebiegu chorób gorączkowych (zlokali- zowanych oczywiście poza układem moczowym), po przebywaniu w pozycji pionowej (białkomocz orto- statyczny). Jednorazowe stwierdzenie obecności białka w badanej porcji moczu nakazuje zatem wyko- nanie badania weryfikującego. Stwierdzenie obecności białka w 4 kolejno badanych porcjach moczu (nie z 4 kolejnych dni) lub w 80% analizowanych próbek moczu upoważnia do rozpoznania stałego biał- komoczu i powinno zawsze skutkować podjęciem diagnostyki mającej na celu wyjaśnienie przyczyny białkomoczu. W różnicowaniu przyczyn stałego białkomoczu należy oczywiście uwzględnić kłębuszko- we zapalenie nerek. Znaczenie białkomoczu w przypadku KZN nie ogranicza się jedynie do aspektów diagnostycz- nych. Białkomocz kłębuszkowy jest nie tylko objawem nefropatii, ale także czynnikiem przyczynowym progresji choroby. Wynika to z tzw. nefrotoksyczności białkomoczu. Obecność białka w przesączu pier- wotnym w ponadfizjologicznej ilości pociąga za sobą zwiększoną reabsorpcję na poziomie kanalika nefronu, co skutkuje zwiększonym transportem białek do tkanki śródmiąższowej w otoczeniu cewek i indukcją procesu zapalnego w tym obszarze, którego ostatecznym zejściem jest włóknienie tkanki śródmiąższowej. Negatywny wpływ nadmiernych ilości białka przefiltrowanych w kłębuszku na element cewkowo-śródmiąższowy nerki jest uważany za główną przyczynę postępującego uszkodzenia nerek w przebiegu glomerulopatii, w których nie udaje się uzyskać ustąpienia białkomoczu. Krwinkomocz/krwiomocz Innym objawem laboratoryjnym, często obserwowanym w przebiegu różnych postaci KZN, jest krwinkomocz. Rozpoznajemy go w przypadku występowania w osadzie odwirowanego moczu powyżej 2 erytrocytów w polu widzenia przy dużym powiększeniu mikroskopu (400x). Gdy krwinkomocz jest znacznie nasilony – co odpowiada obecności 0,5 ml krwi w 1 litrze moczu – dochodzi do zmiany zabar- wienia oddawanego moczu – obserwujemy wówczas objaw kliniczny, jakim jest krwiomocz. Należy pa- miętać, iż nie każda zmiana zabarwienia moczu w kierunku barwy czerwonej lub brunatnoczerownej oznacza obecność krwiomoczu; podobny rezultat mogą powodować: wolna hemoglobina, mioglobina czy też substancje barwnikowe zawarte w lekach lub żywności. Zatem każde kliniczne podejrzenie krwiomoczu wymaga weryfikacji badaniem laboratoryjnym. Źródłem krwinkomoczu/krwiomoczu może być uszkodzenie różnych struktur układu moczowe- go; nie zawsze jest on sygnałem glomerulopatii. W dalszej diagnostyce bardzo pomocne jest wstępne zróżnicowanie krwinkomoczu kłębuszkowego i krwinkomoczu pochodzącego z dróg moczowych. Jest ono możliwe dzięki rozszerzeniu oceny osadu moczu o obserwację w mikroskopie kontrastowo-fazo- 319 Tabela 7. Przyczyny zespołu nerczycowego Glomerulopatie zapalne Pozostałe przyczyny Pierwotne Genetycznie uwarunkowane defekty błony filtracyjnej kłę- • idiopatyczny zespół nerczycowy buszka – minimalne KZN • ZN typu fińskiego – mezangialane rozplemowe KZN • inne wrodzone i rodzinne ZN – ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębuszków • nefropatia błoniasta • błoniasto-rozplemowe KZN • zewnątrzwłośniczkowe KZN • ostre KZN (rzadko) Niezapalne nabyte uszkodzenie kłębuszków • nefropatia cukrzycowa • amyloidoza • choroby nowotworowe • nefropatia IgA (rzadko) Zaburzenia odpływu krwi żylnej z nerki Wtórne • nefropatia toczniowa • zespół Schönleina-Henocha • zakrzepica żyły nerkowej • zakrzepica żyły głównej dolnej • niewydolność krążenia • inne choroby układowe Zatrucia i uszkodzenia polekowe • sole złota • rtęć • bizmut Odczyny alergiczne • choroba posurowicza • ukąszenia owadów Zespół nefrytyczny Na zespół nefrytyczny składają się: krwinkomocz lub krwiomocz, białkomocz (zwykle nienerczy- cowy), skąpomocz, nadciśnienie tętnicze oraz upośledzenie funkcji wydalniczej nerek. Określenie „ze- spół nefrytyczny” wywodzi się od łacińskiego słowa nephritis oznaczającego zapalenie nerek i faktycz- nie – pełnoobjawowy zespół nefrytyczny obserwowany jest praktycznie wyłącznie w przebiegu glomeru- lopatii zapalnych przebiegających z dużym nasileniem odczynu zapalnego stwierdzanym w badaniu histopatologicznym. Do nefropatii często manifestujących się zespołem nefrytycznym należą m.in. ostre popaciorkowcowe KZN, błoniasto-rozplemowe KZN, zewnątrzwłośniczkowe KZN oraz niektóre postacie wtórnych glomerulopatii. Wystąpienie zespołu nefrytycznego jest zawsze wskazaniem do bacznej ob- serwacji pacjenta, a często również do podjęcia pilnej diagnostyki ukierunkowanej na szybkie podjęcie decyzji o ewentualnym rozpoczęciu leczenia immunosupresyjnego glomerulopatii. Klasyfikacja kliniczno-morfologiczna kłębuszkowych zapaleń nerek Stworzenie jednolitej, przejrzystej klasyfikacji kłębuszkowych zapaleń nerek jest niezmiernie trudne. Wydaje się oczywiste, że podstawą takiej klasyfikacji powinien być obraz patomorfologiczny bioptatu nerki. Rzeczywiście – w wielu przypadkach badanie histopatologiczne (wraz z technikami spe- cjalnymi, tj. badaniem immunohistochemicznym, immunofluorescencyjnym i oceną ultrastruktury w mi- kroskopie elektronowym) jest konieczne do ustalenia rozpoznania, ale zwykle samo w sobie, w oderwa- niu od informacji klinicznych i wyników badań laboratoryjnych, nie jest wystarczające do postawienia diagnozy. Badanie mikroskopowe pozwala bowiem na określenie rodzaju morfologicznego uszkodzenia kłębuszków nerkowych, nie pozwala natomiast na wnioskowanie o przyczynie tego uszkodzenia. Wsku- tek tego ograniczenia można obserwować podobne obrazy morfologiczne w różnych nefropatiach i – przeciwnie – w nefropatiach z tego samego kręgu uzyskiwać różne opisy uszkodzenia morfologicznego kłębuszków. Drugą przeszkodą uniemożliwiającą oparcie klasyfikacji KZN wyłącznie na badaniu mikro- skopowym jest to, że nie wszyscy pacjenci z cechami glomerulopatii mają ustalane wskazania do bada- nia biopsyjnego nerki. W ciągu wielu lat wypracowano schematy diagnostyczno-terapeutyczne umożli- wiające skuteczne i bezpieczne leczenie niektórych pacjentów bez uciekania się do histologicznej wery- 322 fikacji rozpoznania. W przypadku dzieci odnosi się to głównie do ostrego popaciorkowcowego KZN oraz części glomerulopatii manifestujących się klinicznie zespołem nerczycowym. Należy także zwrócić uwa- gę na swoisty rozdźwięk pomiędzy klinicznym określeniem „kłębuszkowe zapalenie nerek” a pojęciem zapalenie w sensie patomorfologicznym. W niektórych nefropatiach kalsyfikowanych tradycyjnie jako kłębuszkowe zapalenia nerek w badaniu mikroskopowym nie stwierdza się praktycznie cech stanu za- palnego (tj. obecności nacieku zapalnego). Sytuacja ta dotyczy np. glomerulopatii ze zmianami mini- malnymi, segmentalnego ogniskowego szkliwienia kłębuszków czy nefropatii błoniastej. Podobieństwa kliniczne (objawy, stosowane schematy leczenia, reakcja na stosowane leki) powodują jednak, że cho- roby te są postrzegane jako formy kłębuszkowych zapaleń nerek i stanowczo odróżnia się je od kla- sycznych glomerulopaii niezapalnych, takich jak nefropatia cienkich błon czy zespół Alporta. W praktycznym działaniu lekarskim, szczególnie w podejmowaniu decyzji terapeutycznych, nie jest zatem zadowalające ani opieranie się na samych kryteriach klinicznych, ani przywiązywanie nad- miernej wagi do wyniku badania morfologicznego. Stąd wynika potrzeba posługiwania się klasyfikacją kliniczno-morfologiczną kłębuszkowych zapaleń nerek. Próbę takiej klasyfikacji pierwotnych KZN na tle innych glomerulopatii (z uwzględnieniem najczęstszych zespołów chorobowych) przedstawiono w tabeli 8, a w kolejnych rozdziałach zaprezentowano charakterystykę najczęstszych zespołów chorobowych zaliczanych tradycyjnie do KZN. Tabela 8. Klasyfikacja glomerulopatii pierwotnych i wtórnych Glomerulopatie pierwotne Glomerulopatie wtórne Zapalne (kłębuszkowe zapalenia nerek) Zapalne • idiopatyczny zespół nerczycowy • w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej: – minimalne KZN – toczeń rumieniowaty układowy – mezangialane rozplemowe KZN – młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (rzadko) – ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębuszków – twardzina układowa • ostre KZN • w przebiegu układowych zapaleń naczyń: • nefropatia IgA – ziarniniak Wegenera • nefropatia błoniasta – zespół Schönleina-Henocha • błoniasto-rozplemowe KZN – guzkowe zapalenie tętnic • zewnątrzwłośniczkowe KZN Niezapalne Niezapalne • nefropatia cukrzycowa • wrodzony zespół nerczycowy typu fińskiego • amyloidoza • wrodzone rozlane szkliwienie mezangium • nefropatia nadciśnieniowa • rodzinne ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębusz- ków • zespół Alporta • nefropatia cienkich błon podstawnych (krwinkomocz rodzinny) Idiopatyczny zespół nerczycowy Pojęcie idiopatycznego zespołu nerczycowego (IZN) (synonimy: pierwotny zespół nerczycowy, nerczyca lipoidowa) odnosi się do pierwotnych glomerulopatii rozwijających się w okresie dzieciństwa i manifestujących się klinicznie objawami zespołu nerczycowego. Względnie jednolity obraz kliniczny tej choroby nie jest ściśle związany z jednym, określonym typem uszkodzenia kłębuszków nerkowych wy- krywanym w badaniu biopsyjnym nerki – u pacjentów, u których wykonuje się biopsję nerki stwierdza się jeden z trzech typów uszkodzenia morfologicznego (minimalne kłębuszkowe zapalenie nerek, mezan- gialno-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek lub ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębuszków nerkowych). Ponadto u niektórych pacjentów nie dąży się do ustalenia rozpoznania histopatologicznego – biopsja nerki w tej grupie dzieci wykonywana jest z indywidualnych, ściśle określonych wskazań, zwy- kle wtedy, gdy jej wynik może mieć wpływ na modyfikację postępowania terapeutycznego. Wstępne leczenie – podejmowane na podstawie objawów klinicznych – jest prowadzone wg ujednoliconych sche- matów i nie jest uzależniane od rozpoznania biopsyjnego. W tej sytuacji z praktycznego punktu widze- 323 widzenia wygodniejsze jest traktowanie idiopatycznego zespołu nerczycowego jako jednej jednostki chorobowej niż nieco sztuczne wyodrębnianie poszczególnych postaci zmian morfologicznych w kłę- buszkach nerkowych i traktowanie ich jako odrębnych form kłębuszkowego zapalenia tego narządu, chociaż z punktu widzenia patomorfologa byłoby to uzasadnione. Należy w tym miejscu jeszcze raz podkreślić różnicę w znaczeniu pojęć „idiopatyczny zespół nerczycowy” (jednostka chorobowa) i „zespół nerczycowy” (zespół objawów). IZN to rozpoznanie kli- niczne odpowiadające określonej formie pierwotnej, przewlekłej glomerulopatii, która manifestuje się (stale lub okresowo) obecnością objawów ZN. Glomerulopatie zaliczane do IZN są najczęstszą, jednak nie jedyną przyczyną ZN obserwowanego w dzieciństwie. Stwierdzenie objawów zespołu nerczycowego u dziecka nie upoważnia zatem do automatycznego rozpoznania IZN, choć czyni je bardzo prawdopo- dobnym (patrz: „Różnicowanie”). Epidemiologia Idiopatyczny zespół nerczycowy jest, jak wcześniej wspomniano, najczęstszą przyczyną ZN u dzieci a równocześnie stanowi najczęstszą pierwotną glomerulopatię wieku dziecięcego. Rozpoznaje się go z częstością 2–7:100 000/rok (częstość oceniana na podstawie pierwszorazowego wystąpienia objawów choroby). Biorąc jednak pod uwagę nawrotowy charakter zaburzenia u większości pacjentów, można przyjąć, że ogólna chorobowość kształtuje się na poziomie 16:100 000/rok. Częściej choroba ta dotyczy chłopców; stosunek płci męskiej do żeńskiej wynosi 2:1. Przewaga zachorowań u chłopców jest najwyraźniejsza w najmłodszej grupie wiekowej (3:1); w przypadku zachorowań w późniejszym wieku stopniowo maleje i dla pierwszorazowych zachorowań wykrywanych po okresie pokwitania proporcja płci wynosi 1:1. Pierwszorazowa manifestacja kliniczna ma zwykle miejsce pomiędzy 2 a 12 rż., ze szczytem zachorowań przypadającym na okres przedszkolny (3–6 rż). Wystąpienie IZN w 1 rż. oraz po 12 rż. jest również możliwe, jednak w tych przedziałach wiekowych należy szczególnie starannie przeprowadzić różnicowanie z innymi przyczynami ZN, a postępowanie diagnostyczne zwykle obejmuje wykonanie biopsji nerki. Objawy i przebieg kliniczny Jak uprzednio wspomniano, manifestacją kliniczną glomerulopatii z kręgu IZN jest wystąpienie objawów ZN. W praktyce zatem najczęstszym (i jedynym) objawem dostrzeganym przez rodziców i skłaniającym do poszukiwania pomocy lekarskiej są obrzęki, których lokalizacja może być zróżnicowa- na; w dużej mierze zależy od ich nasilenia. Dyskretne obrzęki obecne przy umiarkowanym przewodnie- niu dostrzegalne są najczęściej na twarzy (górne powieki) oraz na stopach i podudziach. W stanach bardziej zaawansowanych pojawia się uogólniony obrzęk tkanki podskórnej, ze szczególnym nasile- niem w obszarach o dużej zawartości tkanki wiotkiej (charakterystyczne, czasami wręcz monstrualne, obrzęki prącia i moszny u chłopców oraz warg sromowych u dziewczynek). Odchylenia w badaniu fizykalnym dziecka z IZN w dużej mierze zależą od stopnia przewodnie- nia. Zwykle badaniem dziecka można potwierdzić relacjonowane w wywiadzie obrzęki o różnym nasile- niu i lokalizacji. W zakresie powłok zwraca także uwagę ich bladość, która w tym wypadku nie jest wy- razem anemizacji, lecz przewodnienia tkanki podskórnej. W zakresie badania narządów wewnętrznych można nie odnotować żadnych odchyleń, ale możliwe są również różnorodne objawy zależne od prze- wodnienia. Przy znacznej retencji płynów można obserwować wysiłek oddechowy, a badaniem osłu- chowym stwierdzać obecność trzeszczeń i rzężeń drobnobańkowych nad polami płucnymi (objawy obrzęku płuc); możliwe jest także ściszenie szmerów oddechowych i stłumienie wypuku nad polami płucnymi jako objawy przesięku do jam opłucnowych. W zakresie jamy brzusznej możliwe jest powięk- szenie wątroby oraz – rzadziej – śledziony, jak również cechy obecności wolnego płynu przesiękowego w jamie otrzewnowej (objaw chełbotania, stłumienie wypuku o lokalizacji zmiennej w zależności od uło- żenia dziecka w trakcie badania). Do najrzadziej stwierdzanych odchyleń w badaniu dziecka z IZN mo- 324 do których należą m.in. niektóre apolipoproteiny. W stanie zaburzonej równowagi, jaki ma miejsce u osób z IZN, skutkiem działania czynników przepuszczalności białka jest uszkodzenie miejsca zako- twiczenia wypustek stopowatych podocytów w błonie podstawnej kłębuszka. Morfologicznym skutkiem tego uszkodzenia jest stopienie wypustek stopowatych podocytów zaburzające strukturę błony szczeli- nowatej kłębuszka, a następnie odwarstwianie całych komórek podocytów od błony podstawnej, skutku- jące zmniejszeniem ich ilości (podocytopenia). Zaistniałe uszkodzenie błony filtracyjnej kłębuszka prowadzi do zwiększenia jej przepuszczal- ności dla białek osocza i w efekcie do utraty znacznych ilości białka z moczem. Negatywne skutki nasi- lonego białkomoczu mają zarówno charakter lokalny (w obrębie nerki), jak i ogólnoustrojowy. Zwiększo- na ilość białka obecnego w przesączu pierwotnym pociąga za sobą zwiększoną reabsorpcję białka na poziomie cewki proksymalnej. Nadmiar białka transportowanego tą drogą do tkanki śródmiąższowej otaczającej cewki indukuje w tym obszarze proces zapalny. Tak więc, chociaż pierwotne uszkodzenie dotyczy w IZN samego kłębuszka, to ostatecznie zmiany patologiczne są uchwytne również w obszarze cewkowo-śródmiąższowym nerki. Ten mechanizm, a nie tylko zmiany patologiczne kłębuszków, jest zresztą w dużej mierze odpowiedzialny za postęp choroby nerek w przypadkach opornych na leczenie, tj. tych, w których nie udaje się uzyskać ustąpienia białkomoczu. Skutki ogólnoustrojowe nadmiernej utraty białka rozwijają się głównie poprzez obniżenie stęże- nia białka w surowicy oraz zaburzenie proporcji poszczególnych frakcji białkowych. Utrata albumin po- woduje uruchomienie wzmożonej syntezy tych białek przez hepatocyty, jednak w przypadku ZN tempo utraty albumin przekracza możliwości kompensacyjne ustroju. Pomimo wzmożonej syntezy rozwija się zatem hipoalbuminemia. Wzmożony metabolizm wątrobowy przy zaburzeniach w zakresie białek zwią- zanych z osoczowym transportem lipidów i białek enzymatycznych odpowiedzialnych za degradację frakcji lipidowych osocza (lipazy lipoproteinowej, lipazy triglicerydowej i acylotransferazy lecytyno- cholesterolowej) skutkuje rozwojem uprzednio wspomnianych zaburzeń gospodarki lipidowej (wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu i trójglicerydów, wzrost stężenia lipoprotein o bar- dzo malej gęstości (VLDL) i o małej gęstości (LDL), spadek stężenia lipoprotein o dużej gęstości, spa- dek HDL-cholesterolu). Złożonym zagadnieniem jest patogeneza obrzęków w IZN. Ich nasilenie i tempo narastania za- leżą w dużej mierze od stopnia hipoalbuminemii. Ta obserwacja, w połączeniu z faktem, że do podsta- wowych funkcji albumin w łożysku naczyniowym należy ich efekt onkotyczny, nasuwa proste wytłuma- czenie, że obrzęki są skutkiem obniżenia ciśnienia onkotycznego w przestrzeni wewnątrznaczyniowej i przenikania wody z osocza do przestrzeni pozanaczyniowej. Historycznie przypisywano temu mecha- nizmowi wiodącą rolę w rozwoju obrzęków nerczycowych. Jednak różnice w nasileniu obrzęków obser- wowane pomiędzy różnymi pacjentami, jak również odnotowane u tych samych chorych pomiędzy fazą narastania objawów a okresem wchodzenia w remisję przy porównywalnych poziomach albuminemii, sugerują, że obniżenie ciśnienia onkotycznego nie jest mechanizmem w wystarczający sposób tłuma- czącym powstawanie obrzęków w ZN. Przyjmuje się obecnie, że bardzo duży udział w powstawaniu obrzęków nerczycowych ma pierwotne lub wtórne zwiększenie nerkowej resorbcji wody i sodu. Są dane przemawiające także za tym, że patomechanizm rozwoju obrzęków u różnych pacjentów nie jest jedno- lity i powiązanie pomiędzy białkomoczem a rozwojem obrzęków może być wielotorowe. Wskazania do biopsji nerki; patomorfologia Jak uprzednio wspomniano, biopsja nerki nie jest badaniem koniecznym do rozpoznania IZN. W związku z tym badanie biopsyjne nerki jest w tej grupie pacjentów wykonywane z indywidualnych, ściśle określonych wskazań. Szczególne cele badania histopatologicznego bioptatu nerki u dziecka ze wstępnie rozpoznanym IZN to: • przeprowadzenie różnicowania z innymi formami glomerulopatii pierwotnych i wtórnych, • ustalenie optymalnego leczenia, • próba określenia odległego rokowania. 327 W związku z tym, za wskazania do wykonania biopsji nerki w przypadku wstępnie rozpoznane- go IZN przyjęto: • steroidooprność – brak reakcji na wstępne leczenie glikokortykosteroidami (z uwzględnieniem „pul- sów” metyloprednizolonu), • steroidozależność – w przypadku planowanego rozpoczęcia leczenia cyklosporyną A, • ZN u dziecka < 1 rż. i > 14 rż., • współistnienie objawów ZN z niewydolnością nerek, uporczywym krwinkomoczem, nadciśnieniem tętniczym, obniżeniem stężenia składowej C3 dopełniacza, • obecne od początku rozpoznania ZN zakażenie wirusem HBV (różnicowanie z nefropatią błoniastą w przebiegu zakażenia HBV). Obraz histopatologiczny bioptatu nerki jest w przypadku IZN zróżnicowany. Najistotniejszym wspólnym elementem łączącym glomerulopatie zaliczane do grupy IZN są zmiany w komórkach na- błonka pokrywającego pętlę naczyniową kłębuszka, czyli podocytach. Istotą tych przeobrażeń jest obrzęk, obkurczenie, zlewanie się i oddzielenie od błony podstawnej wyrostków stopowatych podocy- tów. Inne zmiany morfologiczne decydują o zakwalifikowaniu glomerulopatii do jednego z trzech typów: minimalne kłębuszkowe zapalenie nerek, mezangialno-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek lub ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębuszków. Istnienie jednak wspólnej cechy dla tych glomerulopa- tii, jaką są zmiany w obrębie podocytów, nasunęło koncepcję, że wymienione powyżej stany patologicz- ne nie są odrębnymi jednostkami chorobowymi, ale odmianami morfologicznymi tej samej choroby lub jej następującymi po sobie fazami. Koncepcja ta, sformułowana przez Habib, jest obecnie powszechnie akceptowana. Prostym argumentem klinicznym przemawiającym za jej słusznością jest odnotowanie w badaniu histopatologicznym bioptatu nerki obrazów odpowiadających wspomnianym rozpoznaniom u tych samych pacjentów w przypadku kilkukrotnego wykonywania biopsji nerki w różnych okresach choroby. W tej sytuacji w pełni uzasadnione jest posługiwanie się w codziennej praktyce rozpoznaniem klinicznym IZN. Leczenie Terapia w IZN obejmuje zasadniczo dwa kierunki działania: leczenie przyczynowe, którego ce- lem jest uzyskanie ustąpienia białkomoczu, czyli wprowadzenie dziecka w stadium remisji choroby oraz leczenie objawowe, skoncentrowane na bieżącej korekcie objawów chorobowych i zaburzeń. Podstawą leczenia przyczynowego jest glikokortykosteroidoterpia. Powinna być ona wdrożona możliwie szybko u każdego pacjenta z klinicznym rozpoznaniem IZN, bez wykonywania biopsji nerki. Leczenie rozpoczyna się prednizonem w dawce 2 mg/kg mc./24 godz. Lek zwykle jest podawany w po- jedynczej dawce dobowej, przyjmowanej po śniadaniu. Podawanie go w powyższej, tzw. „pełnej” dawce planowane jest w leczeniu pierwszego ujawnienia IZN na 4 tygodnie. W tym czasie u zdecydowanej większości pacjentów (ok. 80%) dochodzi do ustąpienia białkomoczu, czyli do przejścia w stadium remi- sji choroby. Korzystną reakcję na leczenie sterydami w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia określa się jako steroidowrażliwość. U dzieci, które korzystnie zareagowały na wprowadzenie terapii, leczenie odstawia się powoli. W drugim miesiącu terapii prednizon stosowany jest w dawce 2 mg/kg mc./48 godz. (lub 60 mg/m2 pc./48 godz.), a następnie dawka leku jest stopniowo obniżana (przy utrzymaniu podawania co drugi dzień) aż do całkowitego odstawienia leku w ciągu 24 tygodni od rozpoczęcia tera- pii. Wdrażane były również schematy leczenia charakteryzujące się szybszym odstawianiem leku, a więc skróceniem okresu wstępnego leczenia, ale obserwowano w ich przypadku większą tendencję do nawrotowości ZN, dlatego obecnie nie są one preferowane. U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na podstawowe dawkowanie sterydów w ciągu 4 tygodni, szansę na uzyskanie remisji daje zastosowanie „zintensyfikowanej” sterydoterapii w formie „pulsów” metyloprednizolonu. Pod tym pojęciem rozumiemy dożylne wlewy leku w dawce 15–30 mg/kg mc. (maksymalnie 1 g) podawane co 48 godzin, w łącznej liczbie dawek wynoszącej 6–12. Ustąpienie biał- komoczu pod wpływem tej formy terapii określa się jako późną steroidowrażliwość. Wykorzystanie obu tych form sterydoterapii pozwala uzyskać remisję u 90% dzieci z pierwszym rzutem IZN. 328 Brak reakcji na wstępne 8-tygodniowe leczenie określany jest mianem steroidooporności. Pro- blem ten dotyczy ok. 10% pacjentów. Steroidooporność jest jednym ze wskazań do wykonania biopsji nerki, której wynik ma być w tym przypadku podstawą do wyboru optymalnego dalszego leczenia. Roz- poznanie minimalnego kłębuszkowego zapalenia nerek (nefropatii ze zmianami minimalnymi) w stero- idoopornym ZN stanowi podstawę do rozpoczęcia terapii lekiem alkilującym. Z tej grupy stosowane są: cyklofosfamid (2 mg/kg mc./24 godz. przez 8 tygodni) lub chlorambucil (0,15 mg/kg mc./24 godz. przez 8 tygodni). Równocześnie kontynuowana jest podaż prednizonu w dawce 0,5 mg/kg mc./48 godz. W razie rozpoznania rozplemu mezangium lub ogniskowego szkliwienia kłębuszków stosuje się wydłu- żoną terapię prednizonem w dawce 1 mg/kg mc./48 godz. (nawet do 6 miesięcy), a w przypadku braku skuteczności skojarzone leczenie pulsami metyloprednizolonu z jednym ze wspomnianych wcześniej leków alkilujących. Metyloprednizolon stosowany jest przy stopniowym wydłużaniu odstępów pomiędzy dawkami w okresie łącznie 78 tygodni, a pomiędzy 3 a 10 tygodniem terapii dołączany jest lek alkilujący (tzw. Schemat Mendozy). Brak reakcji na „leczenie drugiego rzutu” lub młody wiek dziecka (< 3 rż.) stanowią w przypadku steroidoopornego ZN – niezależnie od rozpoznania histopatologicznego – wskazanie do wprowadzenia terapii cyklosporyną A. Jest to lek z grupy inhibitorów kalcineuryny, pierwotnie wykorzystywany w trans- plantologii jako składnik skojarzonej immunosupresji zapobiegającej odrzucaniu przeszczepów narzą- dowych. Od lat 80. XX wieku lek stosowany jest również w leczeniu IZN. Cyklosporyna A charakteryzuje się dużą skutecznością, zwłaszcza w zakresie podtrzymywania remisji choroby. W leczeniu indukują- cym remisję skuteczność cyklosporyny może nie być zadowalająca, stąd w leczeniu wstępnym ko- nieczne może być skojarzenie terapii tym lekiem z podażą metyloprednizolonu w formie pulsów. Ze względu na potencjalne działania uboczne leku, przede wszystkim nefrotoksyczność, terapia cyklospo- ryną musi być prowadzona na ściśle określonych zasadach. Leczenie rozpoczyna się od dawki 5–6 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 lub 3 dawkach podzielonych, a następnie jest ono kontynuowane pod kontrolą stężenia leku we krwi. Spośród różnych modeli monitorowania terapii najprostsza i najbardziej rozpowszechniona jest metoda oznaczania stężenia leku przed podaniem porannej dawki terapeutyku (trough level). W początkowym okresie terapii dąży się do utrzymania stężenia leku na poziomie 100– 150 ng/ml. W terapii przewlekłej dawkowanie preparatu modyfikuje się tak, aby stężenie cyklosporyny przed podaniem kolejnej dawki nie przekraczało 100 ng/ml. Leczenie cyklopsporyną A jest z założenia leczeniem długoterminowym – w przypadku uzyskania zadowalającego efektu kontynuuje się je zwykle przez 12–24 miesięcy. Ewentualna dłuższa terapia powinna być związana z wykonaniem kontrolnej biopsji nerki, której celem jest wykluczenie obecności histologicznych cech toksycznego uszkodzenia nerek związanego z podawaniem cyklosporyny. Zastosowanie schematów skojarzonego leczenia im- munosupresyjnego pozwala na zwiększenie odsetka pacjentów osiągających remisję do 98%. Istotnym problemem jest terapia nawrotów ZN. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli remisję choroby, tylko u 20–30% ma ona charakter trwały. U 70–80% występuje co najmniej jeden nawrót obja- wów choroby, a u 30–50% obserwuje się nawroty częste (tj. > 2 w okresie 6 miesięcy). Dodatkowym problemem związanym z nawrotowością choroby jest zjawisko steroidozależności, tj. pojawiania się nawrotów białkomoczu nerczycowego w trakcie obniżania dawki glikokortykosteroidów lub w ciągu dwóch tygodni od ich odstawienia. Nawroty sporadyczne leczy się w sposób zbliżony do terapii pierw- szego zachorowania (prednizon 2 mg/kg mc./24 godz.), jednak po osiągnięciu remisji dąży się do nie- co szybszego odstawienia leku (zwykle w przeciągu 3–4 miesięcy). W przypadku nawrotów częstych, a zwłaszcza w przypadku steroidozależności, w celu podtrzymania remisji konieczne byłoby nieomal stałe stosowanie glikokortykosteroidów, niejednokrotnie w wysokich dawkach. Takie postępowanie na- rażałoby pacjenta w nieunikniony sposób na poważne uboczne działania sterydoterapii. W związku z tym w leczeniu IZN z częstymi nawrotami oraz steroidozależnego wykorzystuje się leki immunosupre- syjne omówione w części dotyczącej steroidooporności (cyklofosfamid, chlorambucil, cyklosporyna A). W pierwszej kolejności wykorzystuje się jeden z leków alkilujących: cyklofosfamid w dawce 2 mg/kg mc./dobę lub chlorambucil 0,15 mg/kg mc./dobę. Czas leczenia lekami alkilującymi jest ograni- czony toksycznością tych leków zależną od dawki skumulowanej i w związku z tym przy typowym daw- 329 kowca β-hemolizującego, wywołujących infekcję górnych dróg oddechowych (serotyp 12, rzadziej 4, 6, 19, 24, 25, 31) lub zakażenie skóry (serotypy 49, 55, 57, 60). Objawy nefropatii rozwijają się nieco wcześniej po infekcjach dróg oddechowych (w ciągu 7–15 dni) niż po zakażeniach skórnych (21–24 dni). U podłoża choroby leży odkładanie krążących kompleksów immunologicznych w obrębie struktur kłębuszka nerkowego oraz tworzenie kompleksów in situ w wyniku reakcji pomiędzy przeciwciałami a zmienionymi przez antygeny paciorkowcowe determinantami białkowymi błony podstawnej kłębuszka. Obecność kompleksów immunologicznych powoduje aktywację układu dopełniacza oraz w efekcie uru- chomienie kaskady procesu zapalnego. Nasilenie objawów klinicznych i odchyleń w badaniach dodatkowych jest w przypadku OKZN bardzo zróżnicowane. Możliwy jest przebieg subkliniczny, który może być wykryty jedynie na podstawie przypadkowo wykonanego badania moczu. W typowym przebiegu obserwuje się wiele objawów nieswo- istych, takich jak złe samopoczucie, osłabienie, bóle brzucha, stany podgorączkowe. Gdy zaawanso- wanie zmian nerkowych jest większe dochodzi do tego ograniczenie diurezy, obrzęki, nadciśnienie tęt- nicze, a w skrajnych przypadkach rozwój ostrej niewydolności nerek. Wykładnikiem klinicznym zmian w moczu jest jego krwiste zabarwienie lub wygląd porównywany do „popłuczyn mięsnych”. Czasem zmiany w moczu uchwytne są tylko w badaniu laboratoryjnym; stwierdza się wtedy krwinkomocz, wa- łeczkomocz i nienerczycowy białkomocz. Do innych charakterystycznych odchyleń w badaniach dodat- kowych należy obniżenie składowej C3 dopełniacza, narastanie miana przeciwciał antystreptolizyno- wych, czasem podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny. Można przyjąć, że typową manifestacją pełnoobjawowego OKZN jest zespół nefrytyczny. Zdecydowanie rzadziej obraz kliniczny odpowiada zespołowi nerczycowemu. Naturalny przebieg choroby w przypadkach typowych charakteryzuje się poprawą stanu klinicz- nego w przeciągu 1–3 tygodni (normalizacja diurezy, ustąpienie krwiomoczu, ustąpienie obrzęków, normalizacja ciśnienia tętniczego). Dłużej mogą być uchwytne zaburzenia wykrywane na podstawie badań dodatkowych: normalizacja stężenia C3 dopełniacza następuje zwykle w przeciągu 6 tygodni, białkomocz ustępuje w ciągu 3–6 miesięcy, krwinkomocz jako objaw izolowany może utrzymywać się nawet do roku lub nieco dłużej. Rozpoznanie kliniczne OKZN nie jest jednoznacznym wskazaniem do wykonania biopsji nerki. Zabieg ten należy rozważyć w razie przebiegu klinicznego odbiegającego od sytuacji typowej, szcze- gólnie w następujących sytuacjach: • przedłużający się okres niewydolności nerek (powyżej 10–14 dni), • utrzymujący się ponad 4 tygodnie białkomocz nerczycowy, • utrzymująca się ponad 3 – 6 miesięcy hipokomplementemia, • utrzymujący się ponad 2 lata krwinkomocz. Celem badania biopsyjnego jest w tych przypadkach przeprowadzenie różnicowania z glomeru- lopatiami przewlekłymi o potencjalnie postępującym przebiegu, w których działanie lekarskie – w prze- ciwieństwie do OKZN – nie powinno ograniczać się do leczenia objawowego. Za zmiany morfologiczne typowe dla OKZN można uznać powiększenie wszystkich kłębuszków nerkowych, rozplem komórek mezangium oraz cechy obliteracji światła naczyń krwionośnych kłębuszka. Rzadziej obserwuje się roz- plem komórek nabłonka torebki Bowmana. W badaniu immunofluorescencyjnym można stwierdzić obecność złogów zawierających IgA, C3 i C1q, a w badaniu ultrastruktury podnabłonkowe „garby” odpo- wiadające zdeponowanym złogom immunologicznym. Leczenie popaciorkowcowego OKZN obejmuje erradykację potencjalnych przetrwałych ognisk zakażenia paciorkowcowego oraz postępowanie objawowe. Osiągnięcie pierwszego celu ułatwiają anty- biotyki obejmujące swym spektrum działania paciorkowce – lekiem z wyboru jest fenoksymetylopenicy- lina. W przypadku przeciwwskazań do stosowania penicylin podaje się antybiotyki makrolidowe. Lecze- nie objawowe w OKZN obejmuje: odpoczynek, podaż leków moczopędnych, podaż leków hipotensyj- nych, adekwatne nawadnianie pod kontrolą bilansu płynowego. W rzadkich przypadkach konieczne jest wykorzystanie metod leczenia nerkozastępczego. W OKZN zasadniczo nie stosuje się glikokortykoste- 332 roidów ani innych form immunosupresji; rozważanie takiego leczenia jest jednoznaczne z kwalifikacją pacjenta do biopsji nerki i histologicznej weryfikacji rozpoznania. Rokowanie w popaciorkowcowym OKZN jest na ogół dobre. U 98% pacjentów obserwuje się całkowite ustąpienie objawów, chociaż czasami proces ten trwa do kilku miesięcy. Ryzyko rozwoju przewlekłej niewydolności nerek w ostrym kłębuszkowym zapaleniu nerek szacuje się na 1%. Niezależ- nie od dobrego rokowania, pacjentów po przebytym OKZN należy objąć wieloletnią opieką nefrolo- giczną. Postępowanie takie umożliwia zidentyfikowanie pacjentów wykazujących tendencję do prze- trwania objawów chorobowych oraz przeprowadzenie różnicowania z glomerulopatiami pierwotnie przewlekłymi, których pierwsza manifestacja kliniczna została rozpoznana jako OKZN. Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek może wystąpić nie tylko po zakażeniu paciorkowcowym, lecz także jako powikłanie innych infekcji. Wśród innych niż paciorkowce β-hemolizujące czynników etiologicznych OKZN wymienia się: inne paciorkowce, gronkowce oraz inne bakterie „typowe”, myko- plazmy, wirusy odry, różyczki, ospy wietrznej, świnki, CMV, EBV, toksoplazmy i riketsje. Nefropatia IgA Nefropatia IgA (choroba Bergera) należy do najczęstszych pierwotnych glomerulopatii. Szacuje się, że stanowi 18–40% pierwotnych kłębuszkowych zapaleń nerek, choć dokładne określenie jej udzia- łu w glomerulopatiach jest trudne ze względu na duże zróżnicowanie geograficzne częstości występo- wania (w krajach Dalekiego Wschodu jest najczęściej rozpoznawaną postacią kłębuszkowego zapale- nia nerek). Istnieje powiązanie etiopatogenetyczne pomiędzy nefropatią IgA a jedną z postaci układo- wego zapalenia naczyń – zespołem Schönleina-Henocha. Nefropatia IgA jest traktowana jako forma ograniczona zespołu Schönleina-Henocha, w którym dodatkowo dochodzi do zajęcia innych niż krąże- nie nerkowe obszarów naczyniowych. Zachorowania na nefropatię IgA dotyczą głównie młodzieży i mło- dych dorosłych, z przewagą płci męskiej. Układowa postać choroby, czyli zespół Schönleina-Henocha dotyczy młodszych dzieci, ze szczytem zachorowań pomiędzy 5 a 12 rż. Etiopatogeneza choroby pozostaje niejasna. Rodzinne występowanie zaburzenia, jak również wykrywanie u osób spokrewnionych nefropatii IgA i zespołu Schönleina-Henocha sugerują udział czyn- ników genetycznych. Istotą choroby jest odkładanie w mezangium oraz podnabłonkowo w błonie filtra- cyjnej kłębuszka polimerycznej IgA i kompleksów immunologicznych, w których rolę przeciwciała pełni IgA. U około połowy chorych składnikami złogów są również IgG oraz C3 dopełniacza. Obraz morfologiczny kłębuszków w nefropatii IgA jest zróżnicowany. Obserwuje się całe spek- trum obrazów patologicznych od zmian minimalnych, poprzez rozplem komórek mezangium z przybyt- kiem macierzy mezangium, rozplem zewnątrzwłośniczkowy (tworzenie „półksiężyców”) aż po ogniskowe i całkowite szkliwienie kłębuszków. Wspólnym wykładnikiem różnych postaci morfologicznych nefropatii IgA jest obecność złogów polimerycznej postaci IgA w badaniu immunofluorescencyjnym. Manifestacja kliniczna choroby jest zróżnicowana. Najbardziej typowym objawem jest stały krwinkomocz. U około 60% pacjentów obserwuje się pojedyncze lub nawracające epizody makrosko- powego krwiomoczu, często skojarzone z objawami infekcji dróg oddechowych. Charakterystyczna jest obecność krwiomoczu jeszcze w trakcie trwania zakażenia lub w ciągu 1–2 dni po ustąpieniu objawów infekcji (w przeciwieństwie do ostrego kłębuszkowego zapalenia nerek). Niektórzy pacjenci oprócz krwiomoczu mają także cechy ostrej niewydolności nerek. Choroba może przebiegać także z nadci- śnieniem tętniczym, białkomoczem nienerczycowym – występującym stale lub okresowo, sporadycznie z zespołem nerczycowym. W okresie zaostrzenia klinicznego całość objawów może składać się na peł- noobjawowy zespół nefrytyczny. Leczenie nefropatii IgA w dużej mierze zależy od nasilenia objawów klinicznych. W przypad- kach o łagodnym przebiegu wykorzystuje się olej ryb morskich i inhibitory konwertazy angiotensyny. Szczególnym wskazaniem do stosowania tej drugiej grupy leków jest współistniejące nadciśnienie tętni- cze. Podstawowym lekiem w postaciach choroby odznaczających się większą aktywnością jest predni- zon, stosowany zwykle we wstępnej dawce 1 mg/kg mc./dobę, a następnie z kontynuacją mniejszych 333 dawek w okresie nawet do 3 lat. U chorych z gwałtownie postępującym przebiegiem choroby, zwłaszcza przy potwierdzonej obecności „półksiężyców” komórkowych w badaniu biopsyjnym prowadzi się lecze- nie plazmaferezami w połączeniu z dużymi dawkami steroidów i immunosupresją. Poza leczeniem far- makologicznym wymienić należy ewentualne wykonanie tonsillektomii. Jest ona zalecana przede wszystkim u osób, u których obserwuje się wyraźny związek klinicznych zaostrzeń choroby (epizody krwiomoczu) z infekcjami górnych dróg oddechowych. Brak jest jednak pewnych dowodów potwierdza- jących, iż takie postępowanie istotnie modyfikuje dalszy przebieg choroby, a zwłaszcza wpływa na od- ległe rokowanie. Pogląd o łagodnym charakterze nefropatii IgA i dobrym odległym rokowaniu uległ w ostatnich latach weryfikacji. Ryzyko rozwoju schyłkowej niewydolności nerek w przebiegu nefropatii IgA określa się na 20%. Postać dziecięca choroby rokuje na ogół lepiej niż zachorowanie w wieku dorosłym. Do innych – poza późnym wiekiem zachorowania – czynników niekorzystnej prognozy należą: występowa- nie epizodów ostrej niewydolności nerek w trakcie okresów makroskopowego krwiomoczu oraz współ- istnienie nadciśnienia i białkomoczu. Nefropatia błoniasta Nefropatia błoniasta (błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek), która jest najczęstszą przyczyną zespołu nerczycowego u dorosłych, u dzieci zdarza się rzadko. Jej udział wśród glomerulopatii wieku dziecięcego określa się na 2–6%. Wśród chorujących dzieci zaznacza się przewaga chłopców. Wyróż- nia się pierwotną (idiopatyczną) oraz wtórną postać choroby. Najczęstszą przyczyną formy wtórnej jest przewlekłe zakażenie wirusem HBV. Jeszcze na początku lat 90. XX wieku postać ta stanowiła ok. 80% przypadków nefropatii błoniastej. W związku z rozpowszechnieniem szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, które doprowadziły do znacznego spadku nowych zakażeń wirusem HBV wśród dzieci, w ciągu ostatnich lat odnotowuje się także istotny spadek rozpoznań nefropatii błoniastej. U podłoża choroby leży tworzenie in situ podnabłonkowych kompleksów immunologicznych. Kompleksy te powstają z udziałem niezidentyfikowanego autoantygenu (postać idiopatyczna choroby) lub określonego antygenu egzogennego (postać wtórna choroby; poza antygenami wirusa HBV mogą to być inne antygeny wirusowe, w tym HCV, antygeny bakteryjne, leki, antygeny związane z chorobami nowotworowymi). Obecność kompleksów immunologicznych powoduje aktywację układu dopełniacza i w efekcie uszkodzenie błony podstawnej kłębuszka z udziałem kompleksu ataku błonowego (MAC – membrane attack complex). W obrazie morfologicznym dominuje ścieńczenie błon podstawnych kłębuszków z obecnością ziarnistych złogów IgG w lokalizacji podnabłonkowej. Charakterystyczną cechą tej nefropatii jest brak zapalnego nacieku komórkowego oraz brak wyraźnej proliferacji komórek mezangialnych i nabłonko- wych. Stałym objawem nefropatii błoniastej jest białkomocz. U około 70% chorych osiąga on nasilenie odpowiadające białkomoczowi nerczycowemu i prowadzi do rozwoju pełnoobjawowego zespołu nerczy- cowego. U większości pacjentów białkomoczowi towarzyszy krwinkomocz. Do niestale występujących objawów nefropatii błoniastej należą nadciśnienie tętnicze i postępujące upośledzenie funkcji wydalni- czej nerek. W postaci wtórnej do zakażenia HBV zwykle można obserwować laboratoryjne i morfolo- giczne (w przypadku wykonania biopsji) cechy przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby. W związku ze zdecydowanym spadkiem liczby nowych zakażeń HBV wśród dzieci po wprowa- dzeniu obowiązkowych szczepień przeciwko temu zakażeniu, różnicowanie pomiędzy idiopatycznym zespołem nerczycowym a zespołem nerczycowym w przebiegu nefropatii błoniastej ma coraz mniejsze znaczenie w praktycznym postępowaniu. Jednak ze względu na bardzo istotne implikacje terapeutycz- ne (rozpoczęcie lub wstrzymanie glikokortykosteroidetarpii) u dzieci z pierwszym ujawnieniem zespołu nerczycowego należy w dalszym ciągu oznaczać antygen HBs, a w przypadku potwierdzenia zakażenia HBV kwalifikować je do wykonania biopsji nerki przed rozpoczęciem leczenia. 334 Wykładnikiem morfologicznym wspólnym dla wszystkich postaci zewnątrzwłośniczkowego KZN, podkreślonym w nazwie choroby, jest obecność tzw. „półksiężyców” w przestrzeni moczowej torebki Bowmana. Ich powstawanie jest wynikiem rozplemu komórek nabłonkowych wspomnianej torebki. Roz- plem komórkowy jest z kolei poprzedzony znacznym uszkodzeniem błony filtracyjnej kłębuszka, z prze- rwaniem ciągłości błon podstawnych, w wyniku czego dochodzi do przechodzenia do przestrzeni mo- czowej białek osocza i elementów komórkowych. We wczesnej fazie rozwoju półksiężyce określane są jako półksiężyce komórkowe – zawierają proliferujące komórki nabłonka ściennego torebki oraz makro- fagi i są zmianą potencjalnie odwracalną pod wpływem leczenia. W dalszej ewolucji zmian dochodzi do zwiększania udziału fibroblastów i odkładania przez nie substancji włóknistej, co powoduje, że półksię- życ przechodzi poprzez fazę włóknisto-komórkową do fazy włóknistej. Ta ostatnia postać morfologiczna półksiężyca jest zmianą nieodwracalną i powoduje trwałą obliterację przestrzeni moczowej kłębuszka, a tym samym wyłączenie funkcji całego nefronu. Warto w tym miejscu nadmienić, że opisany obraz rozplemu zewnątrzwłośniczkowego spotyka- ny jest także w przebiegu innych glomerulopatii, o pierwotnie różnej etiologii i odmiennym pierwotnym obrazie patomorfologicznym (nefropatia IgA, błoniaste KZN, błoniasto-rozplemowe KZN). Jest to rów- nież obraz spotykany w wielu glomerulopatiach wtórnych (ziarniniak Wegenera, toczeń trzewny, zespół Schönleina-Henocha). Należy zatem pamiętać, że chociaż zewnątrzwłośniczkowe KZN jest odrębnie sklasyfikowaną postacią pierwotnej glomerulopatii, to może również oznaczać obecność charaktery- stycznego obrazu histopatologicznego, „nakładającego się” na inną zdefiniowaną chorobę kłębuszków nerkowych. Manifestacją kliniczną choroby jest najczęściej zespół nefrytyczny o ciężkim i wydłużonym w czasie przebiegu. Zwykle bardzo wyraźnie zaznaczony jest skąpomocz aż do bezmoczu i rozwoju pełnoobjawowej niewydolności nerek. Nasilenie białkomoczu jest zróżnicowane; może występować białkomocz nerczycowy. W przypadkach nieleczonych obserwuje się szybką progresję upośledzenia funkcji wydalniczej nerek z obniżeniem wskaźnika filtracji kłębuszkowej o 50% w ciągu 3 miesięcy (lub szybciej). Do rozwoju schyłkowej niewydolności nerek dochodzi w większości przypadków w ciągu kil- ku-, kilkudziesięciu miesięcy. Duża dynamika zmian chorobowych i złe rokowanie w naturalnym przebiegu zmuszają do się- gania po agresywne formy terapii w przypadku zewnątrzwłośniczkowego KZN. Leczenie farmakologicz- ne rozpoczyna się zwykle od podania wysokich dawek metyloprednizolonu w formie wlewów dożylnych (tzw. „pulsów”). Kontynuując terapię wykorzystuje się prednizon w skojarzeniu z lekiem alkilującym (cy- klofosfamid, najczęściej również w formie dożylnych, comiesięcznych „pulsów”). W przypadku ciężkiego przebiegu klinicznego lub braku zadowalającej reakcji na samo leczenie farmakologiczne, leczenie im- munosupresyjne uzupełnia się zabiegami plazmaferezy. Pewna grupa chorych bezpośrednio po rozpo- znaniu wymaga leczenia nerkozastępczego. W przypadku dobrej reakcji na dalsze leczenie zaprzesta- nie dializoterapii bywa możliwe (przynajmniej czasowo), ale u części pacjentów leczenie nerkozastęp- cze od początku ma charakter przewlekły. W razie klinicznego podejrzenia zewnątrzwłośniczkowego KZN trzeba pamiętać, że czynnikiem decydującym o powodzeniu terapii w dużej mierze może być czas jej wprowadzenia (ewolucja zmian morfologicznych od odwracalnych półksiężyców komórkowych do nieodwracalnych włóknistych może dokonywać się w ciągu kilkunastu dni). Wczesne ustalenie rozpo- znania i szybkie wdrożenie agresywnego leczenia może mieć tu potencjalnie dużo większe znaczenie niż w przypadku wielu innych nefropatii. Rokowanie w zewnątrzwłośniczkowym KZN jest zawsze bardzo poważne. Potencjalnie najlepiej rokuje postać popaciorkowcowa i inne, rzadsze postaci poinfekcyjne, w których możliwa jest pełna re- misja. W pozostałych przypadkach oczekiwanym zejściem procesu chorobowego jest rozwój schyłkowej niewydolności nerek, która w najbardziej agresywnym przebiegu choroby może pojawić się już po kilku tygodniach. W zespole Goodpasture manifestacja płucna choroby może być przyczyną zgonu jeszcze w okresie zachowanej wydolności nerek. 337 Glomerulopatie wtórne Objawy kliniczne oraz zmiany histopatologiczne występujące w poszczególnych typach kłę- buszkowych zapaleń nerek mogą pojawić się nie tylko w przebiegu chorób ograniczonych do struktur nerki, lecz także w przebiegu schorzeń o manifestacji wielonarządowej. Te przypadki kłębuszkowych zapaleń nerek określa się mianem wtórnych glomerulopatii. Wśród ich przyczyn dominują dwie grupy schorzeń: układowe choroby tkanki łącznej oraz uogólnione (układowe) zapalenia naczyń. Wśród cho- rób z pierwszej grupy z zajęciem nerek szczególnie często przebiegają: toczeń rumieniowaty układowy, twardzina uogólniona i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. W tym ostatnim przypadku uszko- dzenie kłębuszków nerkowych dokonuje się częściej w przebiegu wtórnej amyloidozy, chociaż zajęcie nerek o charakterze glomerulopatii zapalnej jest również możliwe. Do układowych zapaleń naczyń przebiegających z zajęciem nerek należą: ziarniniak Wegenera, guzkowe zapalenie tętnic i zespół Schönleina-Henocha. Zasadniczym elementem różnicującym pierwotne i wtórne glomerulopatie zapalne jest współist- nienie objawów pozanerkowych, pozwalających na rozpoznanie choroby układowej. Droga do ustalenia ostatecznej diagnozy może być dwukierunkowa. Niejednokrotnie nerkowa manifestacja choroby zdecy- dowanie dominuje nad pozostałymi jej objawami i punktem wyjścia do dalszej diagnostyki są właśnie objawy choroby nerek. Diagnozując glomerulopatię należy zatem zwracać uwagę na ewentualne współ- istnienie objawów pozanerkowych, gdyż ich dostrzeżenie i właściwa interpretacja mogą mieć fundamen- talne znaczenie w ustaleniu ostatecznego rozpoznania. Z drugiej strony objawy ze strony nerek mogą dołączyć się do pozostałych dopiero po pewnym czasie trwania choroby. Z tego powodu pacjenci z roz- poznaną na podstawie innych kryteriów układową chorobą tkanki łącznej lub układowym zapaleniem naczyń wymagają systematycznego, „aktywnego” monitorowania pod kątem wystąpienia ewentualnej nefropatii. Diagnostyka wtórnych glomerulopatii zapalnych zwykle obejmuje wykonanie biopsji nerki. Okre- ślenie typu uszkodzenia morfologicznego kłębuszków nerkowych oraz określenie zaawansowania (roz- ległości) zmian ma – poza aspektem diagnostycznym – często duży wpływ na wybór optymalnej terapii oraz stanowi istotną informację rokowniczą. Zasady leczenia wtórnych kłębuszkowych zapaleń nerek wynikają ze schematów terapii przyję- tych dla poszczególnych chorób układowych. Niejednokrotnie jednak zajęcie nerek jest traktowane jako przejaw agresywnego przebiegu choroby i ma decydujący wpływ na wybór bardziej intensywnych form interwencji terapeutycznej. W podobny sposób zajęcie nerek przekłada się na rokowanie. Chociaż zależy ono oczywiście od rozpoznania choroby podstawowej i całości jej manifestacji klinicznej, to obecność objawów glome- rulopatii jest czynnikiem istotnie obciążającym prognozę. Piśmiennictwo 1. Andrew M., Brooker L.A.: Hemostatic complications in renal disorders of the young. Pediatr Nephrol 1996; 10: s. 88–99. 2. Bjornson Granqvist A., Ebefors K., Saleem M.A. et al.: Podocyte proteoglycan synthesis is involved in the development of nephrotic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 291: s. 722–730. 3. Furness P.N., Hall L.L., Shaw J.A. et al.: Glomerular expression of nephrin is decreased in acquired human nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: s. 1234–1237. 4. Garin E.H.: Circulating mediators of proteinuria in idiopathic minimal lesion nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2000; 14: s. 872–878. 5. Glassock R.: Circulating permeability factors in the nephrotic syndrome: A fresh look at an old problem. J Am Soc Nephrol 2003; 14: s. 541–543. 6. Goode N.P., Shires M., Davison A.M.: The glomerular basement membrane charge-selectivity barrier: an oversimplified concept? Nephrol Dial Transplant 1996; 11: s. 1714–1716. 7. Grenda R., Żurowska A.: Specyfika rozpoznawania i leczenia kłębuszkowych chorób nerek u dzieci. [w:] Rutkowski B., Klinger M. (red.): Kłębuszkowe choroby nerek. MakMed, Gdańsk 2003. 8. Habib R.: A story of glomerulopathies: a pathologist's experience. Pediatr Nephrol1993; 7: s. 336–346. 9. Holzman L.B., St John P.L., Kovari I.A. et al.: Nephrin localizes to the slit pore of the glomerular epithelial cell. Kidney Int 1999; 56: s. 1481–1491. 338 10. Jarmoliński T.: Zaburzenia krzepnięcia w zespole nerczycowym u dzieci. Pediatr Pol 1999; 74: s. 601–609. 11. Konopielko Z., Litwin M., Gadomska-Prokop K.: Nefropatia IgA. Standardy Medyczne Supl. 2001; 3(1): s. 60–63. 12. Książek J., Wyszynska T.: Short versus long initial prednisone treatment in steroid-sensitive nephritic syndrome in chil- dren. Acta Paediatr 1995; 84: s. 889–893. 13. Książek J., Wyszyńska T.: Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 223–238. 14. Sieniawska M.: Nefropatia IgA. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Na- ukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 201–212. 15. Srivastava T., Garola R.E., Whiting J.M. et al.: Synaptopodin expression in idiopathic nephrotic syndrome of childhood. Kidney Int 2001; 59: s. 118–125. 16. Takahashi S., Watanabe S., Wada N. et al.: Charge selective function in childhood glomerular diseases. Pediatr Res 2006; 59: s. 336–340. 17. Takeda T., McQuistan T., Orlando R.A. et al.: Loss of glomerular foot processes is associated with uncoupling of podo- calyxin from the actin cytoskeleton. J Clin Invest 2001; 108: s. 289–301. 18. Vande Walle J.G., Donckerwolcke R.A.: Pathogenesis of edema formation in the nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2001; 16: s. 283–293. 19. Wyszyńska T.: Choroby układu moczowego. [w:] Kubicka K., Kawalec W. (red.): Pediatria. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006; tom II: s. 461–486. 20. Wyszyńska T.: Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek. Standardy Medyczne Supl. 2001; 3(1): s. 51–52. 21. Wyszyńska T., Cichocka E.: Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek. Standardy Medyczne Supl. 2001; 3(1): s. 56–57. 22. Wyszyńska T., Cichocka E.: Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (mezangiokapilarne KZN). Standardy Medyczne Supl. 2001; 3(1): s. 58–59. 23. Wyszyńska T., Cichocka E., Książek J.: Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek. Standardy Medyczne Supl 2001; 3(1): s. 53–55. 24. Wyszyńska T., Gorzkowska-Paczwa M.: Nefropatia błoniasta. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dzie- cięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 213–222. 25. Wyszyńska T., Książek J.: Zewnątrzwłośniczkowe kłębuszkowe zapalenie nerek. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 239–252. 26. Wyszyńska T., Książek J., Wieteska-Klimczak A. i wsp.: Ocena skuteczności cyklosporyny A w idiopatycznym zespole nerczycowym u dzieci. Pol Merk Lek 2001; 11: s. 140–143. 27. Wyszyńska T., Litwin M., Książek J. et al.: Zespół nerczycowy. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 253–314. 28. Wyszyńska T., Wieteska-Klimczak A., Książek J. i wsp.: Idiopatyczny zespół nerczycowy. Standardy Medyczne Supl 2001; 3(1): s. 41–50. 29. Zoch-Zwierz W.M.: Ostre popaciorkowcowe kłębuszkowe zapalenie nerek. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 181–192. 339 Zwyrodnienie torbielowate nerek – typ dorosłych (ADPKD) Charakteryzuje się obecnością licznych, różnej wielkości, wypełnionych płynem torbieli w ner- kach i w innych narządach (wątroba, trzustka, śledziona, jajniki, rzadziej tarczyca, przysadka mózgo- wa). Jest to choroba obejmującą wiele układów, towarzyszą jej nieprawidłowości tkanki łącznej. W ADPKD współistnieją zastawkowe wady serca, przepukliny przedniej ściany brzucha, tętniaki aorty oraz tętniaki naczyń mózgowych. Częstość występowania: 1:400–1:1000 żywych urodzeń. Ryzyko pojawienia się wady w na- stępnej ciąży wynosi 50%. Produkcja torbieli rozpoczyna się już wewnątrzmacicznie i jest kontynuowa- na przez całe życie. Choroba ujawnia się zwykle pomiędzy 10 a 30 rokiem życia. Dzięki ocenie ultraso- nograficznej można ją rozpoznać w każdym okresie życia, kiedy jeszcze nie towarzyszą jej inne objawy kliniczne. Po 30 roku życia wykrywalność torbieli wynosi 100% dla mutacji PKD1 i PKD2. Dla mutacji PKD1 charakterystyczny jest cięższy przebieg i wcześniejsze ujawnienie się torbieli. Wywiad rodzinny zwykle ujawnia zmiany torbielowate w nerkach w poprzednich pokoleniach. Jedynie w 5% przypadków mutacja ma charakter sporadyczny. Ryc. 6. Obraz ultrasonograficzny torbieli w nerkach u 15-letniego chłopca z ADPKD. W ADPKD torbiele powstają z różnych części nefronu: z torebki Bowmana oraz z cewek prok- symalnej, dystalnej i zbiorczej. Powstają obustronnie, ale mogą być widoczne tylko w jednej nerce i roz- wijać się asymetrycznie, zachowują jednak kształt całego narządu. Torbiele są w zasadzie przykładem łagodnej choroby rozrostowej. Po uzyskaniu wymiaru powyżej 2 mm oddzielają się od torbieli macie- rzystej i jako samodzielne guzy stopniowo się powiększają. Do najczęstszych objawów klinicznych na- leżą: krwinkomocz lub krwiomocz, nadciśnienie tętnicze (20–30% dzieci) zakażenia układu moczowego (20–32%) oraz kamica układu moczowego. Nerki mogą być wyczuwalne badaniem palpacyjnym już u starszych dzieci. Rozpoznanie ADPKD: • przed 30 rokiem życia – obecność przynajmniej 2 torbieli w nerkach, • między 30 a 60 rokiem życia – obecność przynajmniej 2 torbieli w każdej nerce • po 60 roku życia – obecność przynajmniej 4 torbieli w każdej nerce Pozanerkowe zmiany w ADPKD są spotykane częściej powyżej 18 roku życia. Torbiele wątroby pojawiają się u około 80% chorych z ADPKD i są większe u kobiet niż u mężczyzn. Angiografia rezo- nansu magnetycznego jest wykonywana u chorych z rodzinnym wywiadem tętniaka naczyń mózgowych lub udaru, bądź przy nagle pojawiających się bólach głowy, lub innych ostrych objawach ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Nie wykonuje się jej profilaktycznie u wszystkich chorych z ADPKD. 342 Utrzymujące się nieskorygowane nadciśnienie tętnicze, białkomocz powyżej 0,3 g/dobę i szyb- ko powiększające się wymiary nerek przyspieszają progresję ADPKD do piątego stadium przewlekłej choroby nerek. W PKD1 do schyłkowej niewydolności nerek dochodzi średnio w wieku 55 lat, w PKD2 – w wieku 70 lat. Leczenie ADPKD jest wyłącznie objawowe – podobnie jak w przypadku ARPKD. Obecnie nie jest znany żaden czynnik, który z pewnością hamowałby proliferację nabłonka torbieli i progresję prze- wlekłej choroby nerek. Zakażenia torbieli znacznie utrudniają leczenie. Powikłaniem są również krwotoki pourazowe do torbieli. Pewna grupa pacjentów odczuwa silne bóle okolicy lędźwiowej, które wymagają stosowania narkotycznych leków przeciwbólowych, a nawet odnerwienia metodą laparoskopową. Piśmiennictwo 1. Goilav B., Satlin L.M., Wilson P.D.: Pathways of apoptosis in human autosomal recessive and autosomal dominant polycystic kidney diseases. Pediatr Nephrol 2008; 23(9): s. 1473–1482. 2. Grantham J.J.: Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med 2008; 359,14: s. 1477–1485. 3. Haque A.U., Moatasim A.: Adult Polycystic Kidney Disease: A Disorder of Connective Tissue? Int J Clin Exp Pathol 2008; 1: s. 84–90. 4. MacRae Dell K., McDonald R.A., Watkins S.L. et al.: Polycystic Kidney Disease [in:] Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P. (red.): Pediatric Nephrology. Lippincott Williams & Wilkins 2004: s. 676–699. 5. Masoumi A., Reed-Gitomer B., Kelleher C. et al.: Developments in the management of autosomal dominant polycystic kidney disease. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008; 4(2): s. 393–407. 6. O’Neill W.C., Robbin M.L., Bae K.T. et al.: Sonographic assessment of the severity and progression of autosomal domi- nant polycystic kidney disease: the Consortium of Renal Imaging Studies in Polycystic Kidney Disease (CRISP). Am J Kidney Dis 2005; 46: s. 1058–1064. 7. Roszkowska-Blaim M.: Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek dominujące, recesywne, nefronoftyza i nerka gąbczasta. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 379–395. 8. Wyszyńska T.: Choroby układu moczowego. [w:] Kubicka K., Kawalec W. (red.): Pediatria. PZWL, Warszawa 2006; tom II: s. 461–486. 9. Zhao X., Paterson A.D., Zahirieh A. et al.: Molecular diagnostics in autosomal dominant polycystic kidney disease: utility and limitations. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: s. 146–152. 343 6. DYSFUNKCJA PĘCHERZA MOCZOWEGO Maria Szczepańska Dolne drogi moczowe obejmują: 1) pęcherz moczowy, który odpowiada za szczelne gromadzenie (przy niskim ciśnieniu wewnątrzpę- cherzowym) oraz wydalanie moczu, 2) mięśnie szyi pęcherza, cewki tylnej oraz mięśnie zwieracza zewnętrznego dna miednicy, które po- zwalają na utrzymanie oraz wydalanie całej objętości zgromadzonego moczu. Umiejętność prawidłowej mikcji dziecko nabywa zazwyczaj pomiędzy pierwszym a trzecim ro- kiem życia. Unerwienie mięśniówki wypieracza i zwieracza pęcherza moczowego odbywa się poprzez au- tonomiczny i obwodowy układ nerwowy. Koordynacja obu układów w celu sprawnego gromadzenia i od- dawania moczu zapewniana jest przez ośrodkowy układ nerwowy. Postuluje się, że połączenia pomię- dzy ośrodkowym i obwodowym układem nerwowym są już wykształcone w okresie noworodkowym, a rozwinięcie się mechanizmów świadomej kontroli jest tylko modyfikacją istniejących odruchów. U zdrowych noworodków i niemowląt grubość ścian pęcherza moczowego jest prawidłowa, również ciś- nienia mikcji nie są zwiększone w porównaniu z dziećmi starszymi. Uszkodzenie układu nerwowego pę- cherza moczowego wywołuje zaburzenia funkcji dolnych dróg moczowych – tzw. neurogenną dysfunk- cję pęcherzowo-cewkową, czyli pęcherz neurogenny. Ryc. 7. Pęcherz neurogenny u 15-letniej pacjentki po zabiegu ope- racyjnym usunięcia tłuszczaka okolicy kości krzyżowej. (Fot. Katedra i Zakład Radiologii Lekarskiej i Radiodiagnostyki w Zabrzu) Nieprawidłowa koordynacja pomiędzy wypieraczem a zwieraczem pęcherza moczowego powo- duje zaburzenia wypełniania i opróżniania pęcherza, często z niemożliwą świadomą mikcją. Ta dyssy- nergia prowadzi do czynnościowego zamknięcia ujścia pęcherza i wiąże się z wytworzeniem wysokiego ciśnienia śrópęcherzowego, hipertrofią mięśniówki pęcherza oraz beleczkowaniem. Dochodzi do prze- niesienia wysokiego ciśnienia wewnątrzpęcherzowego na górne drogi moczowe i do powstania wodonercza. 344 Powikłaniami dysfunkcji dolnych dróg moczowych są nawracające zakażenia układu moczowe- go, odpływy wsteczne pęcherzowo-moczowodowe, wodonercze, zniekształcenia pęcherza moczowego, uszkodzenie górnych dróg moczowych. Niezależnie od rodzaju przyczyny wywołującej neurogenne zaburzenia czynności pęcherza po- stępowanie terapeutyczne jest podobne. Najważniejsza jest ochrona górnych dróg moczowych przed uszkodzeniem, a uzyskanie trzymania moczu ma znaczenie drugoplanowe. Ważne jest także uzyskanie niezależności dziecka i jak najpełniejszej integracji z rówieśnikami. Wymaga to wczesnej diagnostyki, długiego leczenia i systematycznej kontroli. Równolegle należy zapobiegać zaparciom i zapewnić dziec- ku trzymanie stolca. Przepuklina oponowo-rdzeniowa (myelomeningocoele) jest przykładem najczęstszej wady z grupy dysrafii (2–8 na 1000 żywych porodów), powodującej neurogenne zaburzenia czynności pęche- rza moczowego. Wstępna ocena noworodka z przepukliną oponowo-rdzeniową obejmuje badanie ogólne moczu, ocenę stężenia kreatyniny i pomiar objętości zalegania w pęcherzu. Przy objętości powyżej 5 ml (powy- żej 1/3 szacowanej objętości pęcherza) należy rozpocząć czyste przerywane cewnikowanie (CIC) oprócz spontanicznej mikcji lub mikcji wywołanej zabiegiem Crede’go. CIC polega na okresowym opróż- nianiu pęcherza (co 3–4 godziny). Według innych źródeł wdrożenie cewnikowania można odroczyć do chwili pojawienia się w badaniu usg pierwszych objawów zastoju w układach kielichowo-miedniczko- wych. Równolegle podaje się oksybutyninę (lub tolterodynę) i trimetoprim (2 mg/kg/dobę). Po zamknię- ciu przepukliny wykonuje się ocenę ultrasonograficzną i badanie urodynamiczne (po 2 miesiącu życia). W czasie pierwszych 2–3 miesięcy życia może dojść do zmiany reaktywności mięśni dna miednicy z po- rażonych do nadreaktywnych. W razie nieprawidłowego usg lub obecności dyssynergii wypieraczowo-zwieraczowej w badaniu urodynamicznym zaleca się przeprowadzenie cystografii mikcyjnej. Jeżeli stwierdza się wysokie odpły- wy pęcherzowo-moczowodowe lub występują zmiany miąższowe nerek należy wykonać scyntygrafię nerek. Wiele ośrodków przerywa profilaktykę zakażeń dróg moczowych po ukończeniu pierwszego roku życia. Nie ma jednak ustalonych rekomendacji co do stałego jej prowadzenia u dzieci starszych. Wczesne włączenie CIC i leków antycholinergicznych (oksybutynina) u dzieci wysokiego ryzyka zasadniczo zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań urologicznych. CIC zapobiega zalega- niu moczu w pęcherzu, pozwala na uniknięcie „spontanicznej” mikcji z powodu nadciśnienia śródpęche- rzowego. Oksybutynina jest stosowana do poprawy dynamiki pęcherza poprzez hamowanie nadmier- nego napięcia wypieracza i jego nadreaktywności. Dawka dobowa wynosi 0,3–0,6 mg/kg (podawana w 2–3 dawkach podzielonych). Może być też stosowana dopęcherzowo. Dzięki zastosowaniu wspo- mnianego schematu terapii większość dzieci nie wymaga chirurgicznego powiększenia pęcherza mo- czowego (tzw. augmentacji), ani operacji antyrefluksowej. Pojemność pęcherza jest adekwatna do wie- ku, a ciśnienie wewnątrzpęcherzowe w chwili gromadzenia moczu nie przekracza 30 cm słupa wody. Bardzo mała pojemność pęcherza, łącznie z wysokim ciśnieniem śródpęcherzowym, są wskazaniem do powiększenia pęcherza z zastosowaniem wstawek z jelita cienkiego lub grubego. Jedynie w przypadku ze zmniejszoną aktywnością zwieracza, poza stosowaniem leków pobudzających receptory alfaadre- nergiczne, często niezbędna jest plastyka szyi pęcherza, ostrzyknięcie szyi pęcherza, sztuczny zwie- racz czy podwieszenie cewki moczowej. W trakcie badań klinicznych jest terapeutyczne wewnątrzpęcherzowe stosowanie Botuliny A w przypadku nadreaktywności wypieracza. Leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej, aby uniknąć zniszczenia nerek (blizny), wtórnych zmian w ścianie pęcherza moczowego (włóknienie), gdyż wpływa to na długoterminowe rokowanie co do wydolności nerek i zachowania zdolności bezpiecznego utrzymywania moczu. Leczenie musi być kontynuowane w okresie młodzieńczym i po osiągnięciu dorosłości. 347 Moczenie nocne Moczeniem nocnym określamy stałe lub okresowe mimowolne oddawanie moczu w nocy w czasie snu przez dziecko, które ukończyło 5 rok życia. Jest to najczęstszy – po schorzeniach alergicznych – przewlekły problem zdrowotny u dzieci. Szacuje się, że w Polsce moczy się około 300 000 dzieci. W naszym kraju problemami dzieci i rodziców z moczeniem nocnym zajmuje się założone przez lekarzy Stowarzyszenie Pomocy Dzieciom z Mocze- niem Nocnym „Dobra Nocka” (pod patronatem Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi i Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie). Celem Stowarzyszenia jest zwrócenie uwagi na przyczyny, skutki i spo- soby leczenia moczenia nocnego oraz wyczulenie na to schorzenie środowisk medycznych. Jeżeli moczenie występuje od urodzenia i dziecko nie opanowało uprzednio kontroli oddawania moczu, określamy je jako moczenie pierwotne. Moczeniem wtórnym nazywamy zaburzenia, które pojawiły się ponownie po 6-miesięcznym okresie prawidłowego oddawania moczu. Około 75% dzieci z moczeniem nocnym prawidłowo kontroluje oddawanie moczu w ciągu dnia, 25% – moczy się w dzień i w nocy. U dzieci moczących się w ciągu całej doby częściej obserwuje się zaburzenia czynności i/lub struktury dróg moczowych (tzw. moczenie powikłane). O moczeniu nocnym pierwotnym izolowa- nym (tzw. monosymptomatycznym) mówimy, gdy nie towarzyszą mu żadne kliniczne objawy niepra- widłowej czynności dolnych dróg moczowych w ciągu dnia oraz inne wrodzone i nabyte choroby układu moczowego, jak też nerwowego. Izolowane moczenie nocne stwierdza się u 20% dzieci powyżej 5 roku życia. W miarę upływu lat, co roku przestaje się spontanicznie moczyć 15% dzieci z tej grupy. 1–2% 18- -latków wchodzi w życie dorosłe z problemem moczenia nocnego. U połowy dzieci z moczeniem nocnym wywiad rodzinny jest pozytywny. W badaniach potwier- dzono, że jeżeli oboje rodzice moczyli się w nocy, to dziecko ma 77% prawdopodobieństwa, że również odziedziczy tę przypadłość. Moczenie nocne częściej występuje u chłopców (ok. 60%). W badaniach wykazano, że zaburzenie to ma podłoże genetyczne. Istnieje jednak kilka loci odpowiadających za dzie- dziczenie tej dysfunkcji. Są one zlokalizowane na chromosomach 5, 12, 13, 22. W dziedziczenie pier- wotnego moczenia nocnego włączony jest gen ENUR1, umiejscowiony na długim ramieniu chromoso- mu 13 (dziedziczenie autosomalne dominujące z wysoką penetracją genu) oraz geny regulujące wyda- lanie akwaporyny-2. Do przyczyn moczenia nocnego należą: • predyspozycja genetyczna, • opóźnione dojrzewanie korowych mechanizmów odruchowej kontroli odruchu mikcji, • zaburzenia snu (głęboki sen – brak zdolności odbierania bodźców wysyłanych przez pełny pęcherz), • zmniejszona produkcja wazopresyny w nocy przy prawidłowej pojemności pęcherza moczowego, • zmniejszona pojemność pęcherza moczowego, • przyczyny anatomiczne – nefropatia zaporowa, • niedobór aquaporyny-2, • nadmierne wydalanie glikozaminoglikanów, • zakażenia dróg moczowych, • aspekty psychologiczne, • nadmierna podaż płynów przed snem, • bezdechy senne, (przerost migdałków), • opóźnione wdrażanie nawyków higienicznych, przedłużone używanie pieluchomajtek, • wtórne przyczyny moczenia nocnego. Przeprowadzając wywiad na temat dziecka z moczeniem należy zwrócić uwagę na: ilość spo- żywanych płynów w ciągu doby z odnotowaniem godzin picia, związek moczenia nocnego z fazą snu, cechy przerostu migdałków (m.in. chrapanie). Ważne jest wykluczenie obecności chorób ze zwiększo- nym wydalaniem moczu, które mogą powodować moczenie nocne (moczówka nerkopochodna i mo- czówka pochodzenia ośrodkowego, przewlekła choroba nerek, cukrzyca młodzieńcza). Ważny jest rów- 348 nież wywiad i badanie neurologiczne w celu wykrycia zaburzeń układu nerwowego i uszkodzeń rdzenia kręgowego. Moczenie nocne może występować u dzieci z przewlekłymi zaparciami lub enkoprezą. Nasilenie objawów moczenia nocnego określa się jako: • rzadkie – 1–2 epizodów/tydzień, • umiarkowane – 3–5 epizodów/tydzień, • ciężkie 6–7 epizodów/tydzień. Dzieci mogą moczyć się nawet kilka razy w ciągu jednej nocy. Jeżeli moczeniu w nocy nie towarzyszy moczenie dzienne, ani zaburzenia mikcji, wyniki badań ogólnych moczu są prawidłowe, posiewy moczu – jałowe, badanie fizykalne jest prawidłowe, to nie ma wskazań do pogłębionej diagnostyki układu moczowego. W każdym przypadku natomiast należy wyko- nać ocenę ultrasonograficzną jamy brzusznej z oceną zalegania moczu w pęcherzu, zmierzyć ciśnienie tętnicze krwi. W kwalifikacji dzieci z moczeniem nocnym do badania urodynamicznego bardzo istotne jest ustalenie spodziewanej (SPP) i czynnościowej (CPP) pojemności pęcherza. SPP wylicza się ze wzoru: SPP = (30 x wiek) + 30 Gdzie: wiek = lata CPP jest objętością moczu oddanego po 20–30 minutach od wypicia maksymalnej ilości płynu. Stosunek CPP/SPP x 100% określa faktyczną pojemność pęcherza CCP/SPP równe 50% wskazuje na prawidłową pojemność pęcherza, poniżej 50% – małą, 80– 100% – duża pojemność pęcherza. W środowisku moczenie nocne jest nadal często odbierane jako wstydliwa przypadłość. Od- czuwane jest jako objaw frustrujący zarówno dzieci, jak i rodziców. Dzieci odczuwają: zakłopotanie, zmieszanie, upokorzenie, mają poczucie odmienności w stosunku do rówieśników oraz mniejsze po- czucie własnej wartości. Dawniej uważano, że moczenie nocne jest konsekwencją zaburzeń psycholo- gicznych. Obecnie podkreśla się, że jest sprawą pierwotną i ono właśnie powoduje głębokie problemy psychologiczne. Wobec powyższego, nie wolno stosować postawy wyczekującej. Ze względu na złożoną etiologię moczenia nocnego u dzieci zalecane są różne metody lecze- nia. Najlepszym wstępem do leczenia jest przekonanie dziecka i rodziców, że schorzenie jest sa- moograniczające się i że nie należy stosować kar za moczenie, gdyż mogą one negatywnie wpływać na rozwój psychologiczny dziecka. Należy ograniczyć płyny wypijane po godzinie 18, a zwiększyć po- dawanie płynów w ciągu dnia oraz wyrobić u dziecka nawyk opróżniania pęcherza moczowego przed snem. Pozytywny skutek ma także unikanie cukru i kofeiny po godz. 16. Popołudniowy odpoczynek w pozycji leżącej – trwający około godziny – zmniejsza stopień zmęczenia powodującego bardzo głębo- ki sen w nocy. U dzieci, które chrapią, należy przeprowadzić konsultację laryngologiczną, aby wyklu- czyć powiększenie migdałków. Adenotomia często „leczy” moczenie nocne. Wstępną metodą leczenia jest zmotywowanie dziecka poprzez założenie dzienniczka, w któ- rym odnotowuje ono suche noce. Stosowane jest też wybudzanie dziecka w celu mikcji kilka godzin po zaśnięciu. Niektórzy podkreślają rolę treningu pęcherza – poprzez przetrzymywanie moczu przez dłuż- szy czas w ciągu dnia. Nie wolno natomiast stosować tzw. „ćwiczenia zwieraczy”, czyli przerywania strumienia moczu w trakcie opróżniania pęcherza moczowego. Takie postępowanie prowadzi do zwięk- szenia ciśnienia w pęcherzu moczowym i może prowadzić do rozregulowania prawidłowej koordynacji czynności pęcherza moczowego oraz cewki moczowej. Najlepsze wyniki daje stosowanie alarmu, 349 7. OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK (ONN) U DZIECI Maria Szczepańska Ostra niewydolność nerek (ONN) jest stanem klinicznym związanym z nagłym, rozwijającym się w przeciągu godzin lub dni, upośledzeniem czynności nerek. Powoduje bezpośrednie zagrożenie życia dziecka z powodu zaburzeń homeostazy (zaburzenia gospodarki wodnej, elektrolitowej, kwasowo- zasadowej, retencja produktów powstających w metabolizmie komórek, tkanek i narządów). Schorzenie to może przebiegać z bezmoczem, skąpomoczem i z prawidłową ilością oddawanego moczu. W ostatnich latach odkryto i wyjaśniono wiele mechanizmów powstania ONN i przebiegu proce- su zdrowienia na poziomie komórkowym oraz molekularnym. ONN jest następstwem współdziałania wielu czynników, które w efekcie końcowym powodują uszkodzenie komórek epitelialnych cewek ner- kowych i upośledzenie czynności nerek. Odpowiedzialne za wazokonstrykcję i niedokrwienne przyczyny uszkodzenia cewek nerkowych są angiotensyna, prostaglandyny, adenozyna, endotelina oraz tlenek azotu. Niektóre składowe nefronu są szczególnie wrażliwe na niedokrwienie – m.in. segment S3 cewki proksymalnej i część rdzeniowa ramienia wstępującego pętli Henlego. Podkreśla się też rolę wolnych rodników, czynników wzrostowych oraz apoptozy w patogenezie ONN. Konwencjonalny podział ONN (tab. 11) obejmuje 3 grupy przyczyn: przednerkową, nerkową (choroby miąższu nerek) i zanerkową ONN. U dzieci najmłodszych choroba ta ma najczęściej etiologię niedotlenieniowo-niedokrwienną, pomiędzy pierwszym miesiącem a trzecim rokiem życia rozwija się na podłożu zespołu hemolityczno- -mocznicowego, u dzieci starszych jako następstwo kłębuszkowego lub cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek. Posocznica, stosowanie środków kontrastowych, nefropatie toksyczne i polekowe, zespół niewydolności wielonarządowej jako przyczyny ONN nie wykazują zależności od wieku dziecka. W ocenie klinicznej dziecka z ONN należy uwzględnić dokładny wywiad, obecność objawów pa- tologicznych, badania dodatkowe laboratoryjne i radiologiczne. W wywiadzie istotne są dane dotyczące choroby poprzedzającej (np. wymioty w odwodnieniu, biegunka w zespole hemolityczno-mocznicowym, kamica układu moczowego w przeszłości), stosowanych uprzednio lekach oraz informacje o ekspozycji na substancje toksyczne. W badaniu fizykalnym mogą być widoczne cechy przewodnienia lub odwodnienia, wysypka, zaburzenia świadomości, może występować gorączka, nadciśnienie tętnicze. Oceniając czynność nerek w praktyce posługujemy się stężeniem kreatyniny i mocznika w su- rowicy krwi oraz oceną wielkości diurezy. Dodatkowo ocenia się osmolalność moczu i surowicy, natre- mię, stężenie sodu w moczu oraz jego frakcjonowane wydalanie. Należy pamiętać, że wartości parame- trów określających czynność nerek zależą od wieku dziecka. Im młodszy pacjent, tym niższa norma stężenia kreatyniny – dla dzieci od 2 tyg. – 5 roku życia wynosi mianowicie 17,7–44,2 μmol/l (0,2–0,5 mg/dl), a więc o połowę mniej niż norma dla osoby dorosłej. 352 Tabela 11. Przyczyny ostrej niewydolności nerek (ONN) u dzieci Przednerkowa ONN Zmniejszenie objętości krwi krążącej • Odwodnienie (wymioty, biegunka, krwotok) • Zespół utraty soli • Moczówka pochodzenia ośrodkowego lub nerkowego • Utrata płynów do trzeciej przestrzeni (posocznica, zespół nerczycowy) Zmniejszenie efektywnej objętości wewnątrznaczyniowej • Niewydolność krążenia • Zapalenie osierdzia, tamponada serca Nerkowa ONN Ostra martwica cewek nerkowych • Uszkodzenie niedokrwienno-niedotlenieniowe • Leki (m.in. aminoglikozydy, ihibitory konwertazy angiotensyny, środki kontrastowe stosowane w radiologii, cisplatyna, ifosfamid, niesterydowe leki przeciwzapalne, acetaminofen • Toksyny (grzyby, glikol etylenowy, metale ciężkie, mioglobina, hemoglobina) Zespół lizy guza, nefropatia moczanowa Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek • Polekowe, idiopatyczne, odmiedniczkowe zapalenie nerek, przyinfekcyjne, nacieki nowotworowe Kłębuszkowe zapalenie nerek (KZN) • Ostre poinfekcyjne KZN, błoniasto-rozplemowe KZN, • Nefropatia: toczniowa, Schönlein-Henocha, ANCA+, antyGBM+, zespół Goodpasture’a, • Idiopatyczne gwałtownie postępujące KZN. Przyczyny naczyniowe • Zespół hemolityczno-mocznicowy • Martwica kory nerek • Zakrzep tętnicy, zakrzep żyły nerkowej Zanerkowa ONN Zablokowanie odpływu moczu z jedynej nerki Zablokowanie odpływu moczu z obu moczowodów lub niemożność opróżnienia pęcherza moczowego (np. pęcherz neurogenny) Zablokowanie cewki moczowej (np. zastawka cewki tylnej) Frakcjonowane wydalanie sodu: FENa (%) = (UNa/PNa) / (U kreatynina/P kreatynina) x 100 Gdzie: U – stężenie w moczu P – stężenie w surowicy Test ten jest najdokładniejszym przesiewowym badaniem różnicującym przednerkową ONN i ostrą martwicę cewek nerkowych (ATN). Wskaźnik niewydolności nerek: RFI = (U Na x U kreatynina/P kreatynina) x 100 Gdzie: U – stężenie w moczu P – stężenie w surowicy Różnicowanie ONN na podstawie wyników badań laboratoryjnych przedstawia tabela 12. W pozostałych badaniach laboratoryjnych w ONN stwierdza się zwykle niedokrwistość (z roz- cieńczenia lub hemolityczną – w zespole hemolityczno-mocznicowym, toczniu układowym, zakrzepicy 353 żyły nerkowej), leukopenię (toczeń układowy), trombocytopenię (w zespole hemolityczno-mocznicowym, toczniu układowym, zakrzepicy żyły nerkowej), hiponatremię, kwasicę metaboliczną, hiperurykemię, hiperkalemię, hiperfosfatemię i hipokalcemię. Stężenie składowej C3 dopełniacza może być również obniżone (ostre poinfekcyjne KZN, toczeń układowy, błoniasto-rozplemowe KZN), także obecne prze- ciwciała skierowane przeciwko antygenom paciorkowcowym (ostre poinfekcyjne KZN), jądrowym (to- czeń układowy), cytoplazmatycznym neutrofilów (ziarniniak Wegenera, mikroskopowe zapalenie na- czyń), błonie podstawnej kłębuszków (zespół Goodpasture’a). Tabela 12. Różnicowanie ostrej niewydolności nerek Parametr ONN przednerkowa ONN nerkowa (niezapalna) ONN zanerkowa Ilość moczu [ml/24 godz./1,73m2] zawsze zmniejszona różna różna Osmolalność moczu [mOsm/kg H2O] ↑ 500 ↓ 400 ↓ 400 Gęstość względna moczu ↑ 1,020 ↓1,010 UNa [mmol/l] ↓ 20 ↑ 40 ↓ 20 (na ostro) ↑ 40 (po kilku dniach) U kreatynina/P kreatynina ↑ 40 ↓ 20 FENa [%] ↓ 1 u noworodków ↓ 2,5% ↑ 2 u noworodków ↑ 2,5% ↓ 1 (na ostro) ↑ 1 (po kilku dniach) FEmocznika [%] ↓ 35 ↑ 35 RFI u noworodków ↓ 1,0 ↓ 1,5 ↑ 2 ↑ 6 Osad moczu zwykle prawidłowy wałeczki ziarniste bez zmian lub krwisty Nie istnieje idealny marker, który pozwalałby określić, czy doszło do upośledzenia czynności nerek i umożliwiłby zróżnicowanie ONN z przewlekłą chorobą nerek. W literaturze istnieją ogromne rozbieżności w definiowaniu ONN, w określaniu zapadalności i śmiertelności z jej powodu. W 2004 roku grupa ADQI zaproponowała prostą klasyfikację RIFLE (tab. 13), uwzględniającą stopień ciężkości stanu ogólnego pacjenta oraz rokowanie i będącą próbą ustalenia jednolitej definicji ONN. Klasyfikację tę – chociaż została stworzona głównie z myślą o dorosłych pacjentach – można stosować też u dzieci z wyłączeniem najmłodszej grupy wiekowej. Tabela 13. Klasyfikacja RIFLE Definicja Kryterium GFR Wielkość diurezy Risk (ryzyko) 1,5 raza podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy lub obniżenie GFR więcej niż 25% poniżej 0,5 ml/kg/godz. przez 6 godzin Injury (uszkodzenie) 2 razy podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy lub obniżenie GFR więcej niż 50% poniżej 0,5 ml/kg/godz. przez 12 godzin Failure (niewydolność) 3 razy podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy lub obniżenie GFR więcej niż 75%, lub gwałtowny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (0,5 mg/dl) oraz stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 4 mg/dl, poniżej 0,3 ml/kg/godz. przez 24 godziny lub anuria przez 12 godzin Loss of function (utrata czynności) przedłużająca się ONN – leczenie nerkozastępcze powyżej 4 tygodni ESKD – end-stage kidney disease (schyłkowa niewydolność nerek) schyłkowa niewydolność nerek – leczenie nerkozastępcze powyżej 3 miesięcy Postać ONN pomogą ustalić także badania obrazowe nerek – usg, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny. Niewystępowanie żadnych zmian w tych badaniach przemawia za przednerko- wą ONN. Usg nerek może ujawnić obecność wodonercza i/lub olbrzymiego moczowodu, których obec- ność przemawia za zaporowym tłem ONN. Wykrycie zanerkowej przyczyny ONN wymaga pilnego od- blokowania dróg moczowych (np. założenie cewnika do pęcherza moczowego w przypadku zastawki cewki tylnej). 354 8. PRZEWLEKŁA CHOROBA NEREK (PChN) U DZIECI Maria Szczepańska Przewlekła choroba nerek (PChN) jest stanem klinicznym będącym następstwem nieodwracal- nego uszkodzenia nerek (kłębuszków, cewek nerkowych, śródmiąższu) i przebiega z / lub bez obniże- nia filtracji kłębuszkowej. Tabela 14. Klasyfikacja PChN u dzieci powyżej 1 roku życia i u osób dorosłych GFR (ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała) Definicja Stadium PChN ≥ 90 Uszkodzenie nerek z prawidłowym lub zwiększonym GFR 1 60–89 Niewielkiego stopnia upośledzenie GFR (utajona przewlekła niewydolność nerek) 2 30–59 Średniego stopnia upośledzenie GFR (wyrównana przewlekła niewydolność nerek) 3 15–29 Znacznego stopnia upośledzenie GFR (niewyrównana przewle- kła niewydolność nerek) 4 ≤15 lub dializoterapia Schyłkowa niewydolność nerek 5 Niezależnie od wyjściowej przyczyny, istotą przewlekłej choroby nerek (PChN) w stadium 2–4 (dawniej – utajonej, wyrównanej i niewyrównanej przewlekłej niewydolności nerek) jest stałe i postępu- jące uszkodzenie nefronów, co nieodwracalnie prowadzi do bliznowacenia miąższu oraz dalszej utraty czynnych nefronów. Postępujący przebieg choroby zależy od rozległości pierwotnego uszkodzenia oraz uwarunkowanej genetycznie podatności na jego skutki (m.in. wrodzona całkowita liczba nefronów). W badaniach doświadczalnych (hipoteza Kriza) wskazano, że nieodwracalne uszkodzenie podocyta prowadzi do szkliwienia kłębuszka. W miarę uszkodzenia nefronów i utraty ich funkcji, pozostałe nefro- ny muszą sprostać zadaniu utrzymania homeostazy ogólnoustrojowej, dochodzi do ich kompensacyjne- go przerostu. Z tym procesem wiąże się przesączanie większej niż w warunkach prawidłowych ilości białka, które ulega wzmożonej resorbcji w cewce proksymalnej. Białko wywołuje odczyn toksyczny w komórkach nabłonkowych cewki bliższej i indukuje odczyn zapalny w śródmiąższu nerek. Utrudniony odpływ krwi z kłębuszków nerkowych, spowodowany zwłóknieniem tkanki śródmiąższowej, dodatkowo potęguje hiperperfuzję i hiperfiltrację przez resztkowe nefrony. W mechanizmie „błędnego koła” po wy- czerpaniu się możliwości adaptacyjnych, dochodzi do schyłkowej niewydolności nerek – PChN sta- dium 5. Nasilenie upośledzenia czynności nerek w PChN u dzieci określane jest poprzez wyliczenie fil- tracji kłębuszkowej (GFR – glomerular filtration rate) na podstawie pomiaru stężenia kreatyniny w suro- wicy krwi i wzrostu (równanie Schwartza), u dorosłych wg wzoru Cockrofta-Gaulta). 357 Równanie Schwartza GFR (ml/min/1,73 m2) = k x wzrost (cm) / stężenie kreatyniny w surowicy (g/dl), Gdzie: k jest współczynnikiem równym 0,33 dla niemowląt z niską urodzeniową masą ciała; 0,45 dla niemowląt z prawidłową urodzeniową masą ciała, 0,55 dla dzieci przed okresem pokwitania i dorastających dziewcząt; 0,70 dla dorastających chłopców. Prawidłowe wartości GFR dla dzieci poniżej 1 roku życia pozostają w zakresie 40–100 ml/ /min/1,73 m2 powierzchni ciała, powyżej 1 roku życia – wynoszą 90–140 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała. Ostatnio coraz większe znaczenie w ocenie GFR zdobywa cystatyna C, endogenne, niskoczą- steczkowe białko, wydalane wyłącznie przez kłębuszki nerkowe. Stężenie cystatyny C nie jest zależne od płci, wieku, masy mięśniowej, stanu odżywienia czy obecności stanu zapalnego. Przedział referen- cyjny cystatyny C u osób zdrowych określono na 0,53–0,92 mg/l (metoda nefelometryczna). W populacji pediatrycznej występowanie PChN z upośledzeniem filtracji kłębuszkowej poniżej 90 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała szacuje się na 18/ 1 000 000, a więc stosunkowo rzadko. Przewle- kła choroba nerek występuje w każdej grupie wiekowej. Wśród przyczyn, które są zróżnicowane zależ- nie od wieku dziecka, wyróżnia się: wrodzone (w tym choroby uwarunkowane genetycznie) i nabyte. U dzieci najmłodszych dominują wady wrodzone – hipoplazja oraz dysplazja nerek, uropatie zaporowe. Liczba przypadków PChN u dzieci w pierwszych latach życia zwiększyła się ostatnio z powodu częst- szej przeżywalności noworodków i niemowląt z takimi wadami. Rzadszymi przyczynami PChN u małych dzieci są wrodzony zespół nerczycowy, zespół „suszonej śliwki”, ogniskowe i segmentalne szkliwienie kłębuszków, zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepica żył nerkowych. U dzieci starszych przeważa- ją choroby nabyte – najczęściej kłębuszkowe zapalenia nerek oraz choroby genetycznie uwarunkowa- ne. Choroby o podłożu metabolicznym (hiperoksaluria, cystynoza) i torbielowatość nerek ujawniają się bez związku z wiekiem dzieci. U dzieci – w odróżnieniu od populacji dorosłych – nie spotyka się prak- tycznie PChN w stadium 5 spowodowanej nefropatią cukrzycową i nadciśnieniem tętniczym. Polimor- fizm genów układu renina-angiotensyna-aldosteron wraz z zaburzoną ekspresją genów cytokin proza- palnych są potencjalnymi czynnikami modulującymi progresję PChN. Objawy kliniczne PChN są związane z zaburzeniami homeostazy ustroju wywołanej upośle- dzeniem czynności wydalniczej i działaniem toksyn mocznicowych, zmniejszeniem biodegradacji wielu związków oraz wywołanej zaburzeniami czynności hormonalnej nerek (produkcja aktywnej postaci wi- taminy D, synteza erytropoetyny, urodilatyny, endoteliny, kinin, prostaglandyn, angiotensyny). W prze- biegu tej choroby nerek dochodzi również do upośledzenia czynności innych narządów i układów. Szyb- kość progresji PChN w głównej mierze zależy od choroby podstawowej, która uszkodziła nerki. Czynni- kami pogarszającymi czynność tego narządu są dodatkowo nadciśnienie tętnicze, białkomocz (powyżej 0,5g/l), hiperlipidemia, cukrzyca, zaburzenia gospodarki purynowej, otyłość oraz palenie tytoniu. Postęp PChN w pierwotnych glomerulopatiach dodatnio koreluje z nasileniem i z długością utrzymywania się białkomoczu. Wczesne objawy kliniczne PChN wynikają z upośledzenia zdolności zagęszczania moczu i ma- ją postać wielomoczu z izostenurią i nykturii. Z drugiej strony zmniejszenie liczby czynnych nefronów uniemożliwia też szybkie usunięcie nadmiaru wody. Dziecko z PChN może zgłaszać bóle głowy, nudno- ści, brak apetytu, utratę masy ciała, osłabienie i łatwe męczenie się, drżenia mięśniowe, parestezje. Często wyczuwalny jest amoniakalny lub mocznikowy zapach z ust. Dodatkowo w badaniu fizykalnym można stwierdzić bladożółtawe (ziemiste) zabarwienie powłok skórnych, obrzęki, cechy niedoboru wzrostu i masy ciała, nadciśnienie tętnicze. Większość stanów chorobowych prowadzących do PChN trwa miesiącami i latami, dlatego pacjenci zazwyczaj wykazują cechy adaptacji do choroby – ogólnie są w dobrym stanie klinicznym, nawet w zaawansowanych stadiach choroby. 358 Celem leczenia PChN jest wyrównanie zaburzeń metabolicznych, renoprotekcja – zwolnienie postępu choroby oraz przygotowanie do leczenia nerkozastępczego (dializoterapii i/lub przeszczepienia nerki). Hiperkaliemia występuje zwykle u chorych, u których GFR obniża się poniżej 10 ml/min i jest spowodowana zmniejszeniem jego frakcjonowanego wydalania. U tych pacjentów wzrasta kompensa- cyjnie sekrecja potasu w jelitach, ale nie jest ona w stanie utrzymać prawidłowej homeostazy wspo- mnianego pierwiastka. Hiperkalemii sprzyja dodatkowo kwasica metaboliczna oraz hiporeninowy hipo- aldosteronizm. Wraz ze zmniejszeniem GFR wzrasta frakcjonowane wydalanie sodu, ale zdolność do wydalenia ładunku sodowego jest zwykle mniejsza. U dzieci z uropatiami zaporowymi i niemowląt czę- sty jest zespół utraty soli. U wielu dzieci z PChN wykrywa się nadciśnienie tętnicze. Częstość jego występowania jest różna w zależności od przyczyny wyjściowej PChN oraz od stadium choroby, zazwyczaj stwierdza się je u dzieci leczonych dializami. Bardziej nasilone nadciśnienie tętnicze ujawnia się w przewlekłych glome- rulopatiach, zespole hemolityczno-mocznicowym oraz w torbielowatości nerek. Sodowrażliwość nadci- śnienia tętniczego wzrasta w wyższych stadiach PChN. W leczeniu należy dążyć do stabilizacji jego wartości maksymalnie na poziomie 95 centyla wartości należnej dla płci, wzrostu i wieku. Utrzymywanie wartości niższych – na poziomie 50 centyla zapewnia lepszy efekt renoprotekcyjny. Wśród stosowanych leków hipotensyjnych należy wymienić inhibitory enzymu konwertującego, leki blokujące receptor angio- tensyny 1 (AT1B), długo działające leki blokujące kanały wapniowe, beta-blokery, alfa-blokery, diuretyki pętlowe, tiazydowe, tiazydopodobne. Inhibitory enzymu konwertującego mogą być używane w monote- rapii oraz w skojarzeniu z opisanymi wcześniej lekami hipotensyjnymi. Ich działanie, polegające na roz- kurczaniu tętniczki odprowadzającej kłębuszka nerkowego, jest niezwykle korzystne i pozwala na zmniejszenie ciśnienia i frakcji filtracyjnej. Inhibitory enzymu konwertującego oraz AT1B hamują również włóknienie miąższu nerek poprzez zahamowanie ekspresji transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF-β1). Białkomocz u dzieci z PChN, jeśli tylko to jest możliwe, powinien być zredukowany poniżej 300 mg/m2/24 godz. W tym przypadku również wykorzystuje się działanie inhibitorów enzymu konwertujące- go i AT1B. Uszkodzenie układu sercowo-naczyniowego i powikłania z tym związane są główną przy- czyną śmiertelności chorych dializowanych. Tzw. kardiomiopatia mocznicowa obejmuje początkowo zaburzenia czynności rozkurczowej lewej komory (LV) serca ze zwiększeniem masy i objętości komory, a następnie również czynności skurczowej serca. Przerost LV jest spowodowany hipertrofią kardiomio- cytów oraz włóknieniem tkanki śródmiąższowej. Wydłużenie skorygowanego odcinka QT niesie ze sobą ryzyko powstania niemiarowości. Dodatkowo leczenie nerkozastępcze wiąże się z obciążeniem układu krążenia, np. obecność przetoki tętniczo-żylnej nasila krążenie hiperkinetyczne. U dzieci z zaawansowaną PChN stwierdza się – podobnie jak u dorosłych – pogrubienie błony wewnętrznej oraz zwapnienia metastatyczne w warstwie środkowej naczyń tętniczych, w zastawkach serca, naczyniach wieńcowych i innych drobnych naczyniach. W badaniu ultrasonograficznym można zaobserwować pogrubienie kompleksu intima-media ścian tętnic. Zwapnienia naczyń wieńcowych są wykrywane metodą tomografii spiralnej aż u 15% dzieci i młodych dorosłych leczonych dializami. Ich obecności sprzyja długi czas leczenia oraz nasilone zaburzenia metabolizmu kostnego. Mocznicowe zapalenie osierdzia jest wyrazem podrażnienia błon surowiczych z tendencją do krwawienia. Występuje u pacjentów, którzy jeszcze nie byli leczeni nerkozastępczo i może grozić tam- ponada serca. Mocznicowe zapalenie osierdzia u chorych dializowanych jest spowodowane nieade- kwatną dializoterapią. W każdym przypadku upośledzenia czynności nerek należy ocenić gospodarkę wapniowo- -fosforanową. Powyżej 3 stadium PChN parametry muszą być regularnie monitorowane. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się retencję fosforanów, hipokalcemię, wysokie stężenie parathormonu (PTH) w surowicy krwi i kwasicę metaboliczną. W PChN istnieje oporność na hiperkalcemizujące działanie 359 W przewlekłej chorobie nerek w stadiach 2-5 obserwuje się zaburzenia gospodarki węglowo- danowej i lipidowej. Jeżeli nietolerancja węglowodanów rzadziej stanowi istotny problem kliniczny, to zaburzenia gospodarki lipidowej, również u dzieci, są klasycznym czynnikiem ryzyka sercowo-naczy- niowego oraz prowadzą do progresji PChN. Wspomniany wcześniej – podczas omawiania terapii hiper- fosfatemii – sewelamer jest przydatny w leczeniu hiperlipidemii mocznicowej. Dzieci z PChN ujawniają także zaburzenia ze strony układu nerwowego. Do częstych objawów należą: zmęczenie, zaburzenia koncentracji, bóle głowy, drażliwość, trudności w zapamiętywaniu i w podejmowaniu wysiłku intelektual- nego, drgawki, neuropatia obwodowego układu nerwowego. Na podkreślenie zasługują również proble- my psychosocjalne specyficzne dla PChN, zwłaszcza dla wyższych jej stadiów. Dzieci z tą chorobą mają poczucie uzależnienia, poświęcają dużo czasu na leczenie i wizyty w szpitalu, są często pozba- wione aktywności fizycznej – bardziej „przywiązane” do łóżka, mają ograniczoną możliwość uczęszcza- nia do szkoły i nawiązywania kontaktów ze zdrowymi rówieśnikami, są narażone na restrykcje diete- tyczne i ograniczenie ilości przyjmowanych płynów. Dieta jest ważnym elementem leczenia dzieci z PChN. Powinna zapewnić adekwatny dowóz kalorii w celu uzyskania optymalnego wzrostu. Ze względu na ograniczenie białka do ilości 1–2 g/kg/24 godz., (zapobieganie hiperfosfatemii), potasu, produktów zawierających cholesterol, cukrów prostych, często restrykcję sodu i objętości płynów jest to zadanie niezwykle trudne. Zalecane spożycie białka powinno być zrealizowane poprzez białka pełnowartościowe. Kalorie należy uzupełniać poprzez wyso- kokaloryczne, małoobjętościowe suplementy z niską zawartością sodu i potasu. Największy problem stanowi żywienie niemowląt i małych dzieci z PChN. U dializowanych chorych w tym wieku często ko- nieczne bywa żywienie dojelitowe przez sondę lub gastrostomię. W stadium 5 PChN, w którym docho- dzi do ograniczenia diurezy, aby zapobiec przewodnieniu konieczne jest ograniczenie płynów do 400 ml/m2 powierzchni ciała/24 godz. plus objętość równa objętości moczu wydalonego w dniu poprzednim. Wiele leków wymaga redukcji dawek w zależności od aktualnej wartości przesączania kłębusz- kowego. Zasady dostosowania dawek znajdują się w ulotkach poszczególnych środków farmaceutycz- nych oraz w tabelach zamieszczonych w specjalistycznej literaturze nefrologicznej. Wskazania do rozpoczęcia dializoterapii dzielą się na: bezwzględne i względne, kliniczne oraz biochemiczne. W przypadku każdego pacjenta decyzję należy podejmować indywidualnie, biorąc pod uwagę objawy kliniczne PChN. Orientacyjnym kryterium jest wartość GFR. Przyjęto, że gdy para- metr ten spada poniżej 15 ml/min, należy rozpocząć leczenie nerkozastępcze. Wskazania kliniczne do rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego: nadciśnienie tętnicze, obrzę- ki, niedokrwistość niepoddające się leczeniu zachowawczemu, zapalenie osierdzia, nasilona osteo- dystrofia mocznicowa, niedożywienie, zahamowanie wzrostu, skaza krwotoczna, encefalopatia i neuro- patia mocznicowa, świąd mocznicowy. Wskazania biochemiczne do rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego: wartość przesączania kłębuszkowego poniżej 15 ml/min/1,73 m2, stężenie mocznika stale powyżej 25 mmol/l, hiperkalemia, hiponatremia, kwasica metaboliczna, biochemiczne cechy niedożywienia, nasilone cechy wtórnej nad- czynności przytarczyc. W Polsce od wielu lat dzieci z PChN mają dostęp do dializoterapii (zarówno metodą dializy otrzewnowej, jak i hemodializami) w wyspecjalizowanych pediatrycznych stacjach dializ. Zgodnie z „Ra- portem o stanie leczenia nerkozastępczego w Polsce”, opublikowanym w 2008 roku w ciągu całego 2006 roku, w 14 pediatrycznych ośrodkach dializoterapii leczono dializą otrzewnową 123 dzieci, hemo- dializami natomiast – 86 dzieci. Każdego roku leczenie nerkozastępcze dializą otrzewnową rozpoczyna około 40 dzieci. W 2006 roku wykonano 46 transplantacji nerki u dzieci, w tym 5 od dawców żywych. Spośród 17 polskich ośrodków wykonujących przeszczepianie nerek, transplantologicznym ośrodkiem pediatrycznym jest Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego Instytutu – Cen- trum Zdrowia Dziecka w Warszawie. Dializa otrzewnowa, zwłaszcza w formie automatycznej dializy otrzewnowej (ADO), wykony- wanej w domu chorego za pomocą maszyny tzw. cyklera jest preferowana u dzieci z PChN, zwłaszcza 362 młodszych, poniżej 5 roku życia. Jeżeli wymianę płynu dializacyjnego wykonuje się manualnie (4– 5x/dobę), to taką metodę dializy otrzewnowej określa się mianem ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzew- nowej (CADO). W tej metodzie leczenia wykorzystuje się błonę otrzewnową jako błonę półprzepusz- czalną. Błona otrzewnowa jest zbudowana z pojedynczej warstwy komórek mezotelium oraz śródmiąż- szowej tkanki podmezotelialnej, która zawiera naczynia krwionośne. Transport cząstek odbywa się dzięki procesom dyfuzji i konwekcji do płynu dializacyjnego, którego wymiany dokonuje się kilkakrotnie, codziennie poprzez permanentny, tunelizowany cewnik założony chirurgicznie do jamy otrzewnowej. Warunkiem prowadzenia dializy otrzewnowej jest możliwość podania odpowiedniej objętości płynu do jamy otrzewnowej. Gradient osmotyczny jest najczęściej uzyskiwany przez stosowanie fabrycznie goto- wych roztworów zawierających glukozę o różnych stężeniach. Pacjent po przeszkoleniu w zakresie techniki prowadzenia oraz wyposażony w wymaganą wie- dzę teoretyczną otrzymuje komercyjnie produkowane płyny dializacyjne do domu. Objętość poje- dynczego wpustu płynu dializacyjnego należy dostosować do powierzchni ciała (aż do 1400 ml/1m2 powierzchni ciała) tak, aby wykorzystać maksymalną powierzchnię błony otrzewnowej. Płyn dializacyjny powinien być podgrzany do temperatury ciała, aby nie dopuścić do nagłego spadku ciśnienia tętnicze- go. Należy ocenić indywidualnie u każdego dziecka właściwości transportowe błony otrzewnowej (wykonuje się tzw. PET – test równoważenia otrzewnowego), aby prawidłowo dostosować dawkę diali- zy. Pacjentów kwalifikuje się do 4 kategorii: wysokoprzepuszczalnych, niskoprzepuszczalnych i dwu kategorii pośrednich. Zwłaszcza u dzieci najmłodszych należy zwrócić szczególną uwagę na utrzymanie właściwego bilansu płynowego i zapewnienie prawidłowej gospodarki elektrolitowej. Dzieci leczone dia- lizami powinny otrzymywać adekwatną „dawkę” dializy. Rekomendowane jest okresowe, co 6–12 mie- sięcy, szacowanie tygodniowego wskaźnika Kt/V, (odpowiadającego za klirens małych cząstek – tzw. znormalizowanego tygodniowego klirensu mocznika), aby skontrolować adekwatność dializy u dzieci leczonych dializą otrzewnową. Wartość wskaźnika Kt/V, który składa się z resztkowego i dializacyjnego Kt/V powinna wynosić co najmniej 1,8. Uzyskanie optymalnej wartości tego parametru jest łatwiejsze u chorych z zachowaną diurezą własną niż u chorych z anurią. W najnowszych opracowaniach badacze podkreślają znaczenie jak najdłuższego utrzymania jak najdłuższego utrzymania własnej, „resztkowej” diurezy. Efektywne prowadzenie dializy otrzewnowej wymaga współpracy zespołu ludzi: lekarza nefro- loga, pielęgniarki wykwalifikowanej w prowadzeniu dializy otrzewnowej, urologa, chirurga, dietetyka, pracownika socjalnego, psychologa dziecięcego, czasem psychiatry, pediatry rodzinnego. Dziecko wy- maga od całego zespołu poświęcenia większej ilości czasu niż dorośli pacjenci z PChN. U dzieci powinno stosować się najbardziej doskonałe – biozgodne płyny dializacyjne, zwłaszcza u chorych, u których przewidujemy długi czas prowadzenia dializoterapii. Należy pamiętać, że w czasie leczenia dializą otrzewnową podczas wymian płynu dializacyjnego dochodzi do stałego drażnienia błony otrzewnowej niefizjologicznymi stężeniami glukozy. Łączne stosowanie roztworów aminokwasowych, roztworów ikodekstryny (polimeru glukozy o dużej masie cząsteczkowej) i roztworów glukozy pozwala na zmniejszenie obciążenia glukozą przy zachowaniu adekwatnej dializy i objętości ultrafiltracji. Najpoważniejszym powikłaniem dializy otrzewnowej jest zapalenie otrzewnej, którego czynni- kami etiologicznymi są najczęściej bakterie G+ (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), rzadziej bakterie G-, najrzadziej grzyby. Do powikłań nieinfekcyjnych dializy otrzewnowej zalicza się przepukliny brzuszne, zacieki płynu dializacyjnego, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, krwawienie do jamy otrzewnej, otorbiające stwardnienie otrzewnej. Zalety zastosowania automatycznej dializy otrzewnowej u dzieci (wg Verina E. i wsp., 2008 – zmodyfikowane) • Możliwość dostosowania opcji leczniczych ADO w zależności od: wieku dziecka, powierzchni ciała, stanu klinicznego, ochrony resztkowej czynności nerek, przepuszczalności otrzewnej, zaleceń żywie- niowych, stopnia kontroli nadciśnienia tętniczego, odwodnienia, kontroli zaburzeń elektrolitowych. • Stosowanie dużej objętości płynu dializacyjnego podczas wymian nocnych – pełne wykorzystanie czynnościowej powierzchni błony otrzewnowej. 363 • Opcja „pustego” brzucha w ciągu dnia – utrzymanie prawidłowego ciśnienia wewnątrzotrzewnowego, zmniejszenie absorpcji glukozy, czasu ekspozycji otrzewnej na płyn dializacyjny, zmniejszenie utraty białka, poprawa apetytu dziecka. • Rehabilitacja psychologiczna i socjalna – prowadzenie dializy w domu, zmniejszony niekorzystny wpływ leczenia na jakość życia pacjenta i jego rodziny, rozwój w nauce szkolnej, utrzymywanie kontaktu z rówieśnikami. Hemodializa jest zabiegiem wykorzystującym krążenie pozaustrojowe do oczyszczania organi- zmu z nagromadzonych związków i toksyn poprzez procesy dyfuzji i konwekcji przez półprzepuszczalną błonę dializatora. Krew chorego przepływa przez kapilary utworzone przez syntetyczną błonę dializatora i powraca oczyszczona do pacjenta. Po drugiej stronie błony przepływa płyn dializacyjny zawierający elektrolity i glukozę – prawidłowe składowe osocza. W czasie zabiegu w wyniku uzyskanej ultrafiltracji dochodzi również do precyzyjnego obniżenia masy ciała i likwidacji przewodnienia. Hemodializa wyma- ga specjalistycznego sprzętu, uzdatnionej wody (chodzi tu o skład biochemiczny oraz czystość mikro- biologiczną) i zwykle wykonywana jest w warunkach szpitala lub stacji dializ. Ostatnio na świecie rozpo- częto wykonywanie hemodializ również w warunkach domowych. Jako metoda przewlekłego leczenia nerkozastępczego jest stosowana u dzieci starszych z PChN. Odmianą zabiegu hemodializy jest hemo- diafiltracja (HDF), w której on-line jest produkowany ultraczysty płyn substytucyjny. HDF jest lepiej tole- rowana przez pacjenta i bardziej efektywna. Do prowadzenia hemodializ konieczne jest uzyskanie odpowiedniego dostępu naczyniowego – przetoki tętniczo-żylnej lub głębokiego dojścia dożylnego, który zapewnia adekwatny przepływ krwi. W trakcie zabiegu stosuje się antykoagulację heparyną konwencjonalną lub heparynami niskocząstecz- kowymi. Do dializy rutynowo stosuje się płyn dializacyjny buforowany wodorowęglanem, wzbogacony glukozą. Dializy trwają średnio 4 godziny i odbywają się 3 razy w tygodniu. Modelowanie kinetyczne mocznika jest powszechnie uznawane jako metoda oceny adekwatności hemodializy. Najczęściej uży- wanym wskaźnikiem jest Kt/V – gdzie K oznacza – klirens dializatora dla mocznika; t – czas trwania zabiegu, V – objętość dystrybucji mocznika. Dla chorych pediatrycznych leczonych hemodializami naj- lepszą metodą oceny adekwatności jest dwuprzedziałowy (przestrzeń wewnątrz- i zewnątrzkomórkowa) Kt/V (zalecana wartość 1,4/sesję dializacyjną). Transplantacja nerek jest preferowaną metodą leczenia nerkozastępczego dla dzieci. Pozwala na normalną aktywność życiową, niezależność, uczęszczanie do szkoły wraz ze zdrowymi rówieśnika- mi, stosowanie normalnej diety bez ograniczeń, zmniejsza liczbe powikłań dializoterapii. Najczęściej przeszczep nerki dokonywany jest ze zwłok. Wobec ograniczonej liczby narządów coraz częściej prze- prowadza się przeszczepy od dawców żywych. Dla dzieci z PChN żywymi dawcami są w znacznym od- setku rodzice (82%). Przeszczep od żywego dawcy może być alternatywą do włączenia do dializoterapii – tzw. transplantacja wyprzedzająca (pre-emptive transplantation). Należy jednak zdawać sobie sprawę, że przeszczep nie jest metodą ostatecznego wyleczenia dziecka z PChN. Mimo stosowania coraz lep- szych schematów immunosupresji w efekcie końcowym zawsze dochodzi do powolnego (zazwyczaj) odrzucania narządu. Przed planowaną transplantacją nerki muszą być skorygowane w miarę możliwości nieprawi- dłowości urologiczne dotyczące dolnych dróg moczowych. W przypadkach wad dróg moczowych należy wykonać badanie urodynamiczne z oceną przepływu cewkowego i pomiarem zalegania moczu. U wszy- stkich dzieci wykonuje się cystografię mikcyjną. Istotne znaczenie dla czasu przeżycia graftu ma dobór antygenów tkankowych (HLA) w klasie I i II, tj. A, B, DR, które określa się u każdego biorcy nerki. Warunkiem kwalifikacji do transplantacji nerki jest ujemna próba krzyżowa, wykrywająca obecność u biorcy przeciwciał preformowanych, wytworzo- nych przeciwko antygenom dawcy. Dobór nerki do przeszczepienia powinien również dotyczyć zakaże- nia dawcy wirusami cytomegalii (CMV) i Epsteina-Barra (EBV). Niezgodność w zakresie nosicielstwa tych wirusów wymaga stosowania przewlekłej profilaktyki farmakologicznej. U dzieci celowe jest dobra- nie narządów pod względem rozmiaru ciała. Przeszczepioną nerkę zwykle umieszcza się pozaotrzew- nowo w dole biodrowym. U dzieci poniżej 10 kg konieczne jest umieszczenie nerki wewnątrzotrzewno- 364 30. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Transplantacyjnego, Krajowych Konsultantów w dziedzinie: Transplantologii Klinicz- nej, Chorób Zakaźnych, Hematologii i Nefrologii dotyczące postępowania profilaktycznego i leczniczego w zakażeniu wi- rusem cytomegalii. Nefrol Dial Pol 2007, 11(3): s. 89–99. 31. Ziółkowska H., Brzewski M., Roszkowska-Blaim M.: Determinants of the intima-media thickness in children and adoles- cents with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2008; 23: s. 805–811. 367 9. ZESPÓŁ HEMOLITYCZNO-MOCZNICOWY (ZHM) Maria Szczepańska Zespół hemolityczno-mocznicowy (ZHM) jest wykładnikiem klinicznym mikroangiopatii za- krzepowej z małopłytkowością (ze zużycia), z niedokrwistością hemolityczną oraz ostrą niewydolnością nerek spowodowaną lokalnymi zakrzepami płytek w mikrokrążeniu nerek. Większość badaczy podkre- śla zasadniczą rolę uszkodzenia śródbłonka naczyniowego jako czynnika wyzwalającego mikroangiopa- tię. Dla ZHM charakterystyczna jest obecność schistocytów w rozmazie krwi obwodowej. Są to uszko- dzone, rozfragmentowane erytrocyty. Zespół ten został po raz pierwszy opisany w 1955 roku przez Gassera i wsp. Występuje z czę- stością 2–7/100 000 dzieci poniżej 5 roku życia. U dzieci poniżej 3 roku życia jest najczęstszą przyczy- ną ostrej niewydolności nerek. Śmiertelność w tym zespole wynosi 3–5% w ostrym okresie choroby i jest związana przede wszystkim z obecnością objawów pozanerkowych. U osób dorosłych ZHM wy- stępuje pod postacią zespołu Moschcowitza – zakrzepowej plamicy małopłytkowej z pentadą objawów (poza objawami ZHM dodatkowo występuje gorączka i objawy neurologiczne). Klasyfikacja ZHM: • typowy • atypowy, (sporadyczny lub nawrotowy, często o podłożu genetycznym, występujący również rodzin- nie) • wtórny. W najnowszym piśmiennictwie postuluje się podział ZHM na 4 grupy: 1) Shiga – toksynozależny; 2) o etiologii pneumokokowej; 3) genetycznie uwarunkowany; 4) postacie mikroangiopatii zakrzepowej niezwiązane z obniżonymi poziomami ADAMTS13 (proteaza rozszczepiająca czynnik von Willebranda). Typowy ZHM z prodromalnymi objawami biegunki (D+) – do 2 tygodni przed pojawieniem się objawów ZHM – jest najczęstszą postacią choroby, która występuje u dzieci. Wśród czynników wywołu- jących tę postać omawianego zespołu można wymienić następujące patogeny bakteryjne: Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Salmonella typhi, Streptococcus pyogenes, Campylobacter. Głównym źród- łem zakażenia są zanieczyszczone pożywienie i woda. Najczęściej ZHM ujawnia się po spożyciu niepa- steryzowanego mleka, serów, niedogotowanego mięsa, wody studziennej, wody ze zbiorników otwar- tych, skażonych owoców, warzyw i soków. W patogenezie D+ ZHM główną rolę odgrywają toksyny: werotoksyna (Shiga-toksyna) enterokrwotocznych szczepów E. coli, szczególnie serotypu 0157: H7 (VTEC) 0111, 0103: H2, 026:H11, cytotoksyna 1 typu Shigella dysenteriae (STEC, Stx), toksyna Sal- monella typhi, które powodują uszkodzenie śródbłonka i agregację płytek. Toksyny mogą wtórnie wią- zać się z wielojądrzastymi leukocytami krwi obwodowej. Wykryto także receptory dla werotoksyny (biał- ko Gb3 – globotriaosylceramid) w obrębie nerek. D+ ZHM ma charakter sezonowy, z nasileniem w okre- sie upałów, możliwe jest występowanie epidemiczne. Rzadko ma postać nawrotową. 368 Atypowy ZHM przebiega bez prodromalnych objawów biegunki (D- ZHM), ma charakter nawro- towy i często występuje rodzinnie. Postuluje się, że wystąpienie ZHM atypowego jest spowodowane nieprawidłową ochroną powierzchni komórek śródbłonka przez zaktywowany układ dopełniacza. Postęp, który w ostatnich latach dokonał się w zakresie badań genetycznych, pozwolił na zróż- nicowanie przyczyn D- ZHM. Zaburzenia genetyczne w ZHM • Mutacje genów białek regulujących aktywację układu dopełniacza (czynnik H, czynnik I, białko CD46 – MCP (membrane co-factor protein), CD35, CD21, DAF, C4BP). • Mutacje białek regulujących aktywację układu krzepnięcia (np. niedobór lub nieprawidłowa proteaza rozszczepiająca czynnik von Willebranda – ADAMTS-13). Zaburzenia budowy i/lub stężenia białek regulujących aktywację układu dopełniacza prowadzą do niepohamowanej aktywacji tego układu z wytworzeniem nadmiernej ilości składowych c3a i c5a oraz kompleksu c5b9, które biorą udział w wywołaniu mikroangiopatii zakrzepowej. W przypadku D- ZHM stwierdzono także przeciwciała skierowane przeciwko komórkom śródbłonka, kompleksy immunolo- giczne, nieprawidłowe multimery czynnika von Willebranda, niedobór aktywności proteazy rozszczepia- jącej czynnik von Willebranda – ADAMTS-13, niedobór lub zaburzenia struktury czynnika H i czynnika I. Wśród przyczyn wtórnego ZHM wyróżnia się zakażenia wirusowe (np. HIV, CMV, Coxackie, ECHO, grypa, ospa wietrzna, EBV). Zespół ten może również ujawnić się po spożyciu doustnych leków antykoncepcyjnych, mitomycyny C, arabinozydu cytozyny, równoległego zastosowania bleomycyny z cisplatyną, cyklosporyny A, tacrolimusu, OKT3, chininy, tiklopidyny, klopidogrelu, interferonu β oraz po radioterapii. Zespół hemolityczno-mocznicowy może być maską innych chorób, np. EPH gestozy, tocz- nia trzewnego układowego, sklerodermii, choroby nowotworowej, złośliwego nadciśnienia tętniczego, kwasicy metylmalonowej. Jako choroba de novo omawiany zespół obserwowany jest także po prze- szczepach hematopoetycznych komórek macierzystych oraz narządów miąższowych. Objawy kliniczne u dziecka z biegunką, które powinny zwrócić uwagę lekarza na rozpoznanie ZHM, to: nagle pojawiające się rozdrażnienie, osłabienie, nadmierna senność, bladość powłok skórnych i spojówek z żółtawym odcieniem, rzadziej petechie, oliguria i pojawienie się obrzęków w czasie nawod- nienia pozajelitowego. Rozpoznanie ZHM stawia się w przypadku potwierdzenia niedokrwistości ze zwiększoną liczbą retikulocytów, obecności schistocytów (2–10%) w rozmazie krwi obwodowej oraz obecności fragmentów erytrocytów. Dodatkowo stwierdza się wzrost aktywności LDH, wzrost stężenia bilirubiny bezpośredniej, obecność wolnej hemoglobiny w osoczu, negatywny test Coombsa, leukocytozę, trombocytopenię 40– 60 x 109/l, z obecnością „olbrzymich” płytek, nieproporcjonalnie wysokie stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi do wzrostu stężenia kreatyniny i azotu mocznika, hiponatremię, hipocalcemię, kwasicę metaboliczną. Nadciśnienie tętnicze należy do stałych objawów choroby. Ze względu na wieloczynnikową patogenezę ostra faza ZHM stwarza poważny problem tera- peutyczny. Nie istnieje ustalony schemat postępowania. W większości przypadków D+ ZHM i w niektó- rych przypadkach D-HUS zastosowanie leczenia objawowego (wyrównywanie zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, leczenie hipotensyjne, transfuzje koncentratu krwinek czerwonych), leczenie diali- zami, wlewy osocza mrożonego i/lub plazmaferezy prowadzą do ustąpienia objawów. Dializ wymaga około 2/3 pacjentów z ZHM. W ciężkich postaciach tego zespołu leczenie nerkozastępcze należy roz- poczynać wcześnie. W przypadku D+ZHM oraz w przypadku zakażeń układu pokarmowego szczepami bakteryjnymi enterokrwotocznymi nie wolno stosować leków zwalniających perystaltykę układu pokar- mowego. W atypowym ZHM rokowanie jest poważne, większość chorych rozwija schyłkową niewydol- ność nerek, zespół nawraca po transplantacji nerki. Wlewy osocza mogą być skuteczne w przypadku niedoborów białek regulujących aktywność układu dopełniacza, plazmafereza – w razie nabytych nie- doborów ADAMTS-13. 369 10. WRODZONE I DZIEDZICZNE GLOMERULOPATIE Krystyna Szprynger Wrodzone i dziedziczne glomerulopatie (WDGP) należą do chorób genetycznych o różnym sposobie dziedziczenia. Może być ono jedno- lub wielogenowe, autosomalne lub sprzężone z płcią, recesywne bądź dominujące. Postęp, jaki nastąpił w dziedzinie badań genetycznych,umożliwił identyfi- kację wielu genów i ich mutacji odpowiedzialnych za uszkodzenie mikrostruktur kłębuszków nerkowych, a tym samym za rozwój choroby. Podział kliniczny WDPG 1. Wrodzone zespoły nerczycowe (WZN): • WZN typu fińskiego (gen NPHS1), • rodzinny, oporny na leczenie, idiopatyczny zespół nerczycowy (gen NPHS2), • wrodzony zespół nerczycowy z rozlanym stwardnieniem mezangium (DMS – diffuse mesangial sclerosis), • rodzinne segmentalne stwardnienie kłębuszków. 2. Wrodzone glomerulopatie przebiegające z białkomoczem: • dziedziczna glomerulopatia III typu kolagenu, • dziedziczna glomerulopatia z odkładaniem ziarnistych złogów fibronektyny, • rodzinna glomerulopatia ze złogami w błonach podstawnych. 3. Wrodzone glomerulopatie przebiegające z krwinkomoczem: • zespół Alporta, • krwinkomocz rodzinny (zespół cienkich błon podstawnych). 4. Wrodzone glomerulopatie wchodzące w skład złożonych zespołów: • zespół Frasiera, • zespół Denys-Drash, • zespół Piersona, • zespół rzepkowo-paznokciowy, • zespół Charcot-Marie-Tooth, • zespół Gallowaya-Mowata, • zespół Alagille’a, • zespół Jeune’a, • choroba Schimkego. Wrodzony zespół nerczycowy typu fińskiego (WZNF) Jest najczęstszą postacią wrodzonych zespołów nerczycowych (WZN). Choroba dziedziczona jest autosomalnie recesywnie i wiąże się z różnymi mutacjami genu NPHS1 zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 19q13.1. W populacji fińskiej najczęstszymi (ponad 90% przypadków) mutacjami są mutacja Fin major (delecja 2 par zasad w obrębie eksonu 2) oraz Fin minor – nonsensowna mutacja w eksonie 26. Poza Finlandią zidentyfikowano kilkadziesiąt innych nowych mutacji tego genu. Gen NPHS1 koduje obecność i budowę nefryny, białka produkowanego przez podocyty. Odgrywa ono istot- ną rolę w stabilizacji błony szczelinowatej i pełni ważną funkcję w procesie filtracji kłębuszkowej. 372 Objawy kliniczne ujawniają się już w życiu płodowym. Noworodek rodzi się przedwcześnie z ce- chami pełnoobjawowego zespołu nerczycowego. Charakterystyczne jest duże łożysko przekraczające, 25% masy urodzeniowej. Przebieg schorzenia jest bardzo ciężki. Nasilony białkomocz prowadzi do dysproteinemii i obrzęków, a także niedoborów immunoglobulin, hormonów (np. tyroksyny) oraz białek układu krzepnięcia (antytrombina III). W konsekwencji u dziecka występują ciężkie zakażenia i powikła- nia zakrzepowe. Rozwój psychomotoryczny jest często opóźniony, zawsze stwierdza się niedobór masy ciała i wzrostu. Czynność nerek pogarsza się w drugim półroczu życia. Postępowanie terapeutyczne polega na intensywnym leczeniu objawowym. Stosuje się co- dzienne wlewy dożylne albumin, wysokokaloryczną dietę, suplementuje niedobór tyroksyny, witamin oraz antytrombiny III, zapobiega zakrzepicy, agresywnie leczy zakażenia. W kolejnym etapie, po osią- gnięciu przez dziecko około 6 kg masy ciała wykonuje się obustronną nefrektomię, prowadząc równo- cześnie dializę otrzewnową. Czasami, aby zmniejszyć białkomocz, jednostronną nefrektomię wykonuje się wcześniej. Gdy dziecko osiągnie około 9 kg, możliwa jest transplantacja nerki. Takie intensywne kompleksowe leczenie znacznie poprawiło rokowanie w WZNF, które jeszcze 20 lat temu było bardzo złe. Należy jednak mieć świadomość, że prowadzenie terapii według powyż- szego schematu jest u małego dziecka niezwykle trudne i obciążone wieloma powikłaniami. Ponadto, po przeszczepie u około ¼ biorców dochodzi do ponownego ujawnienia białkomoczu, co jest związane z powstaniem przeciwciał przeciwko nefrynie, obecnej w prawidłowo zbudowanej nerce przeszczepio- nej. W leczeniu intensyfikuje się immunosupresję i wykonuje zabiegi plazmaferezy. Rodzinny, oporny na leczenie, idiopatyczny zespół nerczycowy Zespół ten dziedziczony jest w sposób autosomalny recesywny. Związany jest on z mutacjami genu NPHS2 zlokalizowanego na chromosomie 1q25-31, kodującego podocynę. Choroba ujawnia się zwykle w niemowlęctwie, jest oporna na leczenie i szybko prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek. Nie nawraca w nerce przeszczepionej. Wrodzony zespół nerczycowy z rozlanym stwardnieniem mezangium (DMS) Jest to rzadsza postać WZN związana z mutacjami genu WT1 (gen supresorowy guza Wilmsa). Występuje jako choroba izolowana, bądź w połączeniu z innymi objawami, wchodząc w skład zespołów Denys-Drash i Frasiera. W badaniu patomorfologicznym stwierdza się przybytek macierzy mezangium oraz postępujące stwardnienie i zwłóknienie tkanki śródmiąższowej. Zespół nerczycowy ujawnia się w pierwszych miesiącach życia i jest oporny na leczenie, zwykle prowadząc do schyłkowej niewydolno- ści nerek około 4 roku życia. Od zespołu typu fińskiego różni się prawidłową wielkością łożyska oraz brakiem cech wcześniactwa u noworodka. Leczenie jest objawowe, lecz mniej agresywne. Ze względu na możliwość wystąpienia guza Wilmsa zalecane jest wykonanie nefrektomii w okresie dializoterapii. Choroba nie nawraca w nerce przeszczepionej. Zespół Alporta Zespół Alporta (ZA) stanowi grupę heterogennych schorzeń związaną z uszkodzeniem struktury błony podstawnej kłębuszka nerkowego. Rodzinnej, postępującej glomerulopatii z dominującym krwin- komoczem towarzyszy często czuciowo-zmysłowe uszkodzenie słuchu (80%) oraz zmiany w narządzie wzroku (30–50%). Przyczyną choroby jest brak lub mutacja genu kodującego syntezę łańcuchów α IV typu kolagenu. Wskutek mutacji powstają nieprawidłowe łańcuchy α, dochodzi do destabilizacji struktury cząsteczki kolagenu, a w następstwie tego, do defektu budowy i czynności błony podstawnej kłębusz- ków nerkowych oraz zmiany jej właściwości antygenowych. Można wyróżnić trzy genetyczne formy zespołu Alporta: 1. Mutacje COL4A5 (łańcuch α5) dziedziczone w sposób sprzężony z płcią, a wsród nich 3 fenotypy: • z postępującą głuchotą, • bez głuchoty, 373 • z leyomyomatozą. 2. Mutacje COL4A3 lub COL4A4 (łańcuch α3 lub α4) dziedziczone autosomalnie recesywnie (około 10–15% przypadków). 3. Mutacje COL4A3 lub COL4A4 (łańcuch α3 lub α4) dziedziczone autosomalnie dominująco (około 1% przypadków). Postać klasyczna, dziedziczona w sposób dominujący sprzężony z płcią stanowi około 85% przypadków omawianego zespołu. Pełnoobjawową chorobę stwierdza się u mężczyzn. Przebiega z do- minującym krwinkomoczem, wykrywanym już w pierwszym roku życia. W okresie późniejszym dołącza się białkomocz oraz nadciśnienie tętnicze, a progresja do schyłkowej niewydolności nerek następuje w drugiej dekadzie życia (typ 1 postępujący lub młodzieńczy) lub około 40 roku życia (typ 2 osób doro- słych). U większości osób glomerulopatii towarzyszy czuciowo-zmysłowe uszkodzenie słuchu prowa- dzące do całkowitej głuchoty. U części chorych stwierdza się równolegle zaburzenia w obrębie narządu wzroku pod postacią przedniego stożka soczewki, które prowadzi do krótkowzroczności i/lub zwichnię- cia soczewki. Występują także zmiany barwnikowe siatkówki, nieurazowe owrzodzenia rogówki, spora- dycznie pęknięcie gałki ocznej. Chorzy mężczyźni przekazują gen córkom, które są jego nosicielkami i są na ogół zdrowe, a jeśli chorują, to przebieg ZA jest łagodny. Synowie chorych mężczyzn są zawsze zdrowi. W postaci dziedziczonej autosomalnie recesywnie (10–15% przypadków) przebieg choroby jest ciężki, podobny u homozygot chłopców i dziewczynek. Objawy kliniczne są takie same, jak w postaci klasycznej ZA, natomiast niewydolność nerek rozpoczyna się wcześniej i do okresu schyłkowego do- chodzi przed 30 rokiem życia. Większe jest również ryzyko utraty słuchu przed 20 rokiem życia. Hetero- zygoty są bezobjawowymi nosicielami lub stwierdza się u nich niewielki krwinkomocz. W rzadko spotykanej (1% przypadków) postaci ZA dziedziczonej w sposób autosomalny domi- nujący, choroba przekazywana jest z ojca na syna. Przebieg kliniczny jest różny w poszczególnych rodzinach, ale zwykle łagodniejszy i rokowanie jest lepsze niż w innych postaciach. Obraz patomorfologiczny W mikroskopie świetlnym nie stwierdza się zmian lub obserwuje się zwiększoną liczbę kłębusz- ków płodowych oraz zmiany niespecyficzne: ogniskowy lub rozlany rozplem komórek i macierzy me- zangium, pogrubienie ścian włośniczek kłębuszków, zanik i włóknienie tkanki śródmiąższowej w poź- niejszym okresie. Obecność komórek piankowatych stwierdza się u 40% chorych. Charakterystyczne zmiany można wykryć w mikroskopie elektronowym. Błona podstawna ma zmienną grubość: jest po- grubiała lub ścieńczała, ma nierówne obrysy i ogniskowe przerwy w ciągłości. Blaszka gęsta jest rozsz- czepiona i rozwarstwiona. Wyrostki stopowate podocytów są zniekształcone. Diagnostyka Zespołu Alporta Do rozpoznania ZA upoważnia spełnienie 4 z poniższych kryteriów: • rodzinne występowanie krwinkomoczu, • schyłkowa niewydolność nerek u minimum dwóch członków rodziny, • niedosłuch czuciowo-zmysłowy postępujący do głuchoty, • zmiany w narządzie wzroku (przedni stożek soczewki, zmiany barwnikowe siatkówki), • współistnienie makrocytopenii, leyomyomatozy lub inkluzji w granulocytach, • zmiany w mikroskopie elektronowym pod postacią nierównych obrysów, zmiennej grubości i przerw w ciągłości błony podstawnej kłębuszków, • wykrycie mutacji genów COL4A3, COL4A4, COL4A5 (ewentualnie COL4A6). Badanie genetyczne jest złotym standardem. Leczenie ZA jest wyłącznie objawowe. Stosuje się inhibitory konwertazy angiotensyny oraz cy- klosporynę A, aby opóźnić postęp choroby do schyłkowej niewydolności nerek. Choroba nie nawraca 374